03 Grottoli La capacità di resilienza e l`asse dello stress Torino 12
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La capacità di resilienza e l’asse dello stress nell’anziano Silvia Grottoli Endocrinologia, Diabetologia e Metabolismo Università di Torino Outline v La Resilienza v Lo Stress v Il sistema neuroendocrino e lo stress v La secrezione ormonale nell’anziano v La secrezione ormonale nell’anziano e lo stress v Sonno e metabolismo La Resilienza Quando la vita rovescia la nostra barca, alcuni affogano, altri lottano strenuamente per risalirvi sopra. Gli antichi connotavano il gesto di tentare di risalire sulle imbarcazioni rovesciate con il verbo «resalio». Forse il nome della qualità di chi non perde mai la speranza e continua a lottare contro le avversità, la resilienza, deriva da qui. Resisto dunque sono P. Trabucchi, 2009 Resilienza La resilienza è la capacità di far fronte in maniera positiva agli eventi traumatici, di riorganizzare positivamente la propria vita dinanzi alle difficoltà. È la capacità di ricostruirsi restando sensibili alle opportunità positive che la vita offre, senza perdere la propria umanità. Persone resilienti sono coloro che immerse in circostanze avverse riescono, nonostante tutto e talvolta contro ogni previsione, a fronteggiare efficacemente le contrarietà, a dare nuovo slancio alla propria esistenza e perfino a raggiungere mete importanti. STRESS RISPOSTA SPECIFICA DELL’ORGANISMO AD UNO STIMOLO CHE DISTURBA O INTERFERISCE CON L’EQUILIBRIO FISIOLOGICO Adattamento dell’organismo al cambiamento della sua omeostasi interna prodotto da uno stressor L’essere umano è “costruito” per convivere con lo stress La risposta dell’organismo allo stress è fondamentale per la sopravvivenza. Asse o sistema dello stress ovvero Centro dei circuiti neuroendocrini e punto di snodo essenziale per la regolazione della fisiologia dell’organismo Stimoli emozionali Stimoli fisici Anatomia dello stress Stimoli emozionali Regioni telencefaliche Stimoli fisici Anatomia dello stress PVN:nucleo paraventricolare Regioni periventricolari Stimoli fisici Stimoli emozionali ASSE DELLO STRESS CHIMICO Asse HPA NERVOSO catecolamine BRACCIO NERVOSO Epinefrina NorEpinefrina PVN CRH Braccio chimico ACTH AVP Corticotrophin-releasing hormone (CRH) ü CRH fa parte di una grande famiglia di ligandi e recettori (CRH, urocortina I,II e III; CRHR1, CRHR2, CRHBP) ü Agisce a livello ipofisario tramite l ’ attivazione di recettori specifici ü Stimola la sintesi e la secrezione di ACTH ü Durante lo stress la sua secrezione (e di conseguenza quella di ACTH e cortisolo) è significativamente amplificata ü La distribuzione tissutale è variabile e responsabile della regolazione della risposta endocrina e comportamentale allo stress. ü Principale peptide anoressante Arginin-vasopressin (AVP) ü Agisce a livello ipofisario tramite recettori specifici (V3) ü Di per sé ha una scarsa attività ACTH secretagoga ü ü E ’ un potente fattore con effetto sinergico al CRH stimolante la secrezione di ACTH. ü A livello ipotalamico CRH e AVP sono co-espressi e interagiscono reciprocamente con effetto stimolatorio ACTH Øfattore chiave di regolazione della secrezione glucocorticoide surrenalica Glucocorticoidi (cortisolo) ØEffettori finali ØControllano l’omeostasi di tutto l’organismo in condizioni basali e in risposta allo stress ØRegolano l’attività basale HPA e l’interruzione della risposta HPA allo stress. ØIl feedback negativo rappresenta un meccanismo di protezione (limita esposizione tissutale) Il concetto di feedback negativo Variazione dei livelli di cortisolo dopo somministrazione acuta di uno