Studio SIGNIFY e Ivabradina

Studio SIGNIFY e Ivabradina
L’ivabradina è il principio attivo contenuto nel Corlentor®/Procorolan®. È disponibile sotto forma
di compresse da 5 mg e 7,5 mg (le compresse da 5 mg hanno una linea di rottura che permette di
dividerle facilmente in due metà, ciascuna delle quali contiene 2,5 mg di ivabradina).
L’ivabradina viene utilizzata per trattare i sintomi dell’angina stabile di lungo periodo (dolori al
petto, alla mandibola e alla schiena, causati da sforzo fisico), negli adulti affetti da coronaropatia
(malattia del cuore causata dall’ostruzione dei vasi sanguigni che portano il sangue al muscolo del
cuore) che hanno un ritmo cardiaco normale. È utilizzato nei pazienti che non possono essere trattati
con betabloccanti (un altro tipo di medicinali usati nel trattamento dell’angina) ovvero in
combinazione con betabloccanti nei pazienti la cui patologia non è controllata solo con questi ultimi
e la cui frequenza cardiaca è superiore a 60 battiti al minuto.
L’ivabradina viene anche utilizzata nei pazienti con insufficienza cardiaca di lungo periodo
(affezione in cui il cuore non può pompare una quantità sufficiente di sangue verso le altre parti
dell’organismo) che hanno un ritmo cardiaco normale ma una frequenza cardiaca di almeno 75
battiti al minuto. È utilizzato in combinazione a una terapia standard comprendente betabloccanti o
in pazienti che non possono essere trattati con betabloccanti.
Corlentor®/Procorolan® viene assunto durante i pasti due volte al giorno, al mattino e alla sera. La
dose iniziale raccomandata è di 5 mg due volte al giorno; questa dose può essere poi aumentata a
7,5 mg due volte al giorno o ridotta a 2,5 mg due volte al giorno in base alla frequenza cardiaca del
paziente. Se la frequenza cardiaca è compresa tra 50 e 60 battiti al minuto, si deve mantenere la
dose di 5 mg due volte al giorno. L’adeguamento viene fatto dopo tre quattro settimane nella
coronaropatia e dopo due settimane nell’insufficienza cardiaca di lungo periodo. Nei pazienti con
più di 75 anni di età, si può utilizzare una dose iniziale più bassa, pari a 2,5 mg due volte al giorno.
Il trattamento dev’essere interrotto se la frequenza cardiaca rimane inferiore a 50 battiti al minuto o
se permangono i sintomi di bradicardia.
Come agisce l’ivabradina?
I sintomi dell’angina sono dovuti a un apporto insufficiente di sangue ossigenato al cuore.
Nell’angina stabile tali sintomi si manifestano durante uno sforzo fisico. L’ivabradina, agisce
bloccando le “correnti If” nel nodo senoatriale, che svolge la funzione di “pacemaker” controllando
le contrazioni del cuore e regolando la frequenza cardiaca. La corrente “correnti If” è una corrente
costituita da un flusso misto di Na+ (in entrata) e K+ (in uscita), la cui direzione netta è verso
l'interno della cellula, con intensità I maggiore per valori di potenziale di membrana compresi fra
-60/-70 mV e -40 mV. Quando al termine del potenziale d'azione la membrana delle cellule del
nodo senoatriale si ripolarizza al di sotto della soglia della corrente If (circa -40/-50 mV), la
corrente "funny" si attiva e ricomincia la depolarizzazione diastolica. Quando queste correnti si
bloccano, la frequenza cardiaca diminuisce, facendo sì che il cuore lavori di meno e necessiti quindi
di una minore quantità di sangue ossigenato. Attraverso questo meccanismo l’ivabradina pertanto
riduce o previene i sintomi dell’angina.
Inoltre i sintomi dell’insufficienza cardiaca sono causati dal fatto che la quantità di sangue pompata
dal cuore nell’organismo non è sufficiente. Abbassando la frequenza cardiaca, l’ivabradina, riduce
lo stress per il cuore, rallentando la progressione dell’insufficienza cardiaca e migliorandone i
sintomi.
Quali studi sono stati effettuati sull’ivabradina?
