Prof. Cenacchi, Patologia neoplastica dell`ipofisi

Ipofisi (ghiandola pituitaria)
Cenni di anatomia e fisiologia:
 l'ipofisi è una ghiandola endocrina situata in una loggia osteofibrosa ricavata sulla superficie superiore
del corpo dello sfenoide (fossetta ipofisaria), al centro della sella turcica
 a livello della sella turcica, la dura madre si sdoppia in due foglietti:
 un foglietto riveste la superficie interna della fossetta, interponendosi tra l'osso e la ghiandola
 un foglietto si porta al di sopra della ghiandola formando un setto (diaframma della sella) che isola
completamente l'alloggiamento ipofisario dal resto della fossa cranica media
 il diaframma della sella è attraversato nella sua parte centrale dal peduncolo ipofisario, che unisce
l'ipofisi alla superficie ventrale dell'encefalo in corrispondenza della regione tuberale dell'ipotalamo
 l'ipofisi entra in rapporto con una serie di strutture situate attorno alla sella turcica, suscettibili di
compressione in caso di un aumento patologico del volume ghiandolare:
 inferiormente → tramite il pavimento osteofibroso della sella turcica, l'ipofisi confina con la cavità
del seno sfenoidale e, attraverso la sua apertura, con il meato superiore della cavità nasale →
questa contiguità viene spesso sfruttata per raggiungere chirurgicamente l'ipofisi
 superiormente → tramite il diaframma della sella, l'ipofisi entra in rapporto con il tuber cinereum
dell'ipotalamo, cui è legata mediante il peduncolo ipofisario
 anteriormente → l'ipofisi entra in rapporto con il chiasma ottico, adagiato nell'omonimo solco →
un aumento di volume dell'ipofisi può compromettere la funzione visiva
 posteriormente → tramite il dorso della sella, l'ipofisi entra in rapporto con il ponte, l'arteria basilare
e le due arterie cerebrali posteriori
 da entrambi i lati, l'ipofisi entra in rapporto tramite il seno cavernoso con l'arteria carotide interna e
il nervo abducente (VI paio di nervi cranici)
 l'ipofisi si suddivide in tre porzioni:
 lobo anteriore → adenoipofisi:
 deriva dalla tasca del Rathke
 costituisce l'80% del volume ghiandolare
 l'adenoipofisi si suddivide ulteriormente in:
 parte distale → componente principale
 parte intermedia
 parte tuberale → localizzata sulla superficie del peduncolo ipofisario
 zona intermedia → piccoli residui cistici della tasca del Rathke
 lobo posteriore → neuroipofisi:
 ha origine neuroectodermica
 la neuroipofisi si suddivide ulteriormente in:
 lobo posteriore
 infundibolo
 eminenza mediana → corrisponde alla parte più ventrale dell'ipotalamo
 adenoipofisi → costituita da diversi tipi cellulari, storicamente distinti in base all'affinità tintoriale:
 cellule cromofobe:
 rappresentano il 50% della componente cellulare dell'adenoipofisi
 hanno dimensioni ridotte
 il citoplasma è scarsamente granulato
 cellule acidofile:
 mostrano affinità tintoriale per l'eosina → il citoplasma ha aspetto granuloso rosso brillante
 rappresentano il 40% della componente cellulare dell'adenoipofisi
 le cellule acidofile secernono:
 ormone della crescita (GH)
 prolattina (PRL)
 una singola cellula acidofila può produrre entrambi gli ormoni o nessuno dei due → la capacità
della cellula acidofila di produrre entrambi gli ormoni consente l'insorgenza di adenomi a sintesi
doppia (GH + PRL)
 cellule basofile:
 mostrano affinità tintoriale anche per l'ematossilina → il citoplasma ha aspetto bluastro
 costituiscono solamente il 10% della componente cellulare dell'adenoipofisi




