La morte cardiaca improvvisa nella donna

La morte cardiaca improvvisa nella donna
Stefania Rizzo, Domenico Corrado, Gaetano Thiene, Cristina Basso
Servizio di Patologia Cardiovascolare, Dipartimento di Scienze Cardiologiche, Toraciche e Vascolari,
Azienda Ospedaliera e Università degli Studi, Padova
Although the incidence of sudden cardiac death (SCD) is greater in men than in women, it represents an important mode of death also in the female gender. Sex-related differences have been identified not only in
the prevalence of the phenomenon, but also in risk factors and etiology of SCD. The peripartum period represents a peculiar trigger of SCD in women with underlying cardiovascular substrates. Several lesions, both
congenital and acquired, may be identified at postmortem in SCD victims, including coronary artery, myocardial, valve, and aortic diseases. While the incidence of SCD increases progressively with age in adult elderly women to reach a 1:1 male:female ratio after the age of 80 years, mostly due to the increasing incidence
of atherosclerotic disease in the postmenopausal period, SCD in young women is a rare event and usually
associated with non-atherosclerotic disease, such as mitral valve prolapse, spontaneous coronary dissection,
myocarditis, inherited cardiomyopathies and congenital heart diseases. The heart can be found structurally
normal and inherited ion channel diseases are often implicated. Gender differences in the risk of SCD deserve further attention, since they affect the evaluation of interventions designed to reduce the rate of female SCD.
Key words. Gender; Pathology; Sudden cardiac death; Women.
G Ital Cardiol 2012;13(6):432-439
INTRODUZIONE
La morte improvvisa è definita come un evento fatale, naturale ed inaspettato, che interviene entro 1h dall’inizio della sintomatologia in soggetti apparentemente sani o affetti da patologie non abbastanza gravi da predire un decesso così rapido1. Essa può essere la conseguenza di varie condizioni cardiache o extracardiache, tuttavia l’arresto cardiaco è il principale
meccanismo patogenetico, e in genere l’instabilità elettrica rappresenta la via finale comune di morte2.
Negli Stati Uniti, la morte cardiaca improvvisa (MCI) ha
un’incidenza di circa 0.1-0.2% nella popolazione generale, con
un numero di vittime compreso tra 300 000 e 350 000 all’anno3. L’Europa presenta un profilo epidemiologico sovrapponibile a quello degli Stati Uniti4.
La MCI manifesta una predominanza maschile in tutte le
classi di età, con un’incidenza circa 3 volte superiore rispetto
alle donne5. Questo dato probabilmente riflette la più alta incidenza negli uomini di malattia coronarica, che rappresenta la
causa principale di arresto cardiaco e MCI. In uno studio epidemiologico Framingham, le donne mostravano inoltre un ritardo di 10-20 anni nell’insorgenza di MCI, con un rapporto
© 2012 Il Pensiero Scientifico Editore
Ricevuto 02.04.2012; accettato 04.04.2012.
Studio condotto nell’ambito del Registro Regionale di Patologia
Cardio-Cerebro-Vascolare e della Ricerca Sanitaria Finalizzata “Rischio
cardiovascolare nelle donne atlete giovani ed in età menopausale”,
Regione Veneto.
Gli autori dichiarano nessun conflitto di interessi.
Per la corrispondenza:
Prof.ssa Cristina Basso Servizio di Patologia Cardiovascolare,
Dipartimento di Scienze Cardiologiche, Toraciche e Vascolari, Azienda
Ospedaliera e Università degli Studi, Via Gabelli 61, 35121 Padova
e-mail: [email protected]
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uomo/donna dell’arresto cardiaco di 6.75:1 nell’età compresa
tra i 55 e i 64 anni, e di 2.17:1 tra i 65 e i 74 anni6, il che implica una protezione dall’aterosclerosi conferita dal genere femminile in epoca premenopausale7. La minore frequenza di MCI
nella donna durante il periodo fertile è da ricondurre all’effetto protettivo della funzione ormonale ovarica verso le malattie
cardiovascolari. Il rischio di MCI, così come quello delle sindromi coronariche e di altri eventi cardiovascolari, aumenta poi
progressivamente dopo la menopausa8.
