ChREBP (proteina legante gli elementi di risposta ai carboidrati)

Nutrienti ed espressione genica
La nutrigenomica
studia l’effetto dei nutrienti sull’espressione genica
con l’obiettivo di chiarire come la dieta possa
influenzare le vie metaboliche e la loro omeostasi
La sintesi degli enzimi lipogenici è
indotta dal glucosio
Epatocita
L’eccesso di glucosio nella dieta si
trasforma in grasso
ChRE (elementi di risposta ai carboidrati)
regioni regolatorie dei geni per la
•Piruvato chinasi
•Acetil CoA carbossilasi
•Acido grasso sintasi
Fosforilazione di Ser e Thr
Legano il fattore di trascrizione ChREBP
(proteina legante gli elementi
di risposta ai carboidrati)
Defosforilazione di Ser
PP2A fosfoproteina fosfatasi
Mlx proteina partner di ChREBP
Defosforilazione di Thr
La sintesi di SRE-BP-1c
(membro della famiglia delle proteine leganti gli elementi regolatori dello sterolo)
è stimolata dall’insulina e inibita dal glucagone
SRE-BP-1c attiva la sintesi di glucochinasi, lipoproteina lipasi,
acetilCoA carbossilasi, acido grasso sintasi
PPAR (Recettori Attivati dai Proliferatori Perossisomiali)
Superfamiglia di recettori nucleari
L = un acido grasso o un suo derivato
(es. prostaglandine, leucotrieni)
PPRE
(peroxisome proliferator
response element)
La termogenesi è un mezzo per produrre calore ma anche un meccanismo di difesa dall’obesità
Funzioni degli acidi grassi omega-6
Eicosanoidi
(leucotrieni, prostaglandine, trombossani)
Fosfolipidi
Omega-6 PUFA
Trasduzione del segnale
Sfingolipidi
Barriera alla perdita di acqua dalla pelle
PPAR alfa (Recettori Attivati
dai Proliferatori dei
Perossisomi); SRE-BP (Sterol
Responsive Element-Binding
Protein)
Regolazione opposta
dell’espressione dei geni di
enzimi lipolitici (PPAR alfa) e
lipogenici (SRE-BP) (come
tutti i PUFA)
Gli acidi grassi polinsaturi omega 3 e 6 inibiscono la sintesi di enzimi lipogenici
e attivano quella degli enzimi lipolitici
Nuclear mechanism for polyunsaturated fatty acids (PUFA) regulation of gene expression.
•Inibiscono il rilascio di SRE-BP1
dalla membrana
•Aumentano il turn-over
dell’mRNA di SRE-BP1
α
Clarke S D J. Nutr. 2001;131:1129-1132
©2001 by American Society for Nutrition
Il tessuto adiposo bruno (BAT) è ricco di mitocondri, ricchi di TERMOGENINA
o proteina disaccoppiante (UCP)
Il BAT rappresenta l’1% del tessuto adiposo totale nell’adulto
Il tessuto adiposo produce ormoni peptidici (ADIPOCHINE)
LEPTINA
ADIPONECTINA
Rendono le cellule epatiche e muscolari
più sensibili all’insulina
•La leptina agisce sui recettori DB
dell’ipotalamo, diminuendo l’appetito
•Determina un aumento del rilascio della
noradrenalina
•E un aumento di UCP nei mitocondri
•Aumento della dispersione di energia come
calore
•Tuttavia, il gene della leptina (OB) è intatto
nella maggioranza degli obesi
ob/ob
ob/ob
+ iniezioni di leptina
Il topo ob/ob è obeso e diabetico
Nel diabete di tipo 2 i tessuti diventano insensibili all’insulina
La resistenza all’insulina può essere considerata sinonimo di
sindrome metabolica
Si è affetti da sindrome metabolica se sono presenti 3 o più di questi disturbi
Obesità addominale
Resistenza all’insulina o intolleranza al glucosio (glicemia alta)
Dislipidemia (ipertrigliceridemia, aumento di LDL, diminuzione di HDL)
Difetti della coagulazione (aumento del fibrinogeno)
Difetti dell’infiammazione (aumento della proteina C reattiva)
