Demenze e malattie neurogenetiche: cause rare di una patologia comune Maria Teresa Dotti Dipartimento di Scienze Neurologiche, Neurochirurgiche e del Comportamento Università di Siena Malattia di Niemann-Pick tipo C (NPC) • Malattia neurogenetica • Sottostimata • Trattabile • Analogie con la malattia di Alzheimer • Modello Malattia di Niemann-Pick tipo C (NPC) • Malattia lisosomiale neurodegenerativa da accumulo di lipidi in molti organi incluso cervello NPC1 • Ereditarieta’ 95% 18q11 autosomico recessiva NPC2 5% 14q24.3 • Incidenza 1:120.000 nati NPC1 Proteina di membrana 1252 aminoacidi NPC2 Funzione Proteina idrosolubile lisosomiale 132 aminoacidi non ancora chiarita ENTRAMBE SAREBBERO IMPLICATE NELL’EFFLUSSO DEL COLESTEROLO DAL COMPARTO LISOSOMA/ENDOSOMA TARDIVO PATTERN METABOLICO DEL COLESTEROLO 1.SINTESI ENDOGENA ,“de novo” • 2. SORGENTE ESOGENA TRAMITE RECETTORE PER LDL • ENTRA NEI LISOSOMI/ENDOSOMI TARDIVI • INSIEME ALLE LDL VENGONO IDROLIZZATI DALLE LIPASI ACIDE • COLESTEROLO LIBERO O NON ESTERIFICATO VIENTE TRASPORTATO VERSO LE MEMBRANE CELLULARI ED IL RETICOLO ENDOPLASMICO (ER) • ER FUNZIONA COME “SENSORE” PER REGOLARE SINTESI E UPTAKE DEL COLESTEROLO Pattern metabolico/NPC IL COLESTEROLO RESTA SEQUESTRATO NEL COMPARTO L/LE NON VIENE “SENTITO” DAI METABOLIZZATORI DELLA MOLECOLA INAPPROPRIATA SINTESI ENDOGENA DI COLESTEROLO AUMENTATA ESPRESSIONE RECETTORE LDL ACCUMULO DI COLESTEROLO SFINGOMIELINA GANGLIOSIDI (GM2 E GM3) In brain, more specifically in neurons the dominant lipid accumulation is of GM2 and GM3 gangliosides Colesterolo Filipin: D normale E accumulo GM2: A normale B e C accumulo F: accumuloGM3 Cervello umano NPC/Caratteristiche cliniche • ESTREMEMENTE ETEROGENEA, NEURO-VISCERALE • ETA’ D’ ESORDIO: PERINATALE /ETA’ ADULTA (VII DECADE) • SOPRAVVIVENZA: DA POCHI GIORNI SINO A 60 ANNI • NELLA MAGGIORANZA DEI CASI MORTE TRA 10 E 25 ANNI DI ETA’ PATOLOGIA NEUROVISCERALE FEGATO (epatomegalia) MILZA (splenomegalia) POLMONE (secrezioni bronchiali tosse) INFANTILE PRECOCE (2 mesi-2 anni) 1) ISOLATA PERSISTENTE EPATOSPLENOMEGALIA REGOLARE FOLLOW-UP NEUROPEDIATRA 2) EPATOSPLENOMEGALIA DAI PRIMI GIORNI DI VITA DOPO 8-9 MESI DI ETA’ REGRESSIONE MOTORIA E GRAVE IPOTONO (la maggior parte dei bambini non impara a camminare) AD 1-2 ANNI DI VITA PERDITA ABILITA’ MOTORIE E MENTALI SEGUITA DA COMPARSA DI GRAVE SPASTICITA’ NON VI SONO GENERALMENTE NE’ UNA PARALISI DELLA VERTICALITA’ DELLO SGUARDO, NE’ CRISI COMIZIALI LA MAGGIOR PARTE DEI BAMBINI MUORE ENTRO I 5 ANNI DI ETA’ INFANTILE TARDIVA (2-6 anni) 1) ISOLATA PERSISTENTE EPATOSPLENOMEGALIA O SPLENOMEGALIA REGOLARE FOLLOW-UP NEUROPEDIATRA 2) EPATOSPLENOMEGALIA COSTANTEMENTE PRESENTE ACCOMPAGNATA DA UNA COMPROMISSIONE DEL LINGUAGGIO E DELLA DEAMBULAZIONE • CADUTE FREQUENTI ED INCOORDINAZIONE MOTORIA SECONDARIE ALL’ATASSIA IPOACUSIA, CATAPLESSIA ED EPILESSIA (a volte farmacoresistente e causa di morte) EVOLUZIONE CON DISFAGIA (PEG), DISARTRIA, SPASTICITA’ E DEMENZA FREQUENTE PARALISI DELLA VERTICALITA’ DELLO SGUARDO MORTE FREQUENTEMENTE TRA 7 E 12 ANNI DI ETA’ GIOVANILE (6-15 anni, forma classica) 1) ISOLATA PERSISTENTE EPATOSPLENOMEGALIA O SPLENOMEGALIA REGOLARE