stress Aumento catecolamine da SNA e midollare surrene Aumento CRF, AVP e ossitocina Aumento ACTH Aumento cortisolo Aumento prolattina, ormone della crescita, glucagone Riduzione gonadotropine Cambiamenti comportamentali e fisici indotti da stress acuto Cambiamenti comportamentali e fisici indotti da stress acuto L’attivazione del sistema dello stress è un meccanismo adattativo fisiologico, limitato nel tempo e volto ad aumentare le opportunità di sopravvivenza dell’individuo. E. Charmandari, C. Tsigos, G. Chrousos, Ann Rev Physiol 2005 La risposta allo stress è multiormonale ê GH/IGF-I ê O. tiroidei é Glucocorticoidi ê Testosterone ê LH, FSH é Prolattina é ADH Processo fisiologico caratterizzato da modificazioni strutturali, metaboliche e comportamentali che, secondo un programma che si ripete con sostanziale uniformità in tutti gli individui della specie, riduce progressivamente la capacità di un organismo a mantenersi in equilibrio nei confronti dell’ambiente esterno ed interno. Le prime modificazioni avvengono all’età di 30 anni (neuroni). Invecchiamento e fragilità Distinguere invecchiamento (aging) e malattie della senescenza (malattie più frequenti nell’età senile e che concorrono, insieme allo stile di vita, alla “fragilità”). Velocità dell’invecchiamento Età anagrafica: data di nascita. # Età biologica: età delle nostre cellule. La velocità del progresso dell'invecchiamento dipende da: 1. fattore genetico (programmazione insita nelle nostre cellule) 2. fattori esterni (ambiente esterno e stili di vita quali stress, fumo, alimentazione, esposizione ad ambiente tossico, etc.) A favore di un fattore genetico (“teorie del programma”): - è certa l'esistenza di famiglie di longevi (es. tra i centenari è stata riscontrata una più elevata frequenza dei geni HLA DR 11, DR B1, DQ); - esistono malattie su base genetica (es. sindrome di Down) caratterizzate da una accelerazione del processo di invecchiamento. Invecchiamento ed ormoni Il sistema endocrino “invecchia” ? L’invecchiamento del sistema endocrino esercita effetti sulle patologie dell’anziano “fragile” ? E’ possibile “ringiovanire” l’attività endocrina nell’anziano ? E’ utile farlo ? Il sistema endocrino “invecchia” ? Funzione gonadica Asse GH-IGFI Funzione surrenalica cortisolo DHEAS Funzione tiroidea Secrezione pancreatica insulina Vitamina D SI “Growth Hormone” = “ormone somatotropo” SNC Prolif. cellulare Osso Adipe GH/IGF-I Cuore e vasi Trofismo e forza muscolare Metab. energetico Funzione gonadica Asse GH-IGFI GH e IGFI si riducono con l’età Anziano ASSE IPOTALAMO-IPOFISI-SURRENE L’ASSE DELLO STRESS PER ECCELLENZA Attività biologiche dei glucocorticoidi Influenza sul trofismo muscolare Sonno Comportamento Attività cognitive Modulazione processi immunitari e di proliferazione cellulare Glucocorticoidi Effetti sul tessuto adiposo Influenza sul metabolismo energetico Effetti sul tessuto osseo Effetti su volemia e bilancio idroelettrolitico Influenza sul sistema cardiovascolare As an individual interacts with his/her environment, the various stimuli which the individual encounters serve as challenges or ''stressors'‘ which elicit responses from the HPA axis as well as other internal homeostatic regulatory systems. "Does aging lead to changes in the ability of the HPA axis to fully activate and reset following a challenge? “ “Is there support for the hypothesis that there is an age-related decline in the resiliency of the HPA axis?” Endocrine Rev 1994 Effects of gender and age on the levels and circadian rhythmicity of plasma cortisol Van Cauter E, Leproult R, Kupfer D. J Clin Endocrinol Metab: 81, 2468-73, 1996 