[Numero 4. Novembre2008] Trattamento dell

[Numero 4. Novembre2008] Trattamento dell’ipotiroidismo
negli adulti
Titolo originale: "Management of hypothyroidism in adults"
Rivista e Riferimenti di pubblicazione: BMJ 2008;337:a801
Recensione a cura di: Carlo Fedele Marulli
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Introduzione
L’ipotiroidismo è considerato una malattia moto frequente nel mondo occidentale in Inghilterra
l’incidenza della forma primitiva è del 3.5/1000 nelle donne e del 0.6/1000 nei maschi. Il
trattamento dell’ipotiroidismo è considerato in genere semplice e di solito viene effettuato
nell’ambito delle cure primarie. Studi trasversali hanno comunque dimostrato che tra il 40 ed il
48% dei pazienti non sono trattati adeguatamente. (1-2)
Le cause di ipotiroidismo
La causa più frequente è una tiroidite autoimmune che si può associare con un gozzo (Tiroidite
di Haschimoto) o anche con un’atrofia della ghiandola; l’ablazione radioterapica o la
tiroidectomia a seguito di un ipertiroidismo o di un cancro sono altre due cause importanti.
Meno spesso sono in causa farmaci o cause ipofisarie o ipotalamiche. L’ipotiroidismo congenito
secondario ad aplasia o ipoplasia della ghiandola o a difetti nella sintesi degli ormoni tiroidei si
verifica ogni 4000 nascite. In alcune parti del mondo persistono carenze di iodio che possono
comportare sia problemi dell’accrescimento che una forma di ipotiroidismo interessante i
bambini o gli adolescenti.
Come si presentano i pazienti con ipotiroidismo
Di solito le tiroiditi autoimmuni producono solo una modesta riduzione nella produzione di
ormoni per cui i sintomi di esordio sono subdoli e si sviluppano in tempi lunghi. I sintomi più
frequenti vanno dall’astenia e da lievi turbe della memoria sino a gravi turbe dello stato di
coscienza (coma mixedematoso) vedi Box 1.
Box1 - Sintomi di presentazione dell’ipotiroidismo
diagnosticare un Ipotiroidismo
La diagnosi di ipotiroidismo è confermato da valori di TSH al di sopra del limite massimo di
riferimento; gli adulti che presentano sintomi hanno di solito valori di TSH > 10 mU/l con
associati bassi livelli di tiroxina libera o totale, altri hanno forme di ipotiroidismo meno
importanti con TSH compreso tra 5 e10 mU/l e livelli di tiroxina normali in questi casi si parla
di ipotiroidismo subclinico o di ipotiroidismo lieve. Il livello di triiotironina serica può essere
normale anche in forme di grave ipotiroidismo per cui la sua determinazione non è di alcun
aiuto; se si tratta di una forma autoimmune si possono riscontrare elevati livelli di anticorpi
antiperossidasi nel 90% ed antitiroidei nel 70% dei pazienti.
trattamento dei pazienti affetti da ipotiroidismo
Nella figura seguente è illustrato un semplice algoritmo per il trattamento di questa condizione
I pazienti con TSH > di 10 mU/l
dovrebbero essere subito trattati (3-4); dato che tale terapia deve essere continuata per tutta
la vita sarebbe buona norma riconfermare l’elevazione del TSH su un secondo campione, oltre
a migliorare le condizioni generali la terapia può migliorare anche un eventuale dislipidemia
associata; a meno che non si tratti di forme secondarie all’uso di farmaci (amiodarone,
interferone, litio) o che ci si trovi nella fase di regressione di una tiroidite (postpartum, o
tiroidite dolorosa subacuta) vi sono poche possibilità che tale condizione regredisca
spontaneamente.
Ipotiroidismo subclinico TSH tra 5 e 10 mU/l con livelli di tiroxina
normali
esistono dubbi sull’opportunità di trattare tali pazienti in uno studio con un follow up di 20 anni
il rischio che tali pazienti andassero incontro ad un ipotiroidismo franco era molto basso (5).