FOLLOW-UP 2) FORMA PIU’ COMUNE DI NPC: • MODERATA EPATOSPLENOMEGALIA (SPESSO PRESENTE SIN DAL PERIODO NEONATALE O COMUNQUE INFANTILE) ASSENTE SOLO NEL 10% DEI CASI • DIFFICOLTA’ NELL’APPRENDIMENTO SCOLASTICO, NELLA SCRITTURA E NELL’ATTENZIONE (SPESSO DIAGNOSI ERRATA); CATAPLESSIA INDOTTA DAL RISO; ATASSIA CON FREQUENTI CADUTE , DISARTRIA, DISFAGIA E DISTONIA; PARALISI DELLA VERTICALITA’ DELLO SGUARDO PROGRESSIVO DECADIMENTO COGNITIVO ED EPILESSIA NEL 50% DEI CASI, RAPPRESENTANO L’EVOLUZIONE DELLA MALATTIA NELL’ULTIMO STADIO, IL PAZIENTE NON RIESCE PIU’ A PARLARE, GRAVISSIMA SPASTICITA’ E GRAVI PROBLEMI DI DEGLUTIZIONE (PEG) DECESSO ENTRO I 30 ANNI DI VITA M 16 y Referred at age 11 for psychomotor regression and poor school Performance, beginning at age 6 years. Neurological examination : dysarthria, ataxic gait, vertical gaze Paresis Abdominal ultrasound scan: hepatosplenomegaly MRI: signal hyperintensity of periventricular WM moderate brain and cerebellar atrophy Positive Filipin staining NPC1 gene: c.C1421T and c.2972delAG clinical condition deteriorated, with cognitive loss, seizures, dysphagia, recurrent respiratory difficulties, persistent cough, bronchial hypersecretion and fever despite frequent antibiotic therapy The respiratory condition improved after lavage NPC forma dell’ADULTO (>15 anni) • FORMA PIU’ SPESSO DESCRITTA NEGLI ULTIMI ANNI E SOTTOSTIMATA • 1) SISTEMICA RARISSIMA (3 paz. 53-63 ANNI) FORMA NON NEUROPATICA (ISOLATA SPLENOMEGALIA) • 2) NEUROLOGICA ESORDIO SECONDA, TERZA DECADE ORGANOMEGALIA VARIABILE Spesso nella storia clinica turbe aspecifiche dell’apprendimento e comportamento nell’infanzia, ipoacusia, difficoltà scendere le scale NPC adulto/visceromegalia • Splenomegalia frequente (40%~), epatomegalia rara (10% ~) • Generalmente asintomatica, non evolutiva non riconoscibile clinicamente (ecoaddome nei casi sospetti: splenomegalia >90%) • Se presente, la malattia sistemica precede sempre i segni neurologici • Profili evolutivi indipendenti meccanismi fisiopatologici verosimilmente distinti NPC adulto/disturbi psichiatrici • Frequente presentazione dell’adolescente/adulto (38%) • Rari tardivamente • Disturbi psichici spesso isolati per anni • Generalmente di tipo psicotico (Schizophrenia-like psychosis) • Spesso difficile distinzione dalla schizofrenia, con allucinazioni uditive, disorganizzazione e del pensiero e del comportamento … • Ricerca segni psicosi organica (allucinazioni visive, deficit cognitivo resistenza al trattamento, segni neurologici), spesso non rilevati o attribuiti all’azione di farmaci • Altri sintomi psichiatrici: depressione, disturbo bipolare, DOC, isolamento, aggressività NPC adulto/disturbi neurologici PARALISI VERTICALITà DELLO SGUARDO (> 80%) ATASSIA CEREBELLARE (76% ~) DISORDINI DEL MOVIMENTO (60% ~) DISARTRIA (>60%) anartria DECADIMENTO COGNITIVO (>60%) DISFAGIA (40% ~) stadi avanzati PEG EPILESSIA, IPOACUSIA rare SINDROME PIRAMIDALE all’esame neurologico PARALISI DI VERTICALITA’ DELLO SGUARDO • Caratteristica del NPC (72-81%), forse sottostimata • Esordio spesso tardo infantile con alterazione movimenti saccadici (SEM) • SEM verticali, prima verso il basso, poi