La MCI è tuttavia un’importante causa di mortalità anche
nella giovane donna. Relativamente poco però è noto circa l’epidemiologia della MCI nel sesso femminile. Soprattutto le giovani donne sono poco rappresentate nelle casistiche autoptiche
disponibili. Negli anni ’80, negli Stati Uniti l’incidenza annuale di
MCI nell’intervallo di età dai 35 ai 74 anni era stimato di
191/100 000 tra gli uomini, e minore, pari a 57/100 000, nelle
donne3. Recenti studi epidemiologici hanno però rivelato dati
allarmanti riguardo alla MCI in giovani donne9, con un aumento di frequenza fino al 21% nella fascia di età dai 35 ai 44 anni (Tabella 1). L’esperienza Oregon mostra che le donne costituiscono attualmente il 40% di tutti i casi di MCI nella popolazione generale con un’età media di 69 anni10. Le cause rimangono sconosciute. Sicuramente le donne ricevono un trattamento meno aggressivo e più tardivo rispetto agli uomini. Inoltre poiché i sintomi della sottostante cardiopatia sono spesso
atipici (es. dolore al collo o al dorso, nausea, vomito, ecc.) spesso vengono misconosciuti o riferiti troppo tardivamente. Poiché
le donne sono meno esposte ai tradizionali fattori di rischio cardiovascolari rispetto agli uomini, la prevenzione primaria e la
stratificazione del rischio volte a prevenire l’aterosclerosi coronarica potrebbero non essere adeguate a prevenire la MCI e ad
arrestare questa tendenza nella donna, a differenza di quanto si
sta facendo con successo nel sesso maschile11.
LA MORTE IMPROVVISA NELLA DONNA
CHIAVE DI LETTURA
Ragionevoli certezze. L’incidenza di morte
cardiaca improvvisa (MCI) è sostanzialmente più
alta negli uomini che nelle donne,
indipendentemente dall’eziologia. Tuttavia la MCI
è un fenomeno non trascurabile nel sesso
femminile, non soltanto in epoca
postmenopausale, quando viene a cessare l’effetto
protettivo ormonale sullo sviluppo di aterosclerosi
coronarica e delle sue complicanze, ma anche in
età fertile, come dimostrano recenti studi
epidemiologici. In giovani donne il periodo più a
rischio è il peripartum, soprattutto in presenza di
un substrato cardiovascolare patologico. Inoltre le
donne mostrano un profilo elettrofisiologico
differente dagli uomini, soprattutto per quanto
riguarda la ripolarizzazione ventricolare e la
maggiore lunghezza basale dell’intervallo QT, che
predispongono allo sviluppo di aritmie.
L’eziologia della MCI e i meccanismi di morte
differiscono tra uomo e donna. Se nel sesso
maschile la causa più frequente di morte resta
l’aterosclerosi coronarica, in età giovane-adulta è
raro nel sesso femminile il reperto autoptico di
coronaropatia ed infarto miocardico acuto. Cause
ischemiche di MCI nella donna sono piuttosto le
anomalie congenite delle coronarie, la dissezione
coronarica spontanea, le embolie e le arteriti. Più
frequenti le forme non ischemiche, soprattutto le
miocarditi e il prolasso della valvola mitrale, come
anche le MCI sine materia, cioè a cuore
strutturalmente normale, che riflette la più alta
prevalenza nel sesso femminile di sindrome del
QT lungo, una malattia dei canali ionici. Riguardo
al meccanismo di morte, anche nella donna è
frequentemente elettrico aritmico, spesso da
dissociazione elettromeccanica. Questo spiega la
minore incidenza di impianto di defibrillatori
nella donna e il minor successo di defibrillazione
dopo arresto cardiaco. Un attento esame macro- e
microscopico del cuore permette di identificare
con certezza nella maggioranza dei casi il
substrato patologico che ha portato a MCI. Nei
casi silenti, cioè a cuore normale, il ricorso alla
cosiddetta autopsia molecolare permette di
formulare una diagnosi di morte, essenziale per i
familiari della vittima.
Questioni aperte. Sono noti da tempo gli effetti
protettivi degli ormoni sessuali femminili
sull’aterosclerosi e sulle sue complicanze. Richiede
forse ulteriore delucidazione l’impatto degli
steroidi gonadici femminili sul sistema nervoso
autonomo e sull’elettrofisiologia dei cardiomiociti,
che potrebbe costituire una sorta di
predisposizione genetica a malattie cardiache
aritmiche, con un impatto sull’incidenza, la
presentazione clinica e la severità di aritmie
cardiache nella donna.
