ricerca dei geni che controllano la produzione del

Prof. Carla Renata Arciola
INFIAMMAZIONE O FLOGOSI



Definizione, Cause, Segni classici di infiammazione
Descrizione sintetica del processo infiammatorio, delle sue finalità e dei suoi esiti
Le cellule del processo infiammatorio: protagoniste, attrici, comparse e parte interpretata
da ciascuna
 I mediatori chimici: il linguaggio chimico dell’infiammazione
 Tipi di infiammazione:
 ACUTA O ANGIOFLOGOSI
 CRONICA O ISTOFLOGOSI
 La dinamica della ANGIOFLOGOSI:
 LE MODIFICAZIONI DEL FLUSSO E DEL CALIBRO VASCOLARE
 LA FORMAZIONE DELL’ESSUDATO INFIAMMATORIO
 IL RICHIAMO DEL LEUCOCITA ALL’AZIONE
 LA FAGOCITOSI
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INFIAMMAZIONE O FLOGOSI (l’etimo rimanda al significato di fiamma, fuoco)
E’ la più comune risposta dell’organismo ad un danno tissutale

Segni classici di infiammazione:
da Celso),
RUBOR, TUMOR, CALOR, DOLOR (descritti
FUNCTIO LAESA (aggiunto da Virchow)

CAUSE: tutte le cause biologiche, chimiche o fisiche che provocano danno tissutale
 Chimiche (acidi, alcali, silicio, berillio, asbesto, olio di croton)
 Fisiche (radiazioni, temperature estreme, traumi, c. estranei)
 Biologiche (viventi: microrganismi; non viventi: tossine, detriti)
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Lo “SCOPO” dell’infiammazione è:
 eliminare gli agenti patogeni e iniziare la cicatrizzazione e la riparazione del
tessuto
 contenere, controllare, circoscrivere l’infezione o il danno
ACUTA O CRONICA: la flogosi cronica può seguire una flogosi acuta non risolta, oppure è
tale sin dall’inizio (sostanze insolubili, corpi estranei, TBC). Differenze istomorfologiche
(angioflogosi l’una, istoflogosi l’altra)
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LE CELLULE DEL PROCESSO INFIAMMATORIO



10 tipi di cellule possono “recitare” sul “palcoscenico” del processo infiammatorio (nella
flogosi acuta l’attore protagonista è il neutrofilo)
tutti i tipi sono quiescenti in condizioni normali, ma si attivano nel focolaio infiammatorio
tutti producono mediatori chimici
1
TIPI CELLULARI DI VOLTA IN VOLTA PRESENTI E ATTIVI NELLA FLOGOSI:
neutrofili
cellule endoteliali
eosinofili
piastrine
mastociti/basofili
fibroblasti
monociti/macrofagi
linfociti T
linfociti B
cellule NK
 PROTAGONISTI CELLULARI DELLA
FLOGOSI ACUTA
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NEUTROFILO
Leucocita presente, in condizioni normali, solo nel sangue e nel midollo osseo. Vita breve: 1220 ore.
Dotato di elevata CAPACITÀ BATTERICIDA, conferitagli da circa 2000 GRANULI di tre tipi:

granuli primari o azzurrofili, simili ai lisosomi e, come questi, contenenti principalmente
idrolitico idrolasi acide (enzimi attivi a pH acido con meccanismo idrolitico. Contengono
inoltre: catepsine, elastasi, fosfolipasi A2, mieloperossidasi, proteine cationiche (come le
defensine)

granuli secondari o specifici, i più numerosi ed i primi ad essere “consumati” durante la
fagocitosi (previa liberazione nell’ambiente pericellulare). Non contengono idrolasi acide,
bensì collagenasi e proteine basiche battericide: lisozima, lattoferrina

granuli terziari o particelle C, contenenti catepsine e gelatinasi

Il nucleo del granulocita neutrofilo è suddiviso in due-cinque lobi connessi da un
filamento. Poco reticolo endoplasmico (però se stimolati possono produrre citochine),
pochi mitocondri, notevoli riserve di glicogeno dalle quali estraggono energia per il
movimento.