l’alto, coinvolti per primi, poi SEM orizzontali (progressiva neurodegenerazione del brainstem) progressione verso la paralisi sopranucleare completa dello sguardo NPC adulto/disturbi cognitivi • Sintomo d’esordio: 14% < 25 anni, 36% >25 anni • Dall’inizio prevalgono deficits frontali alterazioni funzioni esecutive, turbe comportamento, disinibizione, disinteresse progressivo, apatia • Alcuni afasia, aprassia, turbe mnesiche (quadro AD-like) • Con la progressione della malattia, declino cognitivo generalizzato franca demenza con prevalente sindrome disesecutiva e deficit memoria NPC adulto/neuroimaging • Aspecifico: atrofia cerebellare e corticale diffuse, assottigliamento CC, alterazioni SB periventricolare • Utili nel follow up tecniche di neuroimaging quantitative e spettroscopiche J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2006 • 68 y-old woman presented with a 15 year history of depression and fluctuating mood, treated several times in psychiatric departments. At the age of 54 she was unable to work further. In the past 4 years she had developed a fluctuating, progressive dementia with reduced impulse, affective instability, dysphagia, dystonic hands and dyskinesia. • Blepharospasm, vertical gaze palsy and choreiform oral buccal movements • Molecular genetic analysis: mutations of the NPC1 gene • • • • • • M 33 a: 25 a DOC, nessuna risposta terapia 28a, decadimento cognitivo, discinesie facciali e turbe equilibrio RM atrofia cerebrale e cerebellare, iperintensità SB periventricolare. EN: Paresi verticalità dello sguardo, disartria, distonie, andatura atasso-spastica. QI 61 Mielobiopsia: cell schiumose Mutazioni NPC1, eterozigote composto P1007A e I1061T. DD NPC adulto • L’ampio spettro clinico può mimare varie altre malattie neurodegenerative e psichiatriche • Atassie recessive, malattia di Wilson, schizofrenia, demenze fronto-temporali, malattia di Huntington, malattia di Alzheimer, paralisi sopranucleare progressiva (PSP), Parkinson, Creutzfeldt-Jakob, encefalopatia di Wernicke… Manifestazioni cliniche nel NPC Corticali •Psichiatrici •Demenza •Epilessia Profonde (Nn base, tronco, cervelletto) •Atassia •Disturbi movimento •Paralisi verticalità sguardo •Disartria/disfagia •Cataplessia •ipoacusia Viscerali •Epatomegalia •Splenomegalia •Colestasi precoce Correlazioni clinico-patologiche • Studi post-mortem, modelli animali, neuroimmagini • Pattern di neurodegenerazione spaziale e temporale sintomi clinici • Paralisi sguardo prevalentemente verticale: lesioni precoci tronco (> degenerazione RIMLF saccadi verticali, minore PPRP saccadi orizzontali) • Atassia: vulnerabilità selettiva cell Purkinje • Distonia: nn della base • Turbe cognitive (memoria, apprendimento): atrofia ippocampo Raccomandazione • General physicians should be aware that neurological disease onset in NP-C is insidious, often starting with subtle findings ranging from clumsiness and poor school performance to psychological disturbances • Patients presenting with any atypical psychiatric disorder or any progressive neurological syndrome including ataxia, early onset dementia or dystonia in addition to isolated splenomegaly and/or