 le cellule basofile secernono:
 ormone adrenocorticotropo (ACTH)
 ormone follicolostimolante (FSH)
 ormone luteinizzante (LH)
 ormone tireotropo (TSH)
ciascun citotipo ipofisario è deputato alla sintesi di un determinato ormone → la tipizzazione cellulare
dell'adenoipofisi si avvale di tecniche immunoistochimiche basate sull'utilizzo di anticorpi specifici per gli
ormoni prodotti dai differenti citotipi adenoipofisari
in rari casi, quando l'immunoistochimica non consente di identificare il citotipo in base all'ormone
prodotto (ad esempio nel caso degli adenomi "a cellule null", che non secernono alcun tipo di ormone),
per la tipizzazione si ricorre alla microscopia elettronica
la prognosi dell'adenoma ipofisario varia in relazione al tipo di ormone secreto e alla morfologia
cellulare: gli adenomi a cellule null non si differenziano verso un preciso citotipo secernente → sono più
indifferenziati → hanno un comportamento biologico più aggressivo
attualmente le cellule adenoipofisarie sono classificate in base all'ormone prodotto:
 cellule GH (50%)
 cellule PRL (20%)
 cellulle ACTH (15-20%)
 cellule FSH/LH (10%)
 cellule TSH (5%).
PATOLOGIA IPOFISARIA
Patologie neoplastiche dell'ipofisi:
 adenoma → neoplasia benigna; rappresenta la patologia neoplastica principale dell'ipofisi:
 un singolo adenoma può secernere uno o più ormoni adenoipofisari:
 l'adenoma può essere costituito da un unico citotipo neoplastico che secerne un solo ormone
 all'interno di uno stesso adenoma possono coesistere citotipi neoplastici differenti → a seconda
del citotipo di appartenenza, le cellule neoplastiche secernono ormoni differenti
 l'adenoma può essere costituito da un singolo citotipo neoplastico che secerne più ormoni
 altre patologie neoplastiche ipofisarie, molto più rare:
 carcinomi primitivi
 carcinomi metastatici da altra sede
 craniofaringioma → neoplasia di tipo epiteliale
 tumore a cellule granulari (granular cell tumor)
 gangliocitoma → deriva dalle cellule gangliari; il tumore insorge dalle cellule nervose interposte fra le
cellule di sostegno.
Patologie non neoplastiche dell'ipofisi:
 cisti della tasca del Rathke
 ipofisiti con infiltrato infiammatorio linfocitario
 sarcoidosi
 granuloma a cellule giganti
 localizzazione ipofisaria dell'istiocitosi a cellule di Langerhans
 sindrome della sella vuota.
Adenomi ipofisari
Generalità:
 rappresentano il 20-25% circa di tutti i tumori intracranici
 incidenza:
 la patologia coinvolge soprattutto il sesso femminile tra la terza e la sesta decade
 dopo gli ottant'anni la patologia interessa il 20% della popolazione