Due recenti metanalisi (6-7) hanno dimostrato un’associazione tra ipotiroidismo subclinico e la
morbo-mortalità cardiovascolare ma non è stato confermato in un'altra metanalisi un effetto
protettivo della somministrazione di tiroxina (8); negli ultraottantacinquenni tale condizione
pare legata ad un aumento della longevità; anche un gruppo di esperti ha recentemente
ribadito la non necessità di un trattamento sostitutivo in tali pazienti. In pratica il TSH
andrebbe ripetuto insieme al dosaggio degli anticorpi antiperossidasi entro tre mesi dal primo
dosaggio. Un aumento transitorio di TSH può essere evidenziato durante la convalescenza da
malattie non tiroidee. Se il paziente ha sintomi suggestivi di ipotiroidismo e se l’aumento di
TSH persiste può essere ragionevole effettuare un ciclo di cura per 3-6 mesi; se non si hanno
miglioramenti, come succede in quasi la metà dei pazienti, è opportuno continuare la cura; se
il paziente non ha sintomi di ipotiroidismo ed il livello di TSH si mantiene costante in presenza
di anticorpi antiperossidasi il rischio di una progressione verso una forma di ipotiroidismo
franco è meno del 5% l’anno per cui è sufficiente un controllo di laboratorio annuale , se invece
non sono presenti anticorpi antiperossidasi è sufficiente un controllo di TSH triennale (3).
Fanno eccezione le gravide e le donne che hanno intenzione di iniziare una gravidanza in
quanto in questi casi il trattamento è sempre obbligatorio.
Pazienti con sintomi di ipotiroidismo ma con livelli di TSH normali
sebbene la presenza di ipotiroidismo primitivo può essere esclusa in presenza di livelli di TSH
normali e se non è disponibile il risultato di un dosaggio di tiroxina libera ci si potrebbe trovare
in presenza di ipotiroidismo da cause ipofisarie o ipotalamiche ma in questo caso di solito ci
sono altre deficienze ormonali ed altri sintomi (per esempio bassi livelli di gonadotropine e
sintomi di menopausa, amenorrea, galattorrea, disfunzione erettile). Dato che può essere
presente anche un deficit adrenalinico è opportuna una valutazione della funzione ipofisaria
completa prima di iniziare il trattamento con tiroxina.
Come trattare l’ipotiroidismo
la levotiroxina è il trattamento di scelta; sebbene essa venga somministrata a partire da una
dose di 25-50µg/die con aumenti successivi, un RCT ha dimostrato che per molti pazienti
questo approccio non è necessario ed è troppo dispendioso (9) così che in molti pazienti si può
partire con la dose piena; fanno eccezioni gli ultrasessantenni e i pazienti con cardiopatia
ischemica. La richiesta di tiroxina dipende dalla massa corporea magra ed una dose di 1,6
µg/Kg/die è in genere sufficiente per portare i pazienti all’eutiroidismo questa dose corrisponde
ad un dosaggio di 100 µg/die per una donna di 60 Kg e di 125 per un maschio di 75 Kg.
Quando si decide di somministrare tiroxina in pazienti con ipotiroidismo subclinico è opportuno
iniziare con una dose piena (75-100 µg) perché non si è sicuri che i sintomi possano dipendere
da ipotiroidismo.
Controllare la terapia
Il dosaggio del TSH rimane il metodo migliore, tranne che nelle persone con malattia
ipofisaria; nelle forme di ipotiroidismo di vecchia data non trattate si verifica un’ipertrofia della
porzione tireotropa dell’ipofisi per cui sono necessari da 3 a 6 mesi prima che il livello del TSH
ritorni nel range di normalità anche nei pazienti con dose piena di tiroxina. Dopo aver iniziata
una terapia il TSH va controllato a distanza di 8-12 settimane. Sebbene un dosaggio annuale
possa essere sufficiente in chi assume una dose stabile di tiroxina, alcune condizioni sono
associate con variazioni delle richieste di tiroxina come la gravidanza, chi fa uso di estrogeni, e
quando si verificano importanti variazioni di peso (10); le dosi di tiroxina necessarie tendono a
ridursi con l’invecchiamento sia per una ridotta clearance sia per una massa magra più bassa.