SEM abnormalities should be referred for possible NP-C • Age at onset of neurological manifestations has a major influence on disease progression and prognosis • In general, patients with neurological onset early in life deteriorate faster and die sooner • CLINICA • IMMUNOCHIMICA • GENETICA Neurology 2012 • Emocromo e screening pattern coagulazione (alterato nelle forme con grave epatopatia e colestasi) • Profilo lipidico (usualmente basso il colesterolo-HDL), transaminasi • Chitotriosidasi plasmatica (spesso ) • Dosaggio ossisteroli • Mielobiopsia (presenza di istiociti“blu mare”) • Biopsia di cute (valutazione al microscopio elettronico) • TEST PIU’ SPECIFICO E SENSIBILE • FIBROBLASTI IN COLTURA CON AGGIUNTA NEL MEZZO DI LDL • COLORANTE FLUORESCENTE CHE SI LEGA IN MANIERA SPECIFICA A COLESTEROLO NON ESTERIFICATO • POSITIVO: PRESENZA DI VESCICOLE FORTEMENTE FLUORESCENTI PERINUCLEARI • FORMA “CLASSICA” (80-85%) E FORMA “VARIANTE” (15%) • Puo’ essere completamente negativo negli eterozigoti IMMNUCHIMICA: TEST CON FILIPIN (fibroblasti) a) Forma “classica” b) Forma “variante” c) controllo 1) Se la mielobiopsia mostra la presenza di cellule di accumulo (istiociti blu mare) 2) Se e’ stata effettuata una biopsia epatica che mostra una colestasi 3) Se e’ stato rilevato un livello elevato di chitotriosidasi 4) Se sono state escluse la M. di Gaucher ed il NPB 5) Se vi sono sufficienti segni clinici per sospettare una malattia di NPC BIOPSIA DI CUTE (MICROSCOPIA ELETTRONICA E COLTURA FIBROBLASTI) TEST CON FILIPIN Altamente positivo (85%) Moderatamente positivo (15%) Di difficile interpretazione Chiaramente negativo “classica” probabile “variante” Rivalutazione clinica Se fortemente sospetto Diagnosi esclusa Diagnosi certa NPC cinetica di formazione esteri del colesterolo indotta da LDL NPC1 p1007A e codone 992 Sequenziamento geni NPC1 ed NPC2 SINTOMATICA Epilessia Cataplessia Distonia Tremore Spasticita’ Insonnia Patologia polmonare farmaci anticomiziali clorimipramina protriptilina modafinil anticolinergici-tossina botulinica anticolinergici fisioterapia melatonina antibiotici periodicamente somministrati a scopo profilattico per “ab ingestis” fisioterapia respiratoria cerotto scopolamina o amitriptilina se vi e’ importante scialorrea Disease-specific therapy • Miglustat: substrate reduction therapy • Miglustat (Zavesca®, Actelion Pharmaceuticals Ltd) is a small iminosugar molecule that inhibits the enzyme, glucosylceramide synthase, which catalyzes the first step in glycosphingolipid (GSL) synthesis • Miglustat is able to cross the blood–brain barrier, reduces GSL accumulation and cellular pathology in the brain, improves Purkinje cells survaival, delays onset of neurological symptoms, and prolongs survival during pre-clinical studies • Miglustat was approved for the treatment of progressive neurological manifestations in pediatric and adult patients with NP-C in the EU in 2009 • Clinical trails Stabilization of key neurological manifestations OGNI 6 MESI ESAME CLINICO COMPLETO SCALA DI DISABILITA’ SPECIFICA PER NPC OGNI 6-12 MESI REGISTRAZIONE VIDEO (PAROLA-DEAMBULAZIONE-DISMETRIA-SCRITTURADISTONIE) VALUTAZIONE DELLA