a seconda delle dimensioni, l'adenoma si definisce:
 microadenoma: diametro inferiore a 1cm → costituisce soprattutto riscontri casuali in corso di
autopsia
 macroadenoma: diametro superiore a 1cm → dà luogo a una sintomatologia clinica e quindi
richiede un trattamento
in una minima percentuale di casi (<1%), l'adenoma ipofisario può presentarsi con una localizzazione
multipla
a seconda della capacità secretoria, l'adenoma può essere:
 funzionante:
 nella maggior parte dei casi
 l'adenoma produce e secerne uno o più ormoni → l'attività secretoria dell'adenoma provoca un
aumento della concentrazione plasmatica dell'ormone, dando luogo a un quadro clinico
coerente con gli effetti metabolici dell'ormone in eccesso → il funzionamento dell'adenoma si
traduce in una disfunzione endocrina
 non funzionante (silente):
 rappresenta il 30% dei tumori operati
 la produzione ormonale è evidente esclusivamente con indagini immunoistochimiche o
ultrastrutturali a livello tissutale, ma senza sintomi clinici riferibili a ipersecrezione ormonale
 raggiunge frequentemente notevoli dimensioni in quanto:
 la massa neoplastica è costituita da cellule poco differenziate in cui i meccanismi cellulari
coiunvolti nella proliferazione cellulare prevalgono su quelli preposti alla sintesi ormonale
 non dà luogo a una sintomatologia funzionale → non viene diagnosticato precocemente,
ma rimane in sede per molto tempo, accrescendosi fino a raggiungere dimensioni notevoli
→ si manifesta con una sintomatologia di tipo meccanico legata all'effetto massa
comportamento biologico:
 adenoma benigno:
 nella stragrande maggioranza dei casi
 nel caso dell'adenoma ipofisario, oltre che dalle caratteristiche istologiche, la benignità dipende
anche dalle dimensioni del tumore → il tumore può essere istologicamente benigno, ma avere
dimensioni tali da comprimere le strutture adiacenti, presentando una malignità radiologica
 adenoma maligno:
 molto raramente
 infiltrando le meningi, la neoplasia raggiunge lo spazio subaracnoideo
 la neoplasia può dare metastasi a distanza a livello di:
 fegato
 osso
 altri organi
tendenza all'invasività:
 adenoma non invasivo → la neoplasia rimane localizzata all'interno della sella turcica
 adenoma invasivo → la neoplasia infiltra la dura madre, il pavimento della sella, le terminazioni
nervose e il seno sfenoidale
presentazione clinica:
 sintomatologia da interessamento delle strutture contigue:
 segni e sintomi di ipertensione endocranica:
 cefalea → dovuta allo stiramento della dura madre provocato dall'idrocefalo
 nausea
 vomito
 compressione/infiltrazione dei nervi intracranici → la neoplasia può comprimere o
infiltrare le strutture nervose, dando luogo a una sintomatologia a carico del nervo coinvolto:
 nervo ottico → disturbi visivi
 innervazione della palpebra → oftalmoplegia
 nervo trigemino → compressione della prima e seconda branca del nervo trigemino
 compressione del chiasma ottico → emianopsia eteronima bitemporale (bilaterale)
 invasione dei seni paranasali → rinorrea liquorale
 erosione della sella turcica → meningiti ricorrenti (raramente)
 sintomi funzionali → l'attività secretoria dell'adenoma si traduce in una disfunzione endocrina:
 iperpituitarismo:
nella stragrande maggioranza di casi
la neoplasia produce e secerne uno o più ormoni ipofisari, coerentemente con il citotipo
d'origine → iperincrezione di uno o più ormoni ipofisari nel circolo ematico
 ipopituitarismo → può essere dovuto a:
 compressione esercitata dalla neoplasia sul parenchima ghiandolare normale circostante →
interferenza con il corretto funzionamento del tessuto ipofisario normale → ipofunzionalità
del tessuto ipofisario sano residuo
 interferenza con il rilascio degli ormoni ipotalamici → l'iperincrezione di ormoni ipofisari
ad opera dell'adenoma attiva meccanismi di feedback negativo sull'ipotalamo → l'ipotalamo
non rilascia più segnali stimolatori/rilascia segnali inibitori per l'adenoipofisi →
ipofunzionalità ipofisaria
 apoplessia ipofisaria → massivo infarto emorragico con necrosi del parenchima dovuta a
compressione:
 eziologia dell'apoplessia:
 adenomi, specialmente macroadenomi corticotropi (adenomi ACTH) silenti
 spontanea in un'ipofisi normale
 successiva ad un'emorragia ostetrica → sindrome di Sheehan: necrosi ischemica dell'ipofisi
(e conseguente ipopituitarismo) dovuta a shock ipovolemico durante il parto
 secondaria a terapia con bromocriptina
 presentazione clinica dell'apoplessia ipofisaria:
 cefalea → come per tutte le emorragie cerebrali
 deficit visivo → quando l'emorragia si verifica in prossimità del chiasma ottico, dove
appunto si sviluppa l'adenoma ipofisario
 perdita di coscienza
 l'apoplessia ipofisaria acuta rappresenta un'emergenza neurochirurgica in quanto può essere
causa di morte improvvisa
aspetto macroscopico:
 consistenza soffice
 forma irregolare → rende difficile la completa escissione chirurgica → molto spesso la neoplasia
non viene asportata completamente → insorgenza di recidive dopo il trattamento chirurgico
aspetto istologico:
 pattern di crescita:
 solido → tappeto uniforme e monomorfo di cellule
 alveolare
 trabecolare → cordoni cellulari separati da materiale stromale
 papillare → l'architettura del tessuto neoplastico è simile alle strutture epiteliali, vegetanti
intorno ad un asse fibroso; questo pattern di crescita è tipico dell'adenoma ACTH
 pseudo-ghiandolare:
 caratteristico dell'adenoma somatotropo (adenoma GH)
 dal momento che l'ipofisi è una ghiandola endocrina, la sua normale architettura non
contempla la presenza di lumi ghinadolari, perché il secreto è immesso direttamente nella
circolazione ematica attraverso il polo vascolare della cellula → normalmente, le cellule di
una ghiandola endocrina non si organizzano a circoscrivere lumi ghiandolari come accade
nelle ghiandole esocrine
 l'adenoma con pattern di crescita pseudo-ghiandolare sviluppa un'architettura che ricorda la
ghiandola esocrina, ponendo un problema di diagnosi differenziale tra carcinoma ipofisario
e metastasi ipofisaria di adenocarcinoma
 diagnosi differenziale tra carcinoma ipofisario e metastasi ipofisaria di adenocarcinoma →
seppur raramente, l'ipofisi può essere bersaglio di disseminazione metastatica di tumori
primitivi di altri organi → in questi casi, il problema non è distinguere l'adenoma ipofisario
dall'adenocarcinoma, perché l'adenoma non ha le caratteristiche di malignità che invece
contraddistinguono quest'ultimo, ma tra carcinoma ipofisario e adenocarcinoma
metastatico, entrambi maligni
 fusiforme
 mitosi → assenti o molto esigue → l'indice mitotico è molto basso
 calcificazioni distrofiche → presenti nel 7% dei casi; la presenza delle calcificazioni distrofiche è
correlata soprattutto alla sintesi di prolattina
 depositi ialini → deposizione di sostanza amiloide nello stroma del tumore:




 tipicamente nei prolattinomi (adenomi PRL)
 la sostanza amiloide è costituita da proteine che si aggregano in filamenti e si ammassano nei
tessuti → gli ammassi di fibrille occupano spazio, interferendo con le normali funzioni e
danneggiando il parenchima in cui si depositano
 nel caso dell'adenoma ipofisario, l'amiloide è di origine disendocrina: aumentata sintesi di
prolattina → la prolattina neoformata non si ripiega correttamente nella sua struttura
quaternaria (cioè va incontro a misfolding) → la proteina erroneamente ripiegata si deposita,
formando ammassi di amiloide → formazione di depositi ialini da anomala produzione di
prolattina
 gli ammassi di amiloide sono visibili nella colorazione al rosso Congo → colorazione al rosso
Congo positiva per amiloidosi.
Classificazione degli adenomi ipofisari:
 la classificazione tradizionale era basata sull'affinità tintoriale delle cellule:
 adenoma cromofobo
 adenoma acidofilo
 adenoma basofilo
 la classificazione tradizionale non è più valida da quando le metodiche immunoistochimiche hanno
consentito di identificare i citotipi in base alla tipologia di secrezione ormonale → la
classificazione attuale si basa sull'immunoistochimica e sull'ultrastruttura delle cellule
neoplastiche:
 adenoma PRL:
 sparsamente granulato (26%)
 densamente granulato (1%)
 adenoma GH:
 sparsamente granulato (7%)
 densamente granulato (7%)
 adenoma misto GH e PRL (8%) → il citotipo d'origine è una cellula in grado di secernere
entrambi gli ormoni
 adenoma funzionale corticotropo (ACTH) (14%)
 adenoma tireotropo (1%)
 adenoma gonadotropo (6%)
 adenoma null (26%) → fanno parte di questo gruppo:
 adenoma costituito da cellule con fenotipo staminale, piuttosto indifferenziate, con granuli non
ascrivibili ad alcun citotipo ipofisario specifico
 adenoma costituito da cellule con fenotipo oncocitico (oncocitoma):
 l'oncocita si caratterizza per un eccesso di mitocondri non funzionanti nel citoplasma
 il fenotipo oncocitario non è specifico di un determinato organo o tessuto: diversi tipi di
tessuto possono dare origine a tumori con fenotipo oncocitario → in generale, l'oncocitoma
è frequentemente una variante dei tumori endocrini
 il comportamento biologico del fenotipo oncocitario varia nei diversi organi → le neoplasie
con fenotipo oncocitario possono avere comportamento biologico differente:
⊶ l'oncocitoma renale ha una prognosi più favorevole rispetto al carcinoma renale classico
(a cellule chiare)