Le ipotesi. Nonostante ci sia sempre maggiore
interesse sulle differenze di genere nelle malattie
cardiovascolari, nelle casistiche autoptiche
disponibili le donne, soprattutto le giovani donne,
sono poco rappresentate e i dati raccolti sulle
differenze fra uomo e donna nel campo della MCI
insufficienti a chiarirne la fisiopatologia. Se si pensa
che l’aterosclerosi coronarica è una causa minore di
MCI in donne in età fertile, e che la prevenzione
primaria è basata sui tradizionali fattori di rischio
cardiovascolari, ci si rende conto della necessità di
dati epidemiologici che spieghino le sostanziali
differenze nei profili di rischio per MCI tra uomo e
donna, sulla base dei quali passare a formulare
strategie di prevenzione mirate in base al sesso.
CAUSE DI MORTE CARDIACA IMPROVVISA
NELLA DONNA
Studi epidemiologici hanno identificato differenze legate al sesso non solo nell’incidenza, ma anche nei fattori di rischio ed
eziologia per MCI7.
Quando la MCI si manifesta in adulti ed anziani, l’aterosclerosi coronarica, spesso complicata da trombosi, è la causa
sottostante più comune e circa la metà dei casi si verifica in pazienti con coronaropatia nota. Al contrario, un largo spettro di
malattie cardiovascolari, sia congenite che acquisite, rendono
conto della MCI nel giovane (≤35 anni di età), con significative
differenze legate al sesso.
La MCI indipendente da causa ischemica è più frequente fra
le donne11. Altre cause di MCI non coronariche descritte sono
molto simili a quelle riportate in casistiche maschili di pari età12-15,
e comprendono valvulopatie, in particolare il prolasso della valvola
mitrale16, miocarditi, cardiomiopatie e malattie dei canali ionici. È
stato riportato che il 55% di donne morte improvvisamente mostra malattie cardiache non aterosclerotiche, incluse la cardiomiopatia dilatativa (19%), le valvulopatie (13%), il vasospasmo
coronarico (5%). Infine, il 10% delle donne rispetto al 3% degli
uomini ha un cuore strutturalmente normale all’autopsia17.
Nella nostra esperienza, rivedendo i reperti autoptici e la patologia cardiaca in dettaglio in una serie di casi di MCI giovanile (≤35 anni) raccolti dal 1979 al 1999 nell’ambito del Registro
di Patologia cardio-cerebro-vascolare della Regione Veneto, abbiamo calcolato un’incidenza di morte improvvisa di 1.5 per
100 000 individui per anno nel maschio e 0.5 per 100 000 per
anno nella femmina (Tabella 2). Del totale di 300 morti improvvise, 80 donne (27%) e 220 uomini (73%), 55 si erano verificate in atleti competitivi e 245 tra non atleti, per un tasso di mortalità di 2.3 e 0.9 per 100 000 individui per anno, rispettivamente. Nella popolazione di atleti, abbiamo avuto 50 morti improvvise nel maschio e 5 nella femmina, per un tasso di mortalità di 2.6 e 1.1 per 100 000 individui per anno, rispettivamente. Il rischio relativo stimato di morte improvvisa negli atleti vs i
non atleti era di 2.5 [intervallo di confidenza (IC) 1.8-3.4;
p<0.0001], ed era di 1.95 nel maschio (IC 1.3-2.6; p=0.0001) e
2.0 nella femmina (IC 0.6-4.9; p=0.15). La Tabella 2 riporta le
cause principali di MCI nel giovane suddivise per sesso.
Il peripartum si è rivelato il periodo più a rischio per MCI in
donne con substrato cardiovascolare patologico. Nella nostra
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S RIZZO ET AL
Tabella 1. Numero e tasso di mortalità per fasce di età per morte cardiaca improvvisa e variazione relativa dal 1989 al 1998 nella popolazione
adulta ≥35 anni negli Stati Uniti.
Fasce di età
(anni)
Uomini
35-44
45-54
55-64
65-74
75-84
≥85
Donne
N.
Per 100 000
Variazionea
7533
19 575
30 680
49 508
64 863
48 332
34.1
115.9
284.0
600.2
1362.8
4073.3
-2.8%
-12.3%
-18.1%
-14.1%
-13.5%
-5.7%
N.
Variazionea
Per 100 000
2584
5931
12 006
28 874
66 727
119 416
11.5
33.5
101.2
284.7
928.5
4171.8
+21.1%
-5.6%
-14.5%
-8.8%
-9.6%
-1.4%
a
la variazione relativa è calcolata come tasso 1998 meno il tasso 1989 diviso per il tasso 1989 e moltiplicato per 100.
Modificata da Zheng et al.9.