COMIZIALITA’ (EEG) VALUTAZIONE NEUROPSICHIATRICA VALUTAZIONE DELL’UDITO POTENZIALI EVOCATI UDITIVI-VISIVI-SOMATOSENSORIALI VALUTAZIONE NEUROFTALMOLOGICA EMATOCHIMICI DI ROUTINE OGNI 12 MESI ECOGRAFIA ADDOME RMN ENCEFALO O OMNSPETTROSCOPICA • • • • DIARREA FLATULENZE PERDITA DI PESO (50% DEI PAZIENTI TRATTATI) TREMORE • LE CURVE DI CRESCITA NON SONO COMUNQUE INFLUENZATE DAL FARMACO E LA PERDITA DI PESO SI STABILIZZA NEL PROSIEGUO DELLA TERAPIA • • • MODESTA RIDUZIONE DEL NUMERO DELLE PIASTRINE NON ASSUMERE MIGLUSTAT DURANTE LA GRAVIDANZA E L’ALLATTAMENTO SU TOPI AVREBBE MOSTRATO UNA AZIONE NEGATIVA SULLA FERTILITA’ MASCHILE; TESTATO PER 6 SETTIMANE SU UOMINI SANI, NON AVREBBE MOSTRATO ALCUNA INFLUENZA SULLA SPERMATOGENESI • FIN QUANDO VI SONO CHIARI BENEFICI CLINICI ED UN PROFILO ACCETTABILE DI TOLLERABILITA’ DEL FARMACO • SE NON VI SONO EFFETTI COLLATERALI GASTRO-INTESTINALI IMPORTANTI (DA TRATTARE CON LOPERAMIDE O DIETA ALIMENTARE CON POCO LATTOSIO O ALTRI CARBOIDRATI O RIDURRE TEMPORANEAMENTE LA POSOLOGIA) Lancet Neurol 2007; 6: 765–72 Miglustat, a small iminosugar, reversibly inhibits glucosylceramide synthase, which catalyses the first step of glycosphingolipid synthesis. Miglustat is able to cross the blood-brain barrier, and is thus a potential therapy for neurological diseases. • WRAITH JE et al. Mol Genet Metabol 2009 • WRAITH JE et al. Ther Clin Risk Manag 2009 PIU’ EFFICACE NELLE FORME AD ESORDIO TARDIVO • INIZIARE IL TRATTAMENTO APPENA COMPAIONO SINTOMI NEUROLOGICI • NON TRATTARE I PAZIENTI CON SOLO SINTOMI SISTEMICI • LA TOLLERABILITA’ DEL FARMACO APPARE ESSERE LA STESSA IN BAMBINI, ADOLESCENTI ED ADULTI Altre terapie • Ciclodestrina: riduce colesterolo in fegato e milza • Riduzione anche cerebrale colesterolo, gangliosidi e sfingosina in modelli animali • Riduzione disfunzione epatica, neurodegenerazione, > sopravvivenza ASSOCIAZIONE ITALIANA NIEMANN-PICK: http://www.niemannpick.org Neurofibrillary tangles in Niemann-Pick type C disease Love S et al, Brain 118: 119-29, 1995 • Evidenza autoptica di neurofibrilary tangles: ippocampo, corteccia cerebrale, gangli della base, tronco • Struttura neurofibrilary identica all’AD tangles • Neurofibrillary tangles are a common feature of NP disease type C and their formation may be a reaction to the abnormal storage material Neurofibrillary tangles presenti nella demenza senile di AD e nella forma di demenza giovanile di NPC La presenza di NFTs e colesterolo libero in entrambe le malattie suggerisce che il colesterolo possa influenzare la formazione di NFTs filipin AD NPC Anti-PHF tau Mattsson et al Neurology 2011 The close link between cholesterol and AD has been revealed in an inherited lipid storage disorder (LSD) of altered cholesterol transport, NPC Demenza vascolare: cause monogeniche CADASIL Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leucoencephalopathy • • • • Malattia dei piccoli vasi Manifestazioni cliniche solo cerebrali Esordio giovane/adulto Non correlata fattori di rischio • Mutazioni dominanti gene Notch3 Quadro clinico esordio: 30-50 anni Demenza Eventi Ischemici Disordini umore Emicrania con aura Alterazioni MRI 20 30 40 50 60 70 anni