Quale livello di TSH raggiungere
Lo scopo del trattamento è fare in modo che il paziente si senta bene e la dose di tiroxina
dovrebbe essere aggiustata in maniera che il livello di TSH sia a metà del range di normalità,
se comunque il paziente si sente bene con un livello di TSH nella metà superiore del range di
normalità non è necessario alcun aggiustamento. Se invece persiste affaticamento,
sonnolenza, lievi disturbi della coscienza (dimenticanze, stordimento) è ragionevole aumentare
la dose di 25 µg al di o a giorni alterni. Uno studio in aperto (11) ha dimostrato che aumentare
le dosi di tiroxina sino a raggiungere la soppressione del TSH (<01 µg) è associato con un
miglioramento delle condizioni generale ma questi dati non sono stati confermati da un RCT
(12). Un livello soppressivo di TSH (<0.1 µg) dovrebbe essere sempre evitato, un livello tra
0.1 e 0.4 mU/l può essere accettato in pazienti giovani che non si sentono bene prendendo una
dose più bassa di tiroxina; bassi livelli di TSH negli anziani (>60 anni) impongono una
riduzione della dose di 25µg al giorno o a giorni alterni. Una metanalisi ha dimostrato che bassi
livelli di TSH aumentano negli anziani (<60 anni) il rischio di osteoporosi (13) e uno studio
osservazionale longitudinale ha dimostrato che bassi livelli di TSH aumentano di tre volte il
rischio di Fibrillazione atriale (14).
Problemi della terapia sostitutiva con Tiroxina
Presenza di livelli anormali di TSH persistentemente
un paziente non compliante può essere un problema; quando la tiroxina è stata assunta solo il
giorno dell’esame del sangue, si verifica un aumento o normalizzazione dei livelli circolanti di
tiroxina ma il TSH rimane alto. In considerazione della lunga emivita della tiroxina il paziente
nel giorno in cui non l’assume non ha alcun fastidio e nel caso venga omessa una dose si deve
consigliare di assumere in quella giornata una dose doppia tranne che in presenza di attacchi
cardiaci ischemici o di fibrillazione atriale. Un piccolo studio randomizzato ha dimostrato che
somministrare l’intera dose una sola volta la settimana è un regime sicuro e può essere
provato nei pazienti refrattari (15). Meno frequentemente un basso dosaggio di TSH può
persistere, anche se la terapia sostitutiva è effettuata regolarmente, in questi casi possono
essere responsabili farmaci (vedi Tabella 1) o malassorbimento. E’ opportuno escludere la
presenza di malattia celiaca o di gastrite autoimmune.
Tab. 1 - Farmaci che influenzano il dosaggio di levotiroxina
Persistenza dei disturbi nonostante TSH ben controllato
In questi casi bisogna pigliare in considerazioni altri problemi se ad esempio un paziente
dovesse avere un peggioramento dei propri sintomi nonostante l’uso della tiroxina bisogna
pigliare in considerazione la possibilità di una malattia di Addison; altre condizioni di natura
autoimmunitaria come l’anemia perniciosa possono coesistere con un ipotiroidismo ed essere la
causa fondamentale dei disturbi del paziente; anche in caso di apnea notturna possono essere
presenti sintomi simili a quelli dell’ipotiroidismo come difficoltà di concentrazione ed aumento
di peso. Se il livello di TSH è sopra 1.5 mU/l potrebbe essere opportuno un lieve incremento
della dose di tiroxina di 25 µg a giorni alterni o spostare la somministrazione alla sera in modo
da incrementarne l’assorbimento.
Trattamento dell’ipotiroidismo nei pazienti anziani e nei cardiopatici
poiché i pazienti che soffrono di ipotiroidismo di vecchia data sono spesso anche bradicardici
questo può mascherare la presenza di una coronaropatia asintomatica (16) per cui nei pazienti
con più di 60 anni o con coronaropatia la levotiroxina dovrebbe essere usata con prudenza; in
particolare nei pazienti con forme più grave in cui il TSH >50 mU/l, come nei g/di da
aumentarecoronaropatici la dose iniziale dovrebbe essere tra 12,5 e 25 ogni 3-6 settimane
sino a raggiungere l’eutiroidismo.