Tabella 2. Cause di morte improvvisa per sesso ed età in giovani atleti e non atleti nella Regione Veneto (n = 300).
N.
a
Cardiovascolare
Coronaropatia aterosclerotica
CAVD
Miocardite
Prolasso mitralico
Malattia sistema conduzione
Cardiomiopatia ipertrofica
Rottura aortica
Cardiomiopatia dilatativa
Coronaropatia congenita
Coronaropatia non aterosclerotica
Ponte coronarico
Stenosi aortica
Cardiopatie congenite operate
Embolia polmonare
QT lungo
Sine materia
Non cardiovascolare
Totale
Età
(anni)
277
58
37
32
27
25
23
12
11
8
7
6
4
4
4
1
18
29.1 ± 5
25.2 ± 7
22.3 ± 7
22.7 ± 6
21.5 ± 9
22.3 ± 7
21.2 ± 8
22.1 ± 7
20.2 ± 6
21.4 ± 8
21.7 ± 9
20.7 ± 3
13.2 ± 5
23.4 ± 2
20
23.2 ± 8
23
24.1 ± 8
300
Atleti (n=55)
M
F
Età (anni)
47
10
12
5
4
3
1
1
1
6
0
2
0
0
1
0
1
5
0
0
0
2
1
0
0
0
1
0
0
0
0
0
1
0
28.9 ± 6
22.6 ± 4
22.5 ± 7
23.0 ± 3
21.2 ± 5
15
21
14
21.5 ± 9
–
23.5 ± 4
–
–
24
20
28
3
0
25.2 ± 6
50
5
Non atleti (n=245)
M
F
161 64
43
5
17
8
21
6
8 13
17
4
18
4
8
3
7
3
0
1
2
5
2
2
4
0
2
2
1
2
0
0
11
6
9
11
Sesso
Età (anni)
M (n, %)
F (n, %)
29.2 ± 5
26.9 ± 7
22.1 ± 7
22.4 ± 6
21.6 ± 5
22.3 ± 7
21.3 ± 9
22.0 ± 7
13
21.4 ± 8
20.9 ± 8
20.7 ± 3
13.2 ± 5
23.0 ± 1
–
22.9 ± 8
208
53 (25.5)
29 (14)
26 (12.5)
12 (5.5)
20 (9.5)
19 (9)
9 (4.5)
8 (4)
6 (3)
2 (1)
4 (2)
4 (2)
2 (1)
2 (1)
0 (0)
12 (5.5)
69
5 (7)
8 (11.5)
6 (8.5)
15 (22)
5 (7)
4 (6)
3 (4.5)
3 (4.5)
2 (3)
5 (7)
2 (3)
0 (0)
2 (3)
2 (3)
1 (1.5)
6 (8.5)
22.9 ± 7
170 75
12
11
220
80
CAVD, cardiomiopatia aritmogena del ventricolo destro; F, femmine; M, maschi.
in questa analisi, la morte improvvisa sine materia è stata considerata nell’ambito della morte cardiaca improvvisa.
Modificata da Corrado et al.14.
a
esperienza, la causa più frequente di morte nelle donne era il
prolasso della valvola mitrale (22 vs 5.5%), seguito da altre patologie; si confermava la rarità della coronaropatia aterosclerotica nella donna giovane (7 vs 25%), mentre le coronaropatie
acquisite non aterosclerotiche (in primis, la dissezione spontanea delle coronarie) erano prevalenti nel sesso femminile (7 vs
1%), confermando i dati riportati in letteratura. Il meccanismo
di morte era meccanico (rottura aortica o embolia polmonare)
nel 7% delle donne vs il 5% degli uomini. È da notare che circa il 6.5% di tutte le MCI (8.5% nelle donne) rimaneva inspiegato anche dopo attento esame morfologico macroscopico e
microscopico (mors sine materia). In tali casi l’anomalia strutturale potrebbe risiedere a livello molecolare (malattie dei canali
ionici), rendendo necessari esami di biologia molecolare18.
MALATTIE DELLE ARTERIE CORONARIE
La prevalenza di aterosclerosi coronarica è significativamente
più bassa nelle donne8,11,19. Tra le donne sopravvissute ad un ar-
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resto cardiaco, si riscontra una sottostante patologia coronarica in solo il 45% dei casi, in confronto con l’80% degli uomini20. Sebbene in giovani donne sia meno probabile il reperto
all’autopsia di aterosclerosi coronarica e infarto miocardico acuto, vari studi hanno riportato la presenza di trombosi coronarica acuta in associazione all’uso di contraccettivi orali21, al fumo di sigaretta22, a radioterapia specialmente nel passato (Figura 1A), e a condizioni che predispongono alla trombosi, come la sindrome da anticorpi antifosfolipidi23, che si associa ad
eventi coronarici in circa il 5% dei pazienti, particolarmente al
di sotto dei 45 anni di età, dovuti ad aterosclerosi accelerata ed
eventi trombotici associati. La gravidanza aumenta il rischio di
infarto da 3 a 4 volte, con una frequenza di 6.2 per 100 000
parti24.