⊶ il carcinoma oncocitico tiroideo (carcinoma a cellule di Hurtle) può essere benigno o
maligno
 nell'ipofisi, l'oncocitoma è una neoplasia progressiva, poco sensibile alla radioterapia
 secondo la teoria più accreditata, le cellule tumorali che crescono in ambiente ipossico
rispondono all'ipossia con una proliferazione mitocondriale, ma i mitocondri
sovrannumerari non sono funzionanti perché presentano alterazioni del DNA
mitocondriale; non è noto se l'alterazione del DNA mitocondriale sia primitiva, dando
luogo alla formazione dell'oncocitoma, oppure secondaria, sopravvenendo in un secondo
momento
 adenoma pluriormonale non classificato (4%) → adenomi che secernono più ormoni (tre o
quattro)
indagine ultrastrutturale (microscopia elettronica) → particolarmente importante ai fini della diagnosi
soprattutto per quanto riguarda:
 adenoma null → la microscopia elettronica consente di distinguere tra:
 adenoma a cellule staminali
 oncocitoma
 prolattinoma (adenoma PRL) e adenoma somatotropo (adenoma GH) → l'indagine ultrastrutturale
consente di suddividere gli adenomi PRL e GH in due sottotipi:
 adenoma densamente granulato:
 il citoplasma delle cellule neoplastiche è ripieno di granuli
 l'adenoma densamente granulato è intensamente cromofilo
 sintetizza e secerne una maggior quantità di ormone rispetto all'adenoma sparsamente
granulato, dando luogo a una sintomatologia clinica più evidente
 adenoma sparsamente granulato:
 il citoplasma delle cellule neoplastiche contiene:
⊶ pochi e piccoli granuli sparsi
⊶ RER sviluppato
⊶ Golgi evidente
⊶ talvolta aggregati di filamenti intermedi e ormoni
l'adenoma sparsamente granulato è più cromofobo rispetto all'adenoma densamente
granulato → diagnosi differenziale tra adenoma sparsamente granulato e adenoma null
 nel caso dell'adenoma somatotropo, la variante sparsamente granulata è meno
differenziata, quindi più aggressiva e meno sensibile ai trattamenti radioterapici utilizzati
quando l'escissione chirurgica non è completa per ridurre al minimo il rischio di recidiva
 secondo i dati più recenti in letteratura, la distinzione non sembra particolarmente significativa
dal punto di vista prognostico, dal momento che si tratta in ogni caso di tumori benigni.

Prolattinoma (adenoma PRL):
 tipologia più frequente di adenoma ipofisario iperfunzionante → rappresenta il 30% di tutti gli adenomi
ipofisari diagnosticati clinicamente
 presentazione clinica:
 nella femmina → sindrome galattorrea-amenorrea (sindrome di Forbes-Albright, sindrome di
Chiari-Frommel)
 nel maschio → galattorrea e impotenza
 perdita della libido
 la secrezione di prolattina da parte di un adenoma funzionante è solitamente un processo caratterizzato
da:
 efficienza → anche i microadenomi possono secernere abbastanza prolattina da provocare
iperprolattinemia
 proporzionalità → la concentrazione sierica di prolattina dipende dalle dimensioni dell'adenoma
 iperprolattinemia → diagnosi differenziale:
 un lieve aumento della prolattina sierica in un paziente con adenoma ipofisario non è
necessariamente indice della presenza di un tumore prolattina-secernente
 oltre che dal prolattinoma, l'iperprolattinemia può essere causata da:
 gravidanza → iperprolattinemia fisiologica: la concentrazione sierica di PRL aumenta
progressivamente durante il periodo gravidico, raggiungendo il picco al momento del parto
 stimolazione del capezzolo → da parte del lattante
 stress
 iperplasia delle cellule lattotrope → in seguito all'alterazione della normale inibizione
dopaminica della secrezione di prolattina, conseguenza di:
 danno ai neuroni dopaminergici ipotalamici (trauma cranico)
 farmaci che bloccano i recettori per la dopamina nelle cellule lattotrope
 massa della zona soprasellare
 alcune classi di farmaci:
 antagonisti della dopamina → bloccano i recettori per la dopamina nelle cellule lattotrope
 estrogeni
 insufficienza renale
 ipotiroidismo



aspetto macroscopico → dimensioni:
 nella donna in età fertile sono più frequentemente microadenomi → la diagnosi è più facile in
questo gruppo di pazienti, presumibilmente a causa dei disturbi mestruali provocati
dall'iperprolattinemia: il prolattinoma è responsabile del 25% dei casi di amenorrea
 nella donna in postmenopausa e nell'uomo sono generalmente macroadenomi → in questi due
gruppi di pazienti le manifestazioni ormonali possono essere modeste, consentendo al tumore di
raggiungere dimensioni considerevoli prima di rendersi clinicamente evidenti
aspetto microscopico:
 corpi golgiani → aree di proliferazione dell'apparato di Golgi evidenziabili con
l'immunoistochimica
 corpi psammomatosi → calcificazioni distrofiche (vedi sopra)
 materiale simil-amiloide nello stroma
trattamento:
 terapia chirurgica → escissione chirurgica
 terapia farmacologica → bromocriptina: agonista dei recettori della dopamina in grado di indurre
una diminuzione delle dimensioni dell'adenoma (ricordiamo che la dopamina rilasciata
dall'ipotalamo inibisce l'attività secretoria delle cellule lattotrope adenoipofisarie).
Adenoma somatotropo (adenoma GH):
 secondo tipo più frequente di adenoma funzionante dell'ipofisi
 presentazione clinica:
 prima della saldatura delle epifisi (infanzia, prima adolescenza) → gigantismo:
 aumento generalizzato delle dimensioni corporee
 arti di lunghezza sproporzionata
 dopo la saldatura delle epifisi (età adulta) → acromegalia:
 l'eccessiva crescita si verifica prevalentemente a carico di:
 cute
 tessuti molli
 visceri → tiroide, cuore, fegato, surrene
 cartilagini
 ossa del volto:

⊶ prognatismo → protrusione della mandibola, con allargamento della parte inferiore del
volto
ossa delle mani:
⊶ mani ingrandite

⊶ dita grandi, "a salsiccia"
ossa dei piedi:
⊶ piedi ingranditi

⊶ dita grandi, "a salsiccia"
 iperostosi → aumento della densità ossea a carico del rachide e dell'anca
 nella maggior parte dei casi, il gigantismo si accompagna a segni di acromegalia
 alterazioni del genere progrediscono per decenni prima di essere diagnosticate → gli
adenomi a secrezione somatotropa raggiungono notevoli dimensioni
 l'eccesso di GH si accompagna inoltre a:
 disfunzione gonadica
 diabete mellito
 astenia generalizzata
 ipertensione
 artrite
 insufficienza cardiaca congestizia
 aumento del rischio di sviluppare neoplasie dell'apparato digerente
 macroadenoma con espansione soprasellare nell'adulto → compressione del chiasma ottico →
sintomatologia visiva
aspetto macroscopico:
 macroadenoma con espansione soprasellare nell'adulto → compressione del chiasma ottico →


sintomatologia visiva
aspetto microscopico ultrastrutturale:
 adenoma somatotropo sparsamente granulato
 adenoma somatotropo densamente granulato
 corpi fibrosi costituiti da filamenti intermedi → i filamenti intermedi sono costituiti da
citocheratine, che testimoniano l'origine neuroepiteliale dell'ipofisi e possono essere messi in
evidenza con l'immunoistochimica per caratterizzare il tessuto; i corpi fibrosi rappresentano un
segno di degenerazione della cellula
modificazioni fibrotiche post-octreoide → rappresentano cicatrici di guarigione.
Adenomi corticotropi (adenomi ACTH):
 gli adenomi corticotropi si possono suddividere in:
 funzionanti → si presentano come microadenomi
 non funzionanti (silenti) → si presentano come macroadenomi
 adenomi di grandi dimensioni sono tendenzialmente meno differenziati → prevalenza dei meccanismi
proliferativi sui meccanismi di biosintesi ormonale
 presentazione clinica dell'adenoma corticotropo funzionante:
 sindrome di Cushing (ipercortisolismo) → l'iperincrezione di ACTH induce l'ipersecrezione di
cortisolo da parte del corticosurrene → quando l'ipercortisolismo è dovuto a iperproduzione
ipofisaria di ACTH, la condizione prende il nome di malattia di Cushing
 sindrome di Nelson → adenoma distruttivo di grosse dimensioni che insorge in seguito alla
rimozione chirurgica dei surreni per il trattamento della sindrome di Cushing:
 nella maggior parte dei casi, la sindrome insorge a causa della perdita dell'effetto inibitorio
esercitato dai corticosteroidi surrenalici su un microadenoma corticotropo preesistente → la
rimozione dei surreni slatentizza un adenoma corticotropo preesistente
 poiché i pazienti affetti da questa sindrome sono generalmente privi dei surreni, essi non
sviluppano ipercortisolismo, ma presentano una sintomatologia legata all'effetto massa tipico di
un adenoma ipofisario di cospicue dimensioni
 i pazienti possono inoltre presentare iperpigmentazione cutanea a causa della stimolazione
esercitata sui melanociti da parte di