Uccide quando, attivato, va incontro ad una esplosione respiratoria, durante la quale
secerne enzimi e radicali liberi dell’ossigeno. I microorganismi ingeriti sono demoliti
attraverso la generazione di composti tossici dell’ossigeno. E’ dunque una cellula
secretoria la cui secrezione inizia quando è richiamata da stimoli chemiotattici.

La sua presenza nei tessuti è indicativa di eventi acuti come un’invasione batterica o un
altro tipo di danno tissutale.
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EOSINOFILO
Vive più a lungo del neutrofilo, ed è quindi anche meglio “equipaggiato” di reticolo
endoplasmatico e di mitocondri. Se stimolato, produce un’esplosione respiratoria più grande
del neutrofilo: risponde, infatti, ad invasori più grandi, essendo la sua azione difensiva diretta
nei confronti di infestioni parassitarie (potremmo ricordarlo come un killer dei vermi!).
Nel sangue: 2-3 eosinofili ogni 55 neutrofili. Nei tessuti gli eosinofili sono molto diffusi,
specialmente ove abbondano i mastociti, come nella mucosa del tratto gastroenterico (sembra
inattivino l’istamina liberata durante le reazioni allergiche di tipo anafilattico causate da
anticorpi IgE).
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I GRANULI degli eosinofili contengono proteine cationiche, cioè cariche positivamente (un fatto
che si accorda con la loro affinità con il colorante acido eosina), con cui si legano a molecole
cariche negativamente della membrana di cellule parassitarie:

PBM (PROTEINA BASICA MAGGIORE)

PROTEINA CATIONICA DEGLI EOSINOFILI
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MAST-ZELLEN dei tessuti & BASOFILI del sangue

Le MAST-ZELLEN (O MASTOCITI) si trovano sia nelle mucose (soprattutto quella intestinale),
sia nel connettivo della maggior parte dei tessuti ed organi, come elementi cellulari
derivati da un precursore midollare comune. Ricchi di granuli contenenti istamina e altri
mediatori dell’infiammazione: PAF e diverse citochine, compreso il TNF  Contengono
inoltre eparina e proteoglicani per immagazzinare i mediatori senza che questi siano
dannosi per la cellula. Iperplasia delle mast-zellen mucosali nelle infestioni parassitarie.

I BASOFILI sono leucociti del sangue circolante. Anch’essi, come le mast-zellen, sono ricchi
di granuli di istamina, eparina e numerosi enzimi. Esprimono sulla loro superficie
recettori per le IgE. Rappresentano il corrispettivo “circolante” delle mast-zellen tissutali:
pur avendo precursori diversi, basofili e mast-zellen hanno struttura e funzioni simili. 
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MONOCITI/MACROFAGI
I monociti e i macrofagi rappresentano due fasi della stessa cellula, la fase circolante e la fase
tissutale. Nell’infiammazione fanno la loro comparsa come una seconda ondata di cellule, per
portare a termine ciò che i macrofagi avevano incominciato. Nella cronicizzazione della
flogosi, subentrano definitivamente ai neutrofili. Sono, quindi, le cellule protagoniste della
flogosi cronica.
Molte attività: fagocitosi, immunità, angiogenesi, fibrosi, eliminazione dei rifiuti, secrezione di
una vasta gamma di proteine, induzione della febbre e di altre reazioni generali
dell’organismo nella flogosi.
Ricordiamoci che SONO MACROFAGI anche:

le cellule giganti dell’infiammazione cronica

le cellule schiumose dell’aterosclerosi

le cellule che producono TNF (detto anche cachettina) per i suoi effetti generali
Inoltre:

i macrofagi dei siti extravascolari dei tessuti sono denominati anche istiociti

Sono macrofagi gli osteoclasti del midollo osseo, le cellule di Kupffer dei sinusoidi epatici, le
cellule microgliali del cervello.
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PIASTRINE
Indispensabili per interrompere le emorragie, chiudendo le lesioni endoteliali. E per
mantenere l’integrità dell’endotelio.
All’infiammazione partecipano col rilascio di 19 diversi tipi di molecole.
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3
LINFOCITI T, LINFOCITI B
Cellule della risposta immunitaria (specifica). Possono intervenire anche nella risposta
flogistica (aspecifica), come pure le CELLULE NK (citolitiche)
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FIBROBLASTI
Non solo stanziali produttori di fibre, ma anche elementi cellulari dinamici e capaci di
spostarsi in risposta a stimoli chemiotattici.
Sintetizzano collageno, elastina e glicosaminoglicani, anche se oggi è noto che non sono il solo
tipo cellulare capace (anche fibrocellule muscolari lisce ed endotelio possono farlo). Sono le
cellule protagoniste del processo riparativo.
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CELLULE ENDOTELIALI
Fondamentali nell’infiammazione, poiché costituiscono la barriera che deve essere
attraversata dai due componenti dell’essudato infiammatorio: i leucociti e il plasma.
ESSUDAZIONE:
passaggio di liquido ricco di proteine nel tessuto interstiziale extravascolare per
aumento della permeabilità vascolare.
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MODELLO FONDAMENTALE DELLA RISPOSTA INFIAMMATORIA ACUTA:
in corrispondenza del danno locale si ha una risposta vascolare e cellulare così configurata:
 MODIFICAZIONI DEL FLUSSO E DEL CALIBRO VASCOLARE
(IPEREMIA ATTIVA E PASSIVA)
 PERMEABILIZZAZIONE ENDOTELIALE E FORMAZIONE DELL’ESSUDATO
 MIGRAZIONE DEI LEUCOCITI NELL’INTERSTIZIO E ACCUMULO NEL FOCOLAIO DELLA
LESIONE

FAGOCITOSI
N.B. SIAMO NEL MICROCIRCOLO. QUI LA INNERVAZIONE SI ARRESTA ALLE
ARTERIOLE (fibre simpatiche vasocostrittrici)
Il meccanismo fondamentale di regolazione della microcircolazione, che non è innervata, è
autonomo e dipende da mediatori che modificano lo stato funzionale delle cellule muscolari
lisce delle pareti e degli sfinteri precapillari.
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DESCRIZIONE DELL’INFIAMMAZIONE ACUTA
Le modificazioni del flusso e del calibro vascolare iniziano subito dopo lo stimolo lesivo.

Ad una vasocostrizione arteriolare transitoria (dura pochi secondi) ed incostante 

segue una VASODILATAZIONE dapprima arteriolare poi coinvolgente tutto il microcircolo.
E’ la fase dell’IPEREMIA ATTIVA, con aumento del numero dei capillari pervi ed
aumento del flusso ematico, cui corrispondono il rubor ed il calor. 

L’evento successivo è il RALLENTAMENTO DELLA CIRCOLAZIONE che introduce
alla fase dell’IPEREMIA PASSIVA (o stasi). Il rallentameno del flusso è causato
dall’aumento di permeabilità dei capillari con l’essudazione di liquido ricco di proteine dai
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vasi nei tessuti extravascolari dell’interstizio. Aumenta la viscosità del sangue (globuli
rossi fittamente stipati nei capillari dilatati.

Mentre la stasi è in atto, si nota un orientamento periferico dei neutrofili, lungo
l’endotelio dei vasi (marginazione). Alla marginazione segue l’adesione, prima labilmente
poi “avidamente” sino al passaggio attraverso l’endotelio sino all’interstizio.
AUMENTO DI PERMEABILITÀ DELL’ENDOTELIO:MECCANISMI

CONTRAZIONE DELLE CELLULE ENDOTELIALI
E’ il meccanismo più comune dell’essudato. E’ innescato da istamina, leucotrieni. Riguarda
l’endotelio delle venule (maggiore densità dei recettori?). Risposta tempestiva e di breve
durata (è definita: riposta immediata-transitoria)

RETRAZIONE ENDOTELIALE:
per riorganizzazione del citoscheletro, le cellule endoteliali si retraggono lungo le giunzioni
intercellulari. Ciò provoca discontinuità endoteliale.
Si ottiene in vitro per stimolazione con citochine (IL-1, TNF, IFN-
Risposta più tardiva e più prolungata rispetto a quella precedente dovuta all’effetto
dell’istamina.

DANNO IRREVERSIBILE DIRETTO DELL’ENDOTELIO
Ustioni gravi e infezioni batteriche di tipo litico provocano necrosi cellulare. Venule, capillari,
arteriole (tutti i livelli della microcircolazione).
E’ detta risposta immediata-prolungata.