Da un punto di vista istopatologico, è interessante notare
come il fenomeno dell’erosione di placca causa di trombosi coronarica sia particolarmente frequente in donne più giovani e
fumatrici, mentre il meccanismo classico della fissurazione di
placca o dell’instabilità elettrica da pregressa cicatrice postin-
LA MORTE IMPROVVISA NELLA DONNA
fartuale senza trombosi coronarica sia il reperto dominante all’autopsia di donne decedute improvvisamente in età più avanzata25.
Altre patologie coronariche non aterosclerotiche possono
essere responsabili di arresto cardiaco su base ischemica, sia
congenite, con anomalie di origine e/o decorso delle coronarie26, che acquisite, tra cui vasculiti27 come la sindrome di Kawasaki, l’arterite di Takayasu28 e la poliarterite nodosa, l’embolia coronarica29 e la dissezione coronarica spontanea30.
La dissezione coronarica spontanea è una causa piuttosto
rara di infarto miocardico e MCI nella popolazione generale
(<1%)31, ma comunque preoccupante visto che si associa ad
un’elevata mortalità, compresa tra il 38% e il 66%. Circa l’80%
dei casi di dissezione coronarica sono descritti in giovani donne, di cui circa il 25% nel periodo peripartum, che al momento rappresenta l’unico fattore di rischio noto di questa condizione (Figura 1B). Per lo più, la dissezione coronarica spontanea
nelle donne coinvolge il ramo discendente anteriore. Nei casi di
infarto in donne gravide o nel periodo peripartum, senza particolari fattori di rischio per coronaropatia, la dissezione coronarica rende conto del 27% dei casi, seguita da un 13% a coronarie indenni e da trombosi coronarica senza aterosclerosi
nell’8%31,32.
MALATTIE DEL MIOCARDIO
Nella nostra casistica, la miocardite, un’infiammazione del miocardio, in genere dovuta ad infezioni virali, rendeva conto
dell’8.5% di tutte le MCI femminili. Un recente episodio influenzale è comune nella storia clinica, sebbene la sintomatologia possa essere lieve o assente. Il coinvolgimento cardiaco
può interessare sia il tessuto di conduzione con lo sviluppo di
blocco atrioventricolare che il miocardio di lavoro, che porta allo sviluppo di aritmie ventricolari. La MCI può intervenire nella
fase attiva o durante quella riparativa, come conseguenza di
aritmie maligne che si sviluppano nel contesto di infiltrato infiammatorio, edema interstiziale, necrosi miocardica e fibrosi.
La diagnosi è prevalentemente istologica in presenza di infiltrati flogistici focali o diffusi, polimorfi o linfocitari, non necessariamente associati a necrosi miocitaria. Questo substrato sembra altamente aritmogeno e può portare a MCI. Anche una forma subclinica di miocardite può essere causa di fibrillazione
ventricolare. Per aumentare la sensibilità diagnostica dell’istologia, si rende necessario l’uso dell’immunoistochimica per la
caratterizzazione dell’infiltrato infiammatorio, così come l’utilizzo di metodiche di biologia molecolare per evidenziare una
possibile causa infettiva, in genere virale33.
Circa il 10-15% delle MCI si verifica in donne con cardiomiopatie, soprattutto la cardiomiopatia ipertrofica e la cardiomiopatia aritmogena del ventricolo destro. Si tratta di malattie
eredo-familiari, trasmissibili, causate da mutazioni in geni che
codificano per proteine strutturali cardiache. Nella nostra esperienza nel giovane rendono conto di più di un quarto delle MCI.
La cardiomiopatia ipertrofica è caratterizzata da un’ipertrofia asimmetrica del ventricolo sinistro, dovuta a mutazioni che
codificano per proteine sarcomeriche. La MCI si manifesta prevalentemente sotto sforzo, per l’insorgenza di tachiaritmie e fibrillazione ventricolare34 (Figura 2).