Ipertensione arteriosa
Aumento dei livelli plasmatici di acido urico
Ipotesi del carico lipidico per l’insorgenza del diabete di tipo 2
Ipotesi del carico lipidico per lo sviluppo del diabete mellito di tipo 2
Basi della nutrigenomica: i meccanismi epigenetici
La dieta può influire sul controllo epigenetico del genoma, in particolare mediante
metilazione del DNA (al C5 della citosina seguita da una guanina, CpG dinucleotide pairs) e
l’acetilazione, metilazione, fosforilazione e ubiquitinazione degli istoni
Anche la disponibilità di cibo (es. la restrizione calorica) può avere un effetto epigenetico
SIRTUINE: deacetilasi NAD-dipendenti, coinvolte nel silenziamento genico
Famiglia di 7 proteine nei mammiferi
Deacetilazione (della lisina, serina e treonina) di istoni, fattori di trascrizione, altre proteine
L’attivazione delle sirtuine dipende dal rapporto NAD +/NADH ed è quindi
legata allo stato energetico della cellula
Sirt1 (Omologo umano di SIR2 di lievito, Silent Information Regulator 2 )
Controllo del metabolismo in risposta a stimoli ambientali e nutrizionali
deacetilazione di fattori di trascrizione ed altre proteine in diversi tessuti
Fegato
Tessuto
adiposo
Tessuto adiposo
bruno
Pancreas
Muscolo
scheletrico
Scarsa energia metabolica, cioè alte concentrazioni di NAD+, attivano Sirt1:
ipotesi dell’effetto della restrizione calorica sulla longevità
L’attività della sirtuina può essere modulata da nutraceutici (es. ad esempio
polifenoli come il resveratrolo)
Nutraceutica: neologismo tra nutrizione e farmaceutica, coniato nel 1989
Un nutraceutico è una sostanza contenuta in un alimento che ha un effetto
benefico sulla salute, capace cioè di contribuire alla prevenzione o al
miglioramento di una malattia cronica
resveratrolo
L’attività fisica, il digiuno o il
resveratrolo
possono attivare la via di
Sirt1-PGC1 alfa e quindi la
funzionalità mitocondriale e la
termogenesi
OX-PHOS = fosforilazione
ossidativa
Seung-Hoi Koo and Marc Montminy, Cell, 2006
PGC-1 alfa (Peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator alfa)
NRF1 (Nuclear respiratory factor 1)
GNC5: una acetilasi
Ipotesi formulata per il meccanismo d’azione del resveratrolo come
attivatore della trascrizione di geni coinvolti nella fosforilazione ossidativa
•In condizioni basali, PGC-1 alfa è altamente acetilato ed inattivato da GNC5
•L’aumento di NAD+ porta all’attivazione di Sirt1
•La presenza del resveratrolo, in concomitanza ad una dieta ricca di grassi,
attiva Sirt1 aumentando la sua affinità per NAD+ e per PGC1-alfa acetilato
•Si ottiene quindi la deacetilazione di PGC-1 alfa
•PGC-1 alfa attivato a sua volta co-attiva NRF-1
Così viene stimolata la trascrizione dei geni coinvolti nella fosforilazione
ossidativa
EFFETTI DEL RESVERATROLO
•L’obesità è associata a insulino-resistenza e ridotta fosforilazione ossidativa
•Negli obesi, le cellule del tessuto adiposo bruno (BAT) mostrano una scarsa
attività mitocondriale. Quindi i nutrienti energetici si trasformano in grasso
corporeo
•Topi alimentati con una dieta ricca in grassi, ma addizionata di resveratrolo,
hanno un’aumentata sensibilità all’insulina e una maggiore funzionalità
mitocondriale
•Implicazioni importanti per il trattamento dell’obesità e del diabete di tipo II
Lagouge M et al, Cell 27: 1109-22, 2006
Baur JA et al., Nature 444:337-42, 2006