ESSUDAZIONE DA SCOTTATURE SOLARI
E’ una risposta di tipo ritardato-prolungato che si verifica in conseguenza di stimoli termici
lievi o moderati, radiazioni x o ultraviolette.
Può coinvolgere sia le venule, sia i capillari. Si manifesta con un ritardo di 2-12 oree dura a
lungo, molte ore , anche giorni. Meccanismo: apoptosi?

ESSUDAZIONE DA CAPILLARI IN RIGENERAZIONE
Attraverso le fenestrae. E’ caratteristica dell’infiammazione in via di guarigione.

DANNO ENDOTELIALE MEDIATO DAI LEUCOCITI
Attivati durante l’adesione, i leucociti possono danneggiare l’endotelio (con radicali di
ossigeno ed enzimi) e provocare il distacco di cellule endoteliali.
N.B. La separazione dei vari meccanismi è prevalentemente didattica. In molte situazioni di
flogosi, l’aumento della permeabilità endoteliale si verifica per il concorso di più meccanismi.
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EVENTI CELLULARI
I leucociti escono dai vasi, attraverso soluzioni di continuità che si creano fra le cellule
endoteliali, e approdano nell’interstizio attraverso le seguenti tappe:
1.
MARGINAZIONE
2.
PAVIMENTAZIONE
3.
ADESIONE
4.
MIGRAZIONE
5
segue la
5.
FAGOCITOSI DA PARTE DEI LEUCOCITI MIGRATI
L’ADESIONE LEUCOCITA-CELLULA ENDOTELIALE È MEDIATA DA MOLECOLE DI ADESIONE
L’INTERAZIONE È MODULATA DA MEDIATORI CHIMICI E DA CITOCHINE.
I RECETTORI DI ADESIONE APPARTENGONO A TRE GRUPPI.

SELECTINE: cosiddette perché la porzione N-terminale extra-membrana è del gruppo
delle lectine di mammifero che legano gli zuccheri:
E-SELECTINA = ELAM-1, confinata nell’endotelio
P-SELECTINA= GMP–140, presente su endotelio e piastrine
L-SELECTINA = LAM-1, presente su molti tipi di leucociti
Le E- P-selectine si legano a oligosaccaridi legati covalentemente a glicoproteine di
membrana. La L-selectina si lega a glico-proteine mucino-simili

IMMUNOGLOBULINE: comprendono due molecole di adesione endoteliale, ICAM-1
(intercellular adhesion molecule) e VCAM-1 (vascular cellular adhesion molecule), che
interagiscono con le integrine, situate sulla superficie dei leucociti.

INTEGRINE: glicoproteine eterodimeriche transmembrana, formate da catene alfa e
beta, che interagiscono anche con la matrice extracellulare. Sono 2-integrine le molecole
che legano ICAM-1; è una 1-integrina quella che lega VCAM-1.
MODULAZIONE DELLE MOLECOLE DI ADESIONE
1.
Ridistribuzione sulla superficie cellulare. La P-selectina passa dai granuli alla
membrana per effetto di istamina, trombina, PAF. Il processo richiede pochi minuti
ed è importane nella “pavimentazione”.
2.
Induzione di molecole di adesione. IL-1 e TNF inducono la sintesi de novo di molecole
di adesione. La E-selectina non è normalmente presente sull’endotelio. Per effetto di
IL-1, compare dopo 4-6 ore e provoca l’adesione dei leucociti. ICAM-1 e VCAM-1
normalmente sono espressi a bassi livelli e aumentano per effetto di IL-1 e TNF

Aumentata avidità di legame: cambiamenti di conformazione delle molecole.
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DEFICIENZE CLINICHE GENETICHE DI MOLECOLE DI ADESIONE
L’importanza delle molecole di adesione è dimostrata nelle carenze genetiche, che si
traducono in disturbi della funzione leucocitaria e, clinicamente, in infezioni batteriche
ricorrenti.

DEFICIENZA DI ADESIONE LEUCOCITARIA DI TIPO 1: difetto nella biosintesi di catene
proteiche presenti sulle 2-integrine che legano ICAM-1.