La cardiomiopatia aritmogena del ventricolo destro35 è dovuta a geni che codificano per proteine desmosomali delle
giunzioni intercellulari, ed è caratterizzata da progressiva perdita del miocardio ordinario e sostituzione con tessuto fibroadiposo. Tali alterazioni scatenano aritmie, anche fatali, soprattutto sotto sforzo. Anche se la malattia è trasmessa in modo autosomico dominante, si riscontra più raramente nel sesso femminile, che inoltre mostra una più alta prevalenza di forme lievi36. Questo dato potrebbe essere spiegato con il differente assetto ormonale o il diverso livello di attività fisica tra
uomo e donna.
MALATTIE DELLE VALVOLE CARDIACHE
Figura 1. Coronaropatia e morte cardiaca improvvisa nella donna
in età premenopausale. A: morte improvvisa coronarica da aterosclerosi accelerata del ramo discendente anteriore della coronaria
sinistra in giovane donna con storia di irradiazione mediastinica
per linfoma di Hodgkin. B: dissezione spontanea medio-avventiziale del ramo discendente anteriore della coronaria sinistra nel
peripartum.
Il prolasso della valvola mitrale rappresenta nella nostra esperienza la causa più frequente di MCI nella donna. Sono descritte
forme eredo-familiari, sindromiche (sindrome di Marfan) e non,
ma si tratta per lo più di forme sporadiche. È caratterizzato da
ispessimento e ridondanza dei lembi valvolari mitralici (Figura 3)
e può associarsi ad aritmie cardiache, talora fatali37. La MCI da
prolasso della valvola mitrale è un evento raro, con un rischio
annuale stimato tra 0.4% e 2%38-40, ma esistente, come riportato in diverse casistiche. Il nesso causale tra prolasso mitralico
e MCI è ancora sconosciuto, data la bassa prevalenza dei casi
e i differenti criteri diagnostici per prolasso.
Si è concordi tuttavia ad imputare il decesso ad eventi tachiaritmici complessi, il cui substrato patologico è ancora oggetto di indagine. Tra i fattori di rischio per MCI, oltre al grado
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S RIZZO ET AL
reticolo sarcoplasmatico. Appartengono a questa categoria la
sindrome del QT lungo, la sindrome del QT corto, la sindrome
di Brugada, la tachicardia ventricolare catecolaminergica polimorfa. Le anomalie elettrocardiografiche sono in genere scatenate da sforzo fisico o intense emozioni.
In queste circostanze, l’autopsia è negativa, e solo indagini
molecolari genetiche permettono una diagnosi corretta.
Recenti studi sperimentali suggeriscono possibili differenze
nella ripolarizzazione ventricolare42 che rifletterebbero la maggiore lunghezza basale del QT riscontrata nella donna e la relativa suscettibilità alle aritmie, in particolare l’alta incidenza di
sindrome del QT lungo e torsione di punta nelle donne43,44.
Questo spiegherebbe la più alta incidenza di MCI a cuore normale nel sesso femminile.
La presenza di recettori per gli estrogeni a livello del miocardio ordinario e del tessuto di conduzione, con effetto sui canali ionici, può essere responsabile della suscettibilità ad episodi aritmici e della differente espressività clinica nelle donne e
negli uomini di malattie dei canali ionici.
MALATTIE DELL’AORTA
Figura 2. Morte improvvisa durante sforzo (jogging) da cardiomiopatia ipertrofica asimmetrica in giovane donna precedentemente asintomatica. A: sezione trasversa che evidenzia la cospicua
ipertrofia simmetrica settale. B: istologia del miocardio con esteso
disarrangiamento spaziale dei fascicoli di cardiomiociti (disarray)
con fibrosi interstiziale.
Figura 3. Morte improvvisa in giovane donna con storia di aritmie
ventricolari da prolasso valvolare mitralico. Si nota il cospicuo ispessimento dei lembi mitralici, prevalentemente il posteriore, da spiccata degenerazione mixoide.
di rimodellamento della valvola mitrale, alla storia di sincope o
arresto cardiaco e familiarità per morte improvvisa, è stato annoverato anche il genere femminile41.
MALATTIE DEI CANALI IONICI
Le malattie dei canali ionici sono condizioni eredo-familiari in
cui il cuore è strutturalmente normale. Le alterazioni elettrocardiografiche sono legate a difetti genetici dei canali ionici nei
cardiomiociti, a livello della membrana sarcolemmatica o del
436
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L’aorta può andare incontro a dissezione e rottura, soprattutto
in presenza di connettivopatie come la sindrome di Marfan, da
mutazioni del gene della fibrillina, o di valvola aortica bicuspide, la più frequente cardiopatia congenita45,46.