Ipotirodismo in gravidanza
è associato con problemi ostetrici e con problemi dello sviluppo fetale; è necessario inviare la
paziente da uno specialista.
Soggetto da sottoporsi a screening
È una questione controversa; una recente revisione non ha trovato prove convincenti per
raccomandare lo screening di routine nella popolazione adulta (17). L e linee guida inglesi sul
corretto uso dei test di laboratorio raccomandano di sottoporre a screening le persone ad alto
rischio.
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Pazienti con Sindrome di Down o Turner
Pazienti che assumono farmaci come Amiodarone, Litio, Rifampicina, Talidomide,
Interferone.
Pazienti che hanno subito trattamenti radioterapici alla nuca o abbiano assunto
radioiodio.
Pazienti sottoposti a tiroidectomia subtotale. • Pazienti con diabete di tipo 1 o con M di
Addison
Utilità nel combinare la triiodotironina con la tiroxina
Diversi studi hanno preso in considerazione se può essere utile combinare questi due farmaci.
Un recente studio prospettico ha dimostrato che l’uso della sola tiroxina è sufficiente per
raggiungere livelli normali di triiodironina dopo una tiroidectomia totale. Una metanalisi che ha
preso in esame 11 studi con più di 1000 partecipanti non ha mostrato alcun vantaggio della
terapia combinata (19).
Utilità nella somministrazione di estratti di tiroide di maiale
Questa sostanza non è stata mai confrontata con la levotiroxina il suo costo è anche maggi ore
e non offre alcun vantaggio.
Opportunità di ricorrere ad uno specialista
Molti pazienti possono essere trattati nell’ambito delle cure primarie, il ricorso alla consulenza
specialistica è comunque indicato nel caso in cui i sintomi dei pazienti non migliorino o
peggiorino dopo terapia con levotiroxina o i livelli di TSH persistano elevati anche se viene
assunta la dose piena di farmaco o siano presenti malattie cardiache o in gravidanza.
Suggerimenti per i non specialisti
Possono trascorrere diversi mesi prima che i sintomi scompaiono, anche se i valori degli esami
sono rientrati nella normalità
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Se i livelli di TSH persistono elevati dopo dosi adeguate di Tiroxina sospettare una
scarsa compliance o interferenza di farmaci o un malassorbimento come ad esempio
una malattia celiaca non diagnosticata
Se viene somministrato un nuovo farmaco accertasi che esso non interferisca con
l’assorbimento di Tiroxina o nonne riduca l’effetto, il fero e i sali di calcio interferiscono
Di solito è sufficiente monitorare la terapia tramite il dosaggio di TSH eccetto nei
pazienti con disturbi ipofisari o ipotalamici
Considerare il ricorso ad uno specialista se i sintomi non migliorano o peggiorano dopo
trattamento con levotiroxina, se i livelli di tiroxina persistono elevati anche dopo una
dose piena di levotiroxina se esistono patologie accessori come una cardiopatia
ischemica ed in caso di gravidanza.
Cosa dire ad un paziente di nuova diagnosi
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La tiroxina ha un’emivita di una settimana per cui possono essere necessari sette giorni
o più per sentirsi meglio
Se sono presenti debolezza muscolare, rigidità o disturbi cognitivi possono essere
necessari sino a 6 mesi perché scompaiano
La tiroxina dovrebbe essere presa a stomaco vuoto per massimizzare il suo
assorbimento
Il trattamento deve durare tutta la vita e sono necessari solo piccoli aggiustamenti sulla
base dei risultati degli esami annuali.
Importanza per la pratica clinica e commenti del revisore
La revisione rappresenta un importante messa a punto sul trattamento di una patologia
frequente e cronica, in particolare pare importante la chiara affermazione che la sua terapia sia
di spettanza della medicina generale e come il ricorso allo specialista debba essere limitato a
condizioni particolari e ben definite. Interessante, peraltro anche la precisazione sulla dose
starting di levotiroxina e sull’inutilità della terapia con tiroide di maiale. Precise indicazioni
anche sui tempi di fallow up che invece di solito sono estremamente brevi .
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