DEFICIENZA DI ADESIONE
per le selectine. 
LEUCOCITARIA DI TIPO
2: assenza del recettore oligosaccaridico
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MODIFICAZIONI DELLA REAZIONE INFIAMMATORIA NEL TEMPO
All’inizio i fenomeni vascolari e cellulari sono costanti:
iperemia, essudazione e migrazione dei leucociti.
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Successivamente, se il processo non si spegne, prevale la migrazione di monociti e linfociti.
Nelle fasi tardive, le cellule che partecipano alla reazione locale non sono solo di derivazione
ematogena, ma partecipano anche macrofagi fissi e mobili del tessuto.
L’avvio alla riparazione è caratterizzato da migrazione e proliferazione di fibroblasti e
neoformazione di vasi.
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CHEMIOTASSI
E’ definibile semplicemente come un movimento orientato lungo un gradiente chimico.
I chemoattraenti possono essere esogeni (prodotti batterici) o endogeni (frazioni del sistema
complementare, leucotrieni, citochine). Il leucocita si muove allungando uno PSEUDOPODO
costituito da una rete di actina e miosina.
FAGOCITOSI: opsonizzazione
Neutrofili (e macrofagi) sono capaci di inglobare materiale estraneo riconoscendo carboidrati
di superficie. La loro capacità fagocitaria è enormemente aumentata quando le particelle da
fagocitare sono rivestite di proteine seriche (OPSONIZZAZIONE. Opsonizzato=rivestito di
proteine seriche, come esempio il frammento Fc delle IgG). In tal caso, il legame è reso
possibile dalla presenza sui neutrofili (e sui macrofagi) di recettori per le IgG,
FAGOCITOSI: vacuolo, fagosoma, fagolisosoma
All’interazione recettoriale segue la formazione del VACUOLO (gli pseudopodi avvolgono l’area
opsonizzata), quindi del FAGOSOMA (per chiusura del vacuolo), del FAGOLISOSOMA (per
fusione coi lisosomi). Se la fusione avviene in un’area ricca di lisosomi o se la particella
fagocitata è troppo grande, si può avere un rilascio del contenuto lisosomiale negli spazi
extracellulari (rigurgito durante il pasto e fagocitosi frustrata).
FAGOCITOSI: esplosione respiratoria (burst ossidativo)
La uccisione/degradazione si verifica attraverso il cosiddetto BURST OSSIDATIVO che porta alla
produzione di METABOLITI REATTIVI DELL’OSSIGENO. In particolare, l’anione superossido, la
cui produzione deriva dalla “esplosione”, è convertito dall’enzima superossidodismutasi in
perossido di idrogeno. Questo, in presenza di mieloperossidasi lisosomiali e di alogeni, è
convertito in composti fortemente antimicrobici.
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MEDIATORI CHIMICI DELL’INFIAMMAZIONE
Amine vasoattive: ISTAMINA
Si trova principalmente nei granuli delle MAST-CELLULE, nei BASOFILI e nelle PIASTRINE.
 Dilatazione delle arteriole (n.b.: vasocostrizione delle grandi!)
 Aumento della permeabilità venulare per contrazione delle cellule endoteliali
 Fasi iniziali della flogosi
Amine vasoattive: SEROTONINA
PIASTRINE. Nei roditori: anche nelle mast-cellule
Azione simile all’istamina.
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ENZIMI LISOSOMIALI
GRANULOCITI
NEUTROFILI
e
MONOCITI/MACROFAGI
LISOSOMIALE
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contengono granulazioni di tipo
GRANULOCITI NEUTROFILI

granuli primari o azzurrofili, simili ai lisosomi e, come questi, contenenti principalmente
idrolasi acide (enzimi attivi a pH acido con meccanismo idrolitico. Contengono inoltre:
catepsine, elastasi, fosfolipasi A2, mieloperossidasi, proteine cationiche (come le defensine)

granuli secondari o specifici, i più numerosi ed i primi ad essere “consumati” durante la
fagocitosi (previa liberazione nell’ambiente pericellulare). Non contengono idrolasi acide,
bensì collagenasi e proteine basiche battericide: lisozima, lattoferrina

granuli terziari o particelle C, contenenti catepsine e gelatinasi
MONOCITI/macrofagi

idrolasi acide, collagenasi, elastasi attive nelle infiammazioni croniche.
***
N.B.: Sistema di ANTIPROTEASI seriche: alfa-1-antitripsina, alfa-2-macroglobulina

