Dr.FilippoMariaUbaldi OstetricoGinecologo,EspertoinMedicinadellaRiproduzioneUmana IdoneitàNazionaleaProfessoreUniversitariodiIfasciainGinecologia DirettoredeiCentriGENERAdiMedicinadellaRiproduzione Audizioneinformalenell’ambitodeidisegnidileggenn.1630econnessi (ProcreazioneMedicalmenteAssistita) AuladellaCommissioneIgieneeSanità,8Marzo2017 OverviewdellaPMAinItaliaedeisuoiaspetticlinico-scientificisalienti LarisoluzionedelParlamentoEuropeo21febbraio2008sulfuturodemograficodell’Europainvita alpunto26tuttigliStatimembriagarantireildirittoallecoppieall’accessoaitrattamenticontro l’infertilità. L’OrganizzazioneMondialedellaSanità(OMS)nel2010hadefinitol’infertilitàcomeunapatologia chegeneradisabilità.Nel2016taleconcettovieneulteriormenterimarcatoel’infertilitàèdefinita piùspecificamentecome“unapatologiacaratterizzatadallaincapacitàdigenerareuna gravidanzadopo12mesidiregolarirapportisessualinonprotettiodovutaunaincapacità riproduttivadelsingoloodel/dellapartner”.Pertanto,gliinterventiperlafertilitàpossonoessere iniziatidopomenodi12mesiinbaseall’etàdelladonna,allacondizionemedicaeaidaticlinicie diagnostici. Inmeritoaquestadefinizione,sidelinealanecessitàdiunaleggechegarantiscaachiunque l’accessoalletecnichediPMAchedevonoessereefficientiedefficacievolteallatuteladella salutedellapazienteedelnascituro. IdatidelRegistroItalianodiPMAdell’IstitutoSuperiorediSanità(ISS)relativiaitrattamentidiIIe IIIlivello(ovverometodichecheprevedonoiltrattamentoinvitrodientrambiigametiedegli embrionipost-fecondazione)effettuatinel2014inItalia,evidenzianolapresenzadi200centridi PMAattivi,55654coppietrattatee66854cicliiniziatichecomplessivamentehannoportatoad ottenere13555gravidanze.Dalle12109gravidanzemonitoratefinoalpartosisonoregistrati9203 partielanascitadi10976bambini,il2,2%deibambininativiviinItalianell’annoinquestione.Sea questidatisiaggiungeilcontributodellegravidanzeottenutedatrattamentidiIlivello,da crioconservazioneetrasferimentodiembrioniscongelatiedatecnichedifecondazioneeterologa (donazionedigametimaschiliofemminili;circa10000trattamentinel2014),ilnumerodibambini natiinItaliaaseguitoditrattamentidiPMAsalea18736,ovveroil3,7%deibambininati.Inaltri termini,1bambinoogni25-30. Nonostanteciò,l’indicatorediattivitàdellaPMA,chemisural’offertadiciclitotaliditrattamentidi PMApermilionediabitanti,nel2014èstatoparia1,102,ancoraaldisottodellamediaeuropea cheèparia1,269(standoagliultimidatidisponibilidel2011). Afrontediquesteevidenze,l’accessoallaPMAdovrebbeesserefavorito(nonostacolatocomedi fattoavvenutoconlaLegge40/2004)mediantel’effettivoinserimentoalivellonazionaledelle tecnicheconsentiteneiLivelliEssenzialidiAssistenza(LEA). LaCorteCostituzionaleconlaSentenzan.151del2009hadefinitounruolocentraleperilmedico nellatuteladellasalutedelladonnaedelnascituroconleseguentiaffermazioni:“la giurisprudenzacostituzionaleharipetutamentepostol’accentosuilimitichealladiscrezionalità legislativapongonoleacquisizioniscientificheesperimentalichesonoincontinuaevoluzionee sullequalisifondel’artemedica:sicché,inmateriadipraticaterapeutica,laregoladifondodeve esserel’autonomiaelaresponsabilitàdelmedico,checonilconsensodelpaziente,operale necessariescelteprofessionali”.AltreSentenzedellaCorte,contestualiochehannofattoseguitoa questahannosostanzialmentemodificatolaLegge40/2004:lacancellazionedeldivietodi produzionedipiùdi3embrioniedell’obbligoalcontemporaneotrasferimentoinuterodituttigli embrioniprodotti(n.151del2009);l’affermazionedeldirittodellacoppiaaffettadasterilità assolutadiricorrerealladonazionedigameti(n.162del2014);l’affermazionedeldirittodella coppiafertileportatricedimalattiegenetichediaccedereallaPMAealladiagnosigenetica preimpianto(PGD)(n.96del2015). TutteleSentenzesopracitatepongonol’accentosull’incostituzionalitàdialcunidivietispecificati nellaLegge40/2004chelimitanol’autonomiadelmedicolimitandoaltresìildirittoallasalutedella donnaedesponendoisoggettiinteressati(genitoriefigli)adaumentatirischicollegatiai trattamentidiPMA. Attualmente,lanormadevegarantirel’autonomiadelmediconelladecisioneterapeuticacircail numerodiembrionidaprodurre,ilnumerodiembrionidatrasferireelacrioconservazione embrionale,lapossibilitàdifarediagnosi(geneticaenon)sull’embrione(similmenteaquanto giàavvienenelladiagnosiprenatale),diutilizzaregametiedembrionidonatiincasodisterilità assoluta,dipreservarelafertilitàmedianteautoconservazionedigametipercausemedichee socialiedifarericercasugliembrionicrioconservatidonatichenonsianoutilizzabiliper trasferimentoinutero. L’autonomiadecisionalenelnumerodiembrioniprodotti,trasferitie/ocongelatigarantisce l’efficienzael’efficaciadeitrattamentidiPMA,nonchéladiminuzionedeirischicollegatiadessi (sindromedaiperstimolazioneovarica,gravidanzemultiple,…)salvaguardandolasalutedella donnaedelnascituro. IndividualizzazionedeitrattamentidiPMA,crioconservazioneegravidanzegemellari Etàdelladonna,numerodiovocitiprelevati,tassodieuploidiaembrionale(assenzadi sbilanciamentinumericideicromosomi)epossibilitàdigravidanzasonostrettamenteconnesse, pertantoperalcunicasi,l’incrementodelnumerodiovocitiottenutirisultacrucialeper l’ottenimentodiunagravidanza.Inoltre,unprotocollodistimolazioneovaricastudiatoadhocper ladonnaelapossibilitàdisepararelafasediprelievoovocitario,fecondazioneecoltura embrionale,dallafaseditrasferimentomediantecrioconservazioneovocitaria/embrionale (segmentazionedelciclo)consentonoilquasiannullamentodelrischiodisindromeda iperstimolazioneovarica.Perquantoconcernelegravidanzemultiple,essesonounlimite sostanzialeeunadellepiùimportanticomplicanzedellaPMAsiainEuropaconunaincidenzadel 26,4%,cheinUSAconunaincidenzadel35,3%,entrambeestremamentepiùelevate dell’incidenzaaseguitodiconcepimentospontaneochesiattestaintornoall’1,1%.Le conseguenzedellegravidanzemultiplesonosiamediche(aumentatorischiodipre-eclampsia,di prematurità,diricoverointerapiaintensivaneonatale,nonchédimorteperinatale),che economicheinterminidicostipediatrici,dadisabilitàdurantericoveroedaperditadiproduttività lavorativa. Ingenerale,dunque,lacrioconservazioneovocitariae/oembrionariadeveessereconsiderataun “goldstandard”deitrattamentidiPMAatuteladellasalutedellamadreedelnascituroeva promossalaconsapevolezzadeirischiostetricicollegatiallegravidanzemultiple.InEuropa,dal 1997adoggi,infatti,l’approccioditrasferimentoembrionaleècambiatoconunforteincremento del“doubleembryotransfer”e“singleembyotransfer”(trasferimentodidueediunembrione rispettivamente)associatiacrioconservazionedegliembrionisovrannumerariesignificativa diminuzionedeitrasferimentidipiùdi2embrioni.Giàapartiredal2011,ilBelgioeipaesi scandinavihannoaccoltolapoliticadel“singleembryotransfer”inpiùdellametàdeiciclidiPMA. DiagnosiGeneticaPreimpianto LadiagnosigeneticapreimpiantooPGDèunametodicacheconsentel’identificazionedi embrioniaffettidapatologiegenetichee/osbilanciamentidelcariotipoprimadeltrasferimento embrionaleduranteciclidiPMA.Lemalattiemonogenicheereditariehannoun’incidenza indipendentedallafertilità/infertilitàdellacoppiaeinmedia2000coppieogniannosonoarischio diconcepireunbambinoaffetto,mentreglisbilanciamentidelcariotipoembrionalesonolacausa principaledisindromicromosomiche,abortospontaneoedecrementodellafertilità.Queste ultimeanomaliecromosomichesonotantopiùfrequentiquantopiùavanzataèl’etàriproduttiva delladonnaenellapopolazionedipazientichefannoricorsoalletecnichediIIeIIIinItalialacui etàmediaèsuperioreai37aa,trail40eil50%degliembrioniformatihaanomalie cromosomiche.Attualmente,laPGDpermalattiemonogenicheèunametodicaconsolidataperla diagnosidimalattieereditarie,mentrelaPGDpersbilanciamentidelcariotipoembrionaleèuna metodicafinalizzataalmiglioramentodell’efficienzadiuntrattamentodiPMA,nonchéalla limitazionedeirischigestazionali. Fecondazioneeterologa In presenza di coppie infertili in cui uno dei due partner è “colpito da sterilità o infertilità irreversibile”(SentenzadellaCorteCostituzionalen.162/2014),lafecondazioneeterologaèuna opzione terapeutica perseguibile. Tuttavia, in difformità rispetto a quanto previsto in altri paesi europei,adoggimancaunaregolamentazionechedisciplinilemodalitàdidonazionegratuita(in termini di meccanismi di rimborso spese, indennizzo, compensazione, rimborso forfettario, permessi lavorativi retribuiti ecc…). Ciò comporta che, a due anni dall’abolizione del divieto alla fecondazioneeterologa,nonesistonopraticamentedonazionidiovociti,malatecnica,nelnostro Paese, risulta possibile quasi unicamente attraverso l’importazione di gameti congelati da altri paesieuropeiconingenticostiperipazientieperl’amministrazionepubblica.L'altrastradaperle coppiecostretteall'eterologaèrecarsiall'estero,neiPaesidoveessaèconsentitaesonopreviste formediindennizzoorimborsoperledonatricidiovociti.Talelacunalegislativacrea,ancoraoggi in Italia, una forte discriminazione tra le coppie che hanno la capacità economica per accedere alla fecondazione eterologa e quelle che, invece, non la possiedono e si trovano costrette a rinunciareallagenitorialità. Preservazionedellafertilità Lapreservazionedellafertilitàprevedelacrioconservazionedeiproprigametimaschilio femminili,afrontediopportuneindicazioniallaposticipazionedellaricercadiunagravidanza,al finedimantenerebuonepossibilitàdisuccesso.Leindicazioniprincipalisonol’esaurimento ovaricoprecoce(primadelcompimentodei40anni)(prevalenzanellapopolazionegenerale:12%),l’endometriosi(unapatologiaovaricacheaffliggecirca1,5milionididonneinItalia),nonché lemalattieoncologicheelarelativanecessitàdisottoporsiadoperazionie/otrattamentiradio- e/ochemio-terapici(sono14000lediagnosiannueditumoriinpersonetrai20ei39anniin Italia).Oltreaquesteindicazionimedicheesistelapossibilitàdicrioconservareiproprigametiin funzionenonterapeuticamadiautopreservazionedellafertilitàconutilizzofuturodeglistessi qualoraperragionisociali,personali,familiariolavorativelaprocreazionenaturalenonsia consentita. Ildestinodegliembrionicrioconservati Attualmentenonèconcessanél’estinzione,néladonazioneadaltrecoppieoallaricercadegli embrionisovrannumerariedegliembrioniaffettidapatologiegenetichee/odasbilanciamenti cromosomici,iqualidevononecessariamenteesseremantenuticrioconservati. Atalproposito,dovrebbeessereconcessoallacoppiapoteredecisionale,comeavvieneinquasi tuttiipaesidelmondo,circaildestinoditaliembrioniinassenzadellavolontàodellapossibilitàal trasferimento. Laricercascientificaelaterapiaumana Lamedicinadellariproduzioneèunimportantecampoperilprogressoscientificoeperlosviluppo diconoscenzedibaseeapplicative.Inparticolare,laricercarelativaallastemcellstherapy finalizzataallaproduzioneinvitroditessutispecializzatiapartiredacellulestaminaliembrionali pluripotentiperiltrattamentodipatologiequaliildiabete,ilParkinson,l’Alzheimer,emoltealtre, èfortementelimitatadall’obbligoall’acquistodall’esteroel’impossibilitàallaloroproduzionein Italia.Iltuttoafrontedimigliaiadiembrioniinutilizzabilistoccatiincontenitoricriogenicinel nostroPaeseedidecinedistudiinletteraturacheriportanolavolontàdellecoppieallaloro donazioneperlaricercascientifica. AnalisidelDdL1630del24Settembre2014 Art.1(Finalità)comma2: ….eugenetico Iltermineeugeneticonondovrebbeesserepresenteinmanieragenericainquantoèstatoe potrebbecontinuareadesserestrumentalizzatoperetichettareinmodonegativoletecnichedi diagnosipreimpiantodell’embrione.Giàlalegge40(art.13comma2)haammessointerventisul genoma:“Laricercaclinicaesperimentalesuciascunembrioneumanoèconsentitaacondizione chesiperseguanofinalitàesclusivamenteterapeuticheediagnosticheadessacollegatevoltealla tuteladellasaluteeallosviluppodell’embrionestesso…”eoltreaciòlaCorteCostituzionale (sentenzan.96/2015)ammettelapossibilitàdidiagnosticareembrioniconanomaliegenetichee nontrasferirliinutero.Nonsitrattaquindidimiglioramentodellaspeciemadidiagnosticarela presenzadimalattiegravialparidelladiagnosiprenatale. Art.2(Interventicontrolasterilitàelainfertilità) Perchénonsostituireilterminepuòcondeve?InfattièauspicabilecheilMinistrononpossama debbaodovrebbe“…promuoverericerchesullecausepatologiche,psicologichedellasterilitàe infertilità,…favoriregliinterventinecessariperrimuoverle…incentivareglistudielericerche sulletecnichedicrioconservazione…promuoverecampagnediinformazioneediprevenzionedei fenomenidellasterilitàedellainfertilità”. Art.4(Accessoalletecniche)comma3a Gradualitàdelletecniche UnavoltachelaCorteCostituzionalehariaffermatoil“ruolocentraledell’autonomiaedella responsabilitàdelmedicocheinscienzaecoscienzaeconilconsensodelpaziente,operale necessariescelteprofessionali”,qualeèilsignificatodelterminegradualità?Nonlagradualità,ma l’opzionetecnicapiùefficienteedefficaceperlapazientedeveguidarelasceltaterapeutica. Art.5(Requisitisoggettiviperl’accessoalletecniche) Perchédiscriminareisingleelecoppieomosessuali?L’OMS(2016)definendolainfertilitàsostiene ildirittodituttelepersoneadavereunafamigliachesiaunafamigliaomo-genitorialeomonoparentale. Art.7(Lineeguida) PerchénoninserirenellastesuradellelineeguidalesocietàscientificheounaAuthorityspecifica tipolaHFEAinglese(HumanFertilizationandEmbriologyAuthority)? Art.14(Applicazionedelletecnicheomologheeeterologhe)comma2 “Ladonazionedigametièlibera,volontariaegratuita”.Credochesidebbaripensareallagratuità delladonazioneoregolamentarlaconmodalitàconcretedidonazionegratuitaspecificandoconin moltipaesieuropeimeccanismidirimborsospese,formediindennizzo,compensazione,rimborso forfettariopermessilavorativiretribuiti,ecc… Èinfattiimpensabilecheunadonnasisottopongaadunastimolazioneormonale,aripetuti controlliecograficiedematochimici,adunablandaanestesiaeaduninterventochirurgicosenza chelevengacorrispostouncompenso. Infatti,adueannidallareintroduzionedellafecondazioneeterologanelnostroordinamento, l’ovodonazioneèpraticamentepossibilesolomedianteimportazionediovociticongelati dall’esteroconingentispeseperlecoppieoperlaPubblicaAmministrazione.Questasituazionefa sìcheunelevatonumerodicoppiecontinuiadandareall’estero. Art.14(Applicazionedelletecnicheomologheeeterologhe)comma3 Perchél’etàminimadelledonatricideveesseredi20anniedeidonatoridi18anni?Èunnon sensoscientifico,infattilaprobabilitàcheunovocitasiacromosomicamentenormaleètanto maggiorequantopiùgiovaneèl’etàdelladonna. Art.16(ApplicazionielimitidelletecnichediPMA)commi1,2,3 “Èvietatalacrioconservazione….diembrioni.” Perchéundivietogenericodicongelamentoembrionarioquandonell’art.15èammessala diagnosigeneticapreimpiantocheprevedenecessariamenteilcongelamentoembrionarioin attesadelrisultatogenetico? Inoltre,laCorteCostituzionalehasancitogiustamenteelogicamenteil“ruolocentrale dell’autonomiaedellaresponsabilitàdelmedicocheconilconsensodelpaziente,operale necessariescelteprofessionali”seguendoleevidenzescientifiche.Eleevidenzescientifiche diconocheèprioritarioevitarelegravidanzemultipleatuteladellamadreedelnasciturooltrea limitarecostienormiperlaPubblicaAmministrazione.Sarebbeauspicabile(comedaanniviene fattoobbligatoriamenteinmoltipaesiEuropei)effettuareiltrasferimentoinuterodelsingolo embrioneconlemaggioripossibilitàdiimpiantoevolutivo.Atalpropositoilcongelamento embrionariononsidovrebbevietare,bensìincentivareperpotereffettuareconefficienza trasferimentisuccessiviinuterodiunsingoloembrione. Infine,esistonoevidenzescientifichechiare(ditipo1A)percuitrasferireunembrionecongelatoin unuterononsottopostoastimolazioneormonalehaunapossibilitàdiimpiantoevolutivo significativamentepiùaltarispettoaltrasferimentoinuterodiunembrionedopostimolazione ovarica(Roqueetal,FertilSteril2013;Chenetal,NewEngJ2016). Conclusioni: IlDdL1630mantienesostanzialmentel’impostazionedellaLegge40/2004inserendoleprevisioni conseguentialleSentenzedellaCorteCostituzionalealfinedieliminareognidubbio interpretativo. Aspettipositivi: - Allargatalapossibilitàdiaccessoperindicazione,ancheserimangonodiscriminatisinglee coppieomosessuali - Possibilitàdiricercasugliembrionicrioconservatidonatichenonsianoutilizzatiper trasferimentoinutero - Liberoaccessoalletecnicheditipoeterologoeanonimatodeldonatoretranneincasi straordinarieconprocedureistituzionalizzate - Consentitaladiagnosigeneticapreimpiantoperladiagnosidianomaliegenetichesugli embrioni - Consentitaladonazionedigametiediembrionicrioconservatisovrannumerari Criticità-modificheauspicabili: - AccessoalletecnichediPMAdapartedinuovemodellidifamiglia:famiglieomo-genitoriali emono-parentali - InserimentodelleSocietàScientificheodiunaAuthorityspecificatipolaHFEAInglesenella stesuraenellesuccessiveelaborazioniperiodichedellelineeguida - Rivederelagratuitàdelladonazionedigametioregolamentarlaconprecisimeccanismidi rimborsospese,formediindennizzo,compensazioni,rimborsoforfettario,permessi lavorativiretribuiti,ecc… - Togliereildivietogenericodicongelamentoembrionario - Inserireesplicitamenteneltestolapossibilitàdicrioconservareiproprigametiinfunzione nonterapeuticamadiautopreservazionedellafertilitàconutilizzofuturodeglistessi qualoraperragionisociali,personali,familiariolavorativelaprocreazionenaturalenonsia consentita. Grazieperlavostraattenzione FilippoMariaUbaldi