La determinazione dei livelli basali diurni di cortisolo (e ACTH) non è un buon parametro di valutazione dell’asse HPA Similar increases in the level of the nocturnal nadir occurred progressively with aging in both men and women (upper panels), panels), but a significant ageage-associated elevation of the morning acrophase is observed in women only (lower panels) The timing of morning acrophase remains constant across age (upper panel) while the onset of the circadian rise shows a progressively earlier timing (lower panel) Interperson Variability but Intraperson Stability of Baseline Plasma Cortisol Concentrations, and Its Relation to Feedback Sensitivity of the HypothalamoPituitary-Adrenal Axis to a Low Dose of Dexamethasone in Elderly Individuals Huizenga N., Koper J., De Lange P., Pols H., Stolk R., Grobbee D., De Jong F. and Lamberts S. J Clin Endocrinol Metab: 83, 47-54,1998 Cortisol concentrations before and after DEX administration. A, Relative distribution of cortisol concentrations before (open bars) and after (solid bars) 1 mg DEX in 216 healthy elderly individuals. B, Relative distribution of cortisol concentrations before (open bars) and after (solid bars) 0.25 mg DEX in 164 healthy elderly individuals. Blood samples were drawn between 0800–0900 h after 1 or 0.25 mg DEX was administered at 2300 h on the previous night. Period between two doses was approximately 2.5 yr. Age-related changes in glucocorticoid fast feedback inhibition of adrenocorticotropin in man M. Boscaro, A. Paoletta, E. Scarpa et al. J Clin Endocrinol Metab: 83, 1380-83, 1998 La determinazione dei livelli cortisolo (e ACTH) dopo un test di inibizione documenta differenze età dipendenti Cortisol, DHEAS and aging: Resistance to cortisol suppression in frail istitutionalized elderly Carvalhaes-Neto N, Huayllas MK, Ramos LR, Cendoroglo MS, Kater CE. Journal of Endocrinological Investigation, 2003 La determinazione dei livelli cortisolo (e ACTH) dopo un test di inibizione documenta differenze età- e patologie-dipendenti Mean (±SD) serum F levels (µg/dl) following administration of 0.25 mg [35 successful (■) and 36 frail ()] and 1.0 mg [30 successful (■) and 24 frail ()] of dexamethasone (DEX). *Different (p<0.05) from successful elderly receiving the same dose of DEX. Ageing down-regulation neuronal loss CORTISOL HYPERSECRETION RECEPTOR LOSS negative feedback insensitivity Cambiamenti fisici indotti da stress acuto Aumento glucosio e lipidi tono cardiovascolare immunosoppressioneto E. Charmandari, C. Tsigos, G. Chrousos, Ann Rev Physiol 2005 Ageing down-regulation neuronal loss CORTISOL HYPERSECRETION RECEPTOR LOSS negative feedback insensitivity Cognitive, sleep and mood impairment Frailty Muscle atrophy Osteoporosis Hyperglycemia/Hyperlipidemia Arteriosclerosis Immunosoppression Aging and hypothalamic-pituitary-adrenal response to challenge in humans TE Seeman, RJ Robbins Endocr Rev 1994; 15:233-236 Maggiore esposizione DHEA si riduce con l’età Pubertà Adulto Anziano - Depressione - Riduzione libido - Riduzione densità ossea Entità dello stress ambientale per indurre malattia Continuum genetico che definisce la vulnerabilità o resistenza di un individuo a stressor. Stressor precoci ambientali (anche prenatali) possono provocare effetti permanenti sull’abilità della risposta allo stress, alterando la predisposizione genetica verso lo stressor Basso peso alla nascita (espressione di sofferenza fetale) correla con i livelli di cortisolo in età adulta Phillips et al., Sonno e metabolismo cortisolo (µg/dL) Sonno e secrezione di cortisolo 20 15 10 5 0 18 22 02 06 10 14 18 22 02 06 ORARIO PRIVAZIONE