Dissezione e rottura dell’aorta e delle sue diramazioni, comprese le coronarie47, sono state ampiamente descritte nel peripartum e comportano un alto rischio di MCI materna e, quando si manifestano prima della nascita, anche fetale. È oggetto
di discussione se la gravidanza di per sé comporti un aumentato
rischio di dissezione48. L’eziologia della dissezione aortica in gravidanza suggerisce fattori emodinamici e aumentati livelli di
progesterone che portano alla perdita di integrità dell’intima e
a cambiamenti nella componente elastica della media. Le alterazioni vascolari, insieme agli alterati livelli pressori ematici, potrebbero determinare dissezione. Inoltre l’aumento del volume
ematico, della gittata cardiaca a riposo e della frequenza cardiaca possono essere importanti fattori di rischio nello sviluppo
di dissezione. L’età materna >35 anni, l’ipertensione, il diabete
mellito, il fumo di sigaretta, la trombofilia, la preeclampsia sono ulteriori fattori di rischio.
FISIOPATOLOGIA DELLA MORTE CARDIACA
IMPROVVISA: ARITMICA VERSUS MECCANICA
La MCI è prevalentemente elettrica aritmica (soprattutto da fibrillazione ventricolare), indipendentemente dal sesso, ma può
essere anche meccanica, quando la funzione di pompa è improvvisamente ostacolata da fattori meccanici (dissezione aortica, tamponamento cardiaco, tromboembolia polmonare).
Nella nostra casistica giovanile, un meccanismo di MCI “meccanico” era lievemente più frequente nelle donne. A parte la dissezione aortica, la tromboembolia polmonare da trombosi venosa profonda è causa frequente di MCI (Figura 4). Differenze legate al sesso nell’incidenza, presentazione clinica e prognosi di
trombosi venosa profonda e tromboembolia polmonare sono
state recentemente indagate. Sebbene l’incidenza di trombosi
venosa profonda sia maggiore negli uomini che nelle donne49, lo
sviluppo di tromboembolia polmonare è maggiore in queste ultime, soprattutto al di sopra dei 50 anni di età50.
LA MORTE IMPROVVISA NELLA DONNA
CONCLUSIONI
Figura 4. Morte improvvisa meccanica da tromboembolia polmonare del tronco principale e della biforcazione in giovane donna
in terapia con contraccettivi orali.
Fattori di rischio nella donna sono correlati all’uso di contraccettivi orali, terapia sostitutiva ormonale, e alla gravidanza,
soprattutto nelle pazienti trombofiliche.
Soprattutto nel periodo peripartum, la tromboembolia polmonare è una delle cause principali di mortalità nella donna,
con una incidenza stimata di 5-12 eventi/100 000 gravidanze51.
Il rischio in gravidanza è aumentato per la stasi e dilatazione
venosa indotta dal progesterone, compressione venosa pelvica
dall’utero gravido e alterazione dei livelli ematici di fattori proe anticoagulanti.
In uno studio prospettico che ha coinvolto circa 120 000
donne tra i 30 e i 55 anni, una causa aritmica è stata riconosciuta tuttavia anche nell’88% delle MCI femminili8.
Nelle donne la fibrillazione ventricolare risulta più raramente l’evento precipitante una MCI rispetto a quanto accade negli uomini, rappresentando solo il 20-30%52. Differenze
tra i sessi esistono per l’inducibilità delle aritmie ventricolari
con stimolazione elettrica programmata, più agevole nell’uomo con infarto miocardico (95%) che nella donna (72%). Questo determina la sensibile differenza nel numero assoluto di
defibrillatori impiantati nelle donne rispetto agli uomini53.
Se negli uomini si registrano tachicardia e fibrillazione ventricolare, le donne presentano più frequentemente asistolia e
dissociazione elettromeccanica54. Ciò ha importanti implicazioni sulla sopravvivenza di donne in arresto cardiaco, poiché il
successo della defibrillazione è minore nella dissociazione/asistolia che nel caso di tachicardia/fibrillazione ventricolare (2 vs
25%)55.
Nella popolazione generale in età adulta-anziana, senza differenza di genere, l’aterosclerosi coronarica è la causa più comune di MCI. Al contrario, un ampio spettro di malattie cardiovascolari, sia congenite che acquisite, rendono conto della MCI nel
giovane (≤35 anni di età), con significative differenze correlate al
sesso. Quale conseguenza della particolare epidemiologia femminile, nonché del diverso assetto ormonale in età fertile e postmenopausale, il numero di donne negli studi sulla MCI è assai limitato ed insufficiente a chiarirne la fisiopatologia. L’inclusione di
giovani donne in studi prospettici è auspicabile per fare luce sui
meccanismi di MCI nel sesso femminile, in vista di poter attuare
misure efficaci per la stratificazione del rischio ed un’appropriata prevenzione primaria, con particolare enfasi su fattori di rischio cardiovascolari non tradizionali e valutazione genetica.
L’autopsia e un accurato esame patologico del cuore permettono di identificare l’eziologia della MCI nella maggior parte
dei casi56. I progressi nella biologia molecolare consentono infine oggigiorno di andar oltre il tradizionale metodo autoptico macroscopico ed istologico, permettendo di identificare difetti genetici che stanno alla base di molti disordini elettrici a rischio di
MCI in soggetti con cuore strutturalmente normale.
RIASSUNTO
Sebbene la morte cardiaca improvvisa (MCI) manifesti una predominanza maschile in tutte le classi di età, essa rappresenta un’importante modalità di morte anche nella donna. Significative differenze legate al sesso sono state identificate non solo nell’incidenza, ma anche nei
fattori di rischio ed eziologia per MCI. Il periodo peripartum è particolarmente a rischio di MCI nelle donne, soprattutto in presenza di un
substrato cardiovascolare patologico. Un largo spettro di malattie cardiovascolari, sia congenite che acquisite, a carico delle arterie coronarie, del miocardio, delle valvole cardiache e dell’aorta possono essere
identificate in vittime di MCI di entrambi i sessi, ma con differente frequenza. Mentre l’incidenza della MCI nella donna adulto-anziana aumenta progressivamente con l’età fino a raggiungere un rapporto maschi/femmine 1:1 dopo gli 80 anni, per lo più dovuto all’aumentata
incidenza di malattia aterosclerotica in epoca postmenopausale, la MCI
nella donna giovane è un evento raro e quasi sempre si associa a malattie non aterosclerotiche, quali la miocardite, il prolasso della valvola
mitrale, la dissezione coronarica spontanea, cardiomiopatie eredo-familiari e anomalie congenite. Frequente la MCI a cuore strutturalmente normale, che necessita di indagini molecolari per la diagnosi di malattie dei canali ionici. Le differenze genere-correlate nel rischio di MCI
necessitano di maggiore attenzione ed approfondimento, per elaborare strategie mirate atte a ridurre la percentuale di MCI nella donna.
Parole chiave. Anatomia patologica; Donna; Genere; Morte cardiaca improvvisa.
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Stati Uniti nel periodo 1989-1998 che ha
identificato trend preoccupanti nel genere femminile. Più del 50% delle morti
cardiache avveniva in sede extraospedaliera e il declino del tasso di morte
cardiaca improvvisa nella donna era
molto inferiore di quanto osservato nell’uomo, con addirittura un aumento del
21% nelle donne nella fascia di età 35-44
anni. Gli autori affermano che una notevole differenza nella consapevolezza
delle malattie cardiovascolari, dei fattori di rischio, dell’etiologia sottostante,
dei segni e dei sintomi premonitori, nonché della prognosi ad essi correlati, possono spiegare almeno in parte questo
trend negativo nella donna.
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Studio prospettico di 21 anni di tutti i
giovani della Regione Veneto con analisi per sesso del rischio di morte improvvisa e dei substrati anatomo-patologici sia nella popolazione di atleti che
di non atleti, che dimostra che l’attività
sportiva aumenta il rischio relativo di
morte improvvisa soprattutto in presenza di anomalie coronariche, cardiomiopatia aritmogena e aterosclerosi
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Studio anatomo-patologico di riferimento sull’instabilità di placca causa di
morte improvvisa nel sesso femminile in
cui si dimostra che solo il 22% aveva
come sintomo premonitore il classico
dolore toracico, mentre per lo più trattavasi di sintomi aspecifici o donne asin-
tomatiche. Mentre nelle donne giovani
in epoca premenopausale il substrato
consisteva in una trombosi acuta coronarica correlata per lo più ad un meccanismo di erosione di placca, nelle donne
più anziane la rottura di placca o la cicatrice postinfartuale erano i reperti più
frequenti. Anche i fattori di rischio differivano, con fumo di sigaretta prevalente nelle giovani donne vs ipercolesterolemia, ipertensione e diabete in
quelle più anziane.
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