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METABOLITI DELL’ACIDO ARACHIDONICO
Derivati dell’acido arachidonico, acido grasso di 20 atomi di C Assunto con la dieta o ottenuto
per trasformazione dell’acido linoleico.
Non libero ma esterificato nei fosfolipidi di membrana.
Scisso da fosfolipasi cellulari.
Via ciclossigenasica (Aspirina, indometacina la inibiscono):
prostaglandine, PGG2, PGH2, TROMBOSSANO (vasocostrittore e fattore di aggregazione
piastrinica; trombossano-sintetasi nelle piastrine) e PROSTACICLINA (vasodilatatore e
inibitore, dolore febbre; prostaciclina sintetasi nelle cellule endoteliali), PGD2, PGE2, PGF2.
Via lipossigenasica: LEUCOTRIENI, attivi in tutte le fasi della flogosi.

FATTORE ATTIVANTE LE PIASTRINE
Basofili. E’ proflogistico a basse concentrazioni.
E’ 10-10000 volte più attivo dell’istamina!

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CITOCHINE
Attivazione endoteliale. Reazioni della fase acuta.

OSSIDO DI AZOTO
Prodotto da endotelio (in cui è costitutivo) e dai macrofagi (ove è indotto da stimolazione da
parte di citochine). “Nuovo” mediatore, simile all’EDRF (fattore rilassante derivato
dall’endotelio), decontrae la muscolatura liscia vascolare (arteriole, sfinteri).

IL SISTEMA DEL COMPLEMENTO è costituito da 20 componenti proteici con i loro prodotti di
scissione presenti nel plasma in forma inattiva. Attivati, agiscono nelle reazioni
immunitarie contro gli agenti microbici.
I frammenti C3a C5a intervengono nella opsonizzazione, nella adesione leucocitaria, nella
chemiotassi. Inoltre, liberano istamina dalle mast-cellule inducendo così, in via mediata,
vasodilatazione.
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
Il risultato finale della cascata di reazioni attivate dal fattore di Hageman è la conversione
del fibrinogeno in fibrina per azione della trombina. Durante la conversione, si formano
FIBRINOPEPTIDI che producono aumento della permeabilità vascolare ed hanno attività
chemiotattica per i leucociti.
Anche la TROMBINA ha proprietà proinfiammatorie, provocando l’aumento dell’adesività
dei leucociti e la proliferazione dei fibroblasti.

L’attivazione per contatto del fattore di Hageman attiva il cosiddetto SISTEMA DELLE
CHININE. Precallicreina > callicreina > chininogeno > BRADICHININA, fattore potente che
aumenta la permeabilità vascolare.
Quando iniettata sottocute, la bradichinina causa anche la contrazione della muscolatura liscia,
vasodilatazione e dolore.

SISTEMA FIBRINOLITICO contribuisce ai fenomeni vascolari dell’infiammazione con la
PLASMINA, che degrada la fibrina producendo prodotti di scissione della fibrina che
Il
possono provocare aumento della permeabilità.
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EFFETTI SISTEMICI DELL’INFIAMMAZIONE

Febbre

Aumento del sonno

Diminuzione dell’appetito

Aumento del catabolismo proteico

Ipotensione e alterazioni emodinamiche

Sintesi delle proteine della fase acuta (proteina C reattiva)

Alterazioni assetto leucocitario (neutrofilia in infezioni batteriche; linfocitosi in rosolia,
parotite, mononucleosi infettiva; leucopenia nella febbre tifoidea)
Mediatori: IL-1 IL-6 TNF
ESITI DELL’INFIAMMAZIONE ACUTA
1. Completa risoluzione
Dopo danno lieve e breve. Neutralizzazione dei mediatori e rimozione di detriti cellulari e
agenti estranei. Linfatici e fagociti svolgono un ruolo importante.
2. Guarigione per sostituzione con tessuto connettivo o Fibrosi
Notevole distruzione o essudato difficilmente riassorbibile (es. pleurite fibrinosa)
3. Formazione di un ascesso
Da microrganismi piogeni
4. Evoluzione in infiammazione cronica
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