DI SONNO SONNO DIURNO 10 14 18 22 A chi dorme male viene il diabete Perchè? Esiste una associazione tra… resistenza insulinica obesità dislipidemia ipertensione Carenza di sonno Lavoro notturno + + + + + + + + Esiste una associazione tra… resistenza insulinica obesità dislipidemia ipertensione Deprivazione di sonno Lavoro notturno + + + + + + + + Le persone di età compresa tra 32 e 49 anni che dormono meno di 7 ore per notte hanno in media un peso corporeo maggiore e sono maggiormente a rischio di diventare obesi rispetto a chi dorme più di 7 ore per notte. Dormire 5 ore per notte è associato ad un rischio raddoppiato di sviluppare ipertensione in persone di età compresa tra 32 e 59 anni. Gli uomini che dormono 5-6 ore per notte hanno un rischio doppio di sviluppare diabete … Carenza di sonno alterazione del metabolismo glicidico aumento della fame più tempo per mangiare rischio di diabete minor consumo energetico? Carenza di sonno alterazione del metabolismo glicidico rischio di diabete Carenza di sonno e sindrome metabolica Meccanismi causali • Sviluppo di resistenza insulinica • Incremento della secrezione di cortisolo • Incremento dell’attività del sistema nervoso simpatico Livelli glicemici dopo colazione standard in soggetti sani dopo 6 giorni di restrizione (4 ore/notte) o estensione (12 ore/notte) della durata del sonno 12 h/n Spiegel et al., Lancet 1999 354: 1435–39 Livelli glicemici dopo colazione standard in soggetti sani dopo 6 giorni di restrizione (4 ore/notte) o estensione (12 ore/notte) della durata del sonno 6 giorni di carenza di sonno si osserva una differenza simile a quella tra persone di 28 e di 66 anni 4 h/n 12 h/n Spiegel et al., Lancet 1999 354: 1435–39 Sensibilità insulinica in soggetti con ridotta durata di sonno cronica Sensibilità insulinica Rilevanza clinica giovani sani 6-8 ore/notte <4 ore/notte sani di età 61-80 anni sonno sonno ridotto normale (<4 h/n) (6-8 h/n) indice di sensibilità insulinica Carenza di sonno aumento della fame più tempo per mangiare rischio di diabete Carenza di sonno e sindrome metabolica Meccanismi causali • Rischio di aumento di peso • incremento della percezione di fame e dell’introito calorico • riduzione della secrezione di leptina e incremento della secrezione di ghrelin Effetti di 2 giorni di riduzione del sonno a 4 ore per notte in soggetti giovani sani leptina ghrelina fame fame per cibi ricchi di zuccheri fame per altri tipi di cibi Conclusioni 1 • L ’ attivazione dell ’ asse dello stress permette l ’ adattamento a fattori che alterano l ’ equilibrio dell’organismo • È un meccanismo fisiologico • E ’ geneticamente determinato ma può essere modificato da fattori ambientali • Il caso di stress protratto o di risposta inadeguata può determinare l’insorgenza di patologie metaboliche Conclusioni 2 - L’invecchiamento di per sè non è associato a cambiamenti della secrezione dell’’asse HPA - Più verosimilmente l ’ invecchiamento è caratterizzato da differenti pattern di secrezione che sono la risultante della somma di episodici aumenti di secrezione ormonale (HPA e altri ormoni) che si sono verificati nel corso della vita - Il risultato finale e specifico dipende dalla risposta individuale ad un dato stimolo Conclusioni 3 v Nel soggetto anziano sono documentate alterazioni funzionali dell’asse dello stress (riduzione del feedback negativo) v L’aumentata esposizione ai glucocorticoidi può determinare 1) Un aumento delle patologie age-related (CVD, DM, ixtensione, neoplasie) 2) Un aumento del rischio di danno del CNS coinvolto nei meccanismi di controllo del feedback negativo dell’asse HPA Grazie per l’attenzione