Disabilità neurologica progressiva (motoria e cognitiva), ridotte aspettative di vita Morte: 65 M, 71 F, sopravvivenza media: 25 a dopo il 1° evento ischemico da Lancet Neurology 2009 CARASIL Cerebral Autosomal Recessive Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy Microangiopatia cerebrale Autosomica recessiva Caratteristiche cliniche • Ictus ricorrenti • Deterioramento cognitivo • Alopecia • Lombalgia • Disturbi psichiatrici Neuroimaging • leucoencefalopatia estesa ai lobi temporali • infarti sottocorticali • spondilosi Hara et al, NEJM 2009; Fukutake, J Stroke Cerebrovasc Dis 2011 Mutazioni gene COL4A1 Caratteristiche cliniche: • Ictus ischemico o emorragico • Emicrania • Crisi epilettiche • Deterioramento cognitivo • Emiparesi infantile • Cataratta, emorragie retiniche • Ematuria, cisti renali • Crampi muscolari Neuroimaging: • Leucoencefalopatia • Spazi perivascolari dilatati • Microbleeds ed emorragie • Infarti lacunari • Aneurismi intracerebrali COL4A1 CADASIL RVCL (Retinal Vasculopathy with Cerebral Leukodistrophy) • • • Hereditary endotheliopathy with retinopathy, nephropathy, and stroke (HERNS ) Neurology 1997 Cerebroretinal vasculopathy (CRV) Ophthalmology 1988 Hereditary vascular retinopathy (HVR) Brain 1998 Mutations in TREX1, which encodes a 3'-5' exonuclease 2007 These truncated proteins lose normal perinuclear localization Implications for the maintenance of vascular integrity in the degenerative cerebral microangiopathies leading to stroke and dementias RVCL (Retinal Vasculopathy with Cerebral Leukodistrophy Clinica: • Ictus ischemici • Emicrania • Perdita visus • Fenomeno Raynaud • Deterioramento cognitivo, depressione • Epilessia • Insufficienza renale Neuroimaging: • Leucoencefalopatia • Lesioni sottocorticali fronto-parietali Anomalie retiniche • Microaneurismi • Aree avascolari • Emorragie • Tortuosità arterie retiniche Gene TREX1 (HERNS) Richards et al, Nat Genetics 2007; Terwindt et al, Brain 1998 MELAS (mitochondrial encephalomyopathy lactic acidosis and stroke-like episodes) Stroke Emicrania, epilessia Decadimento cognitivo Ipoacusia, bassa statura Cardiomiopatia ipertrofica WPW Associata alla mutazione nel mtDNA 3243 A>G tRNA Leu (gene) nell’80% dei pazienti • cognitive decline in 50% • cognitive decline in the neuropsychological evaluation and atrophic changes in the brain imaging were quite common Malattie mitocondriali mtDNA: 37 geni Alto tasso mutazioni Le madri trasmettono il loro mtDNA e l’eventuale difetto a tutti i figli (maschi o femmine), ma le sole femmine possono a loro volta trasmetterlo alle generazioni successive. Malattie mitocondriali/manifestazioni sistemiche: cardiopatia • Ipertrofica • Dilatativa • Disturbi di conduzione, incluso WolffParkinson-White (WPW) Malattie mitocondriali/manifestazioni sistemiche: ipoacusia • Spesso sintomo d’esordio • Neurosensoriale (danno periferico, nervo uditivo o disfunzione cocleare), alte frequenze interessate inizialmente • Sindromica: presente in molte malattie mitocondriali (Melas, KSS …), esordio generalmente infantile • Ipoacusia maternally-inherited + diabete (+/- retinopatia),Maternally Inherited Diabetes and Deafness: mtDNA 3243 G • Non-sindromica: esordio dopo aminoglicosidi (non dose-correlata) o “idiopatico”: varie mutazioni mtDNA associate • Trattamento: entrambe le forme si giovano di apparecchi amplificatori acustici, impianto cocleare Citopatia Mitocondriale Leucodistrofie ereditarie dell’adulto: cause rare di demenza HDLS (leucoencefalopatia ereditaria diffusa con sferoidi assonali) • Esordio 4-5° decade, cambiamento personalità, demenza progressiva, alterazioni marcia • MRI aspecifica: iperintensità SB prevalentemente fronto-parietale, atrofia • Familiarità AD (suggerisce un difetto genetico) • Casi isolati probabili mutazioni de novo • Diagnosi biopsia cerebrale rigonfiamento neuroassonale (sferoidi) caratteristica neuropatologica 2 rounded axonal spheroids (arrows) Polycystic Lipomembranous Osteodysplasia with Sclerosing Leukoencephalopathy—PLOSL • Rare AR disorder, characterized by a combination of progressive presenile dementia and formation of multifocal bone cysts • Clinical course of NHD four stages: (i) the latent stage with normal early development, (ii) the osseous stage beginning at the third decade of life, characterized by pathological bone fractures, (iii) the early neuropsychiatric stage occurring at the fourth decade of life, presenting with a frontal lobe syndrome (iv) the late neuropsychiatric stage, characterized by profound dementia, and death usually by age 50 • • Mutations DAP12 (TYROBP) or TREM2 genes identical phenotype Receptor/adapter signaling complex expressed on osteoclasts, dendritic cells, macrophages, and microglia •Adult-onset autosomal dominant leukodystrophy (ADLD) •Onset is in the fourth/fifth decade of life •Early autonomic dysfunction •Cognitive impairment •Pyramidal lesions •Cerebellar dysfunction. •Duplication of a region on chromosome 5q23.2 including the Lamin B1 gene (LMNB1) The precise mechanism by which LMNB1 duplications mediate ADLD is not clear: 1. selective effect of LMNB1 overexpression on the transcriptional regulation of genes expressed in myelinogenesis 2.alternatively, a toxic effect of large amounts of lamin B1 protein on specific cell types VWM: AR leukoencephalopathy Slowly progressive ataxia and spasticity with additional stressprovoked (trauma, fever..) episodes of rapid and major deterioration Caused by mutations in the genes encoding the subunits of eukaryotic initiation factor 2B Presentation: neurologic symptoms, psychiatric manifestations or primary ovarian failure (primary amenorrhoea, early menopause) Functional and/or cognitive prognosis severe MRI: T2-weighted hyperintensity, FLAIR: cystic breakdown, Corpus callosum atrophy, cerebellum involvement EIF2B5 gene frequent mutations Cause rare di demenza reversibile Casi clinici JNNP 1999 M 35 anni Da un mese turbe della memoria disorientamento • La neurosifilide può presentarsi con un quadro clinico e MRI che mima una encefalite erpetica o limbica • È fondamentale considerare questa diagnosi in tutti i casi di deterioramento subacuto con alterazioni di segnale dei lobi temporali alla RM, anche in considerazione della disponibilità di un trattamento antibiotico specifico ed efficace nella maggior parte dei casi