L’efficacia dell’ivabradina è stata valutata in cinque studi principali che hanno coinvolto oltre 4000
adulti con angina stabile a lungo termine. Il medicinale è stato confrontato con placebo (un
trattamento fittizio) in 360 pazienti, con atenololo (un betabloccante) in 939 pazienti e con
amlodipina (una diidropiridina) in 1195 pazienti. È stato inoltre confrontato con placebo quale
trattamento aggiuntivo ad atenololo in 889 pazienti e quale trattamento aggiuntivo ad amlodipina in
728 pazienti. Ogni studio ha avuto una durata compresa fra tre e quattro mesi. Come principale
misura dell’efficacia è stata considerata la durata dello sforzo che i pazienti riuscivano a sostenere
su una bicicletta o su un tapis roulant, in base a misurazioni effettuate all’inizio e alla fine di
ciascuno studio.
Quali benefici ha mostrato l’ivabradina nel corso degli studi?
Nei pazienti affetti da angina stabile di lungo periodo, l’ivabradina è risultata più efficace del
placebo nell’aumentare la resistenza allo sforzo e altrettanto efficace di atenololo e amlodipina.
Qual è il rischio associato all’ivabradina?
L’effetto indesiderato più comune associato all’utilizzo dell’ivabradina (osservato in più di 1
paziente su 10) è costituito da fenomeni luminosi o “fosfeni” (sensazione luminosa temporanea nel
campo visivo).
Corlentor non deve essere impiegato nei pazienti con frequenza cardiaca a riposo inferiore a 60
battiti al minuto, con pressione del sangue molto bassa, con varie cardiopatie (compresi shock
cardiogeno, disturbi del ritmo cardiaco, attacco cardiaco, insufficienza cardiaca instabile o acuta e
angina instabile) oppure con gravi problemi al fegato. Non deve essere usato nelle donne in stato di
gravidanza e in fase di allattamento al seno né nelle donne in età riproduttiva che non utilizzano
contraccettivi adeguati.
Perché è stato approvato l’vabradina?
Il CHMP ha concluso che Corlentor®/Procorolan®, essendo efficace per l’angina di lungo periodo
e avendo un profilo di sicurezza accettabile, è un trattamento alternativo per i pazienti che non
possono assumere betabloccanti o la cui patologia non è controllata con questi ultimi. Ha inoltre
concluso che è efficace nell’insufficienza cardiaca di lungo periodo, con un profilo di sicurezza
accettabile. Il comitato ha deciso che i benefici di Corlentor®/Procorolan® sono superiori ai suoi
rischi e ha raccomandato il rilascio dell’autorizzazione all’immissione in commercio per il
medicinale.
L'Agenzia Europea dei Medicinali ha avviato un riesame dei medicinali Corlentor®/Procorolan®.
La rivalutazione consegue dai risultati preliminari dello studio SIGNIFY[1], che doveva valutare se il
trattamento con Corlentor®/Procorolan® nei pazienti con malattia coronarica riduce il tasso di
eventi cardiovascolari (come l’infarto) se confrontato con placebo (trattamento terapeuticamente
inattivo). Nello studio i pazienti hanno ricevuto fino a 10 mg due volte al giorno, che è un
quantitativo superiore alla dose massima giornaliera attualmente autorizzata (7,5 mg due volte al
giorno), e i risultati hanno mostrato un piccolo ma significativo aumento del rischio combinato di
morte cardiovascolare o attacco cardiaco non fatale con il medicinale in un sottogruppo di pazienti
affetto da angina sintomatica (Canadian Cardiovascular Society classe II - IV).
L'Agenzia Europea dei Medicinali valuterà ora l'impatto dei dati provenienti dallo studio SIGNIFY
sul rapporto beneficio/rischio di Corlentor®/Procorolan® ed esprimerà un parere circa
l'autorizzazione all'immissione in commercio, se debba essere mantenuta, modificata, sospesa o
revocata in tutta l'Unione Europea.
BIBLIOGRAFIA
1. Ferrari R. A step further with ivabradine: SIGNIfY (Study assessInG the morbidity–
mortality beNefits of theIf inhibitor ivabradine in patients with coronarYartery disease). Eur
Heart J Suppl (2009) 11 (suppl D): D19-D27.doi: 10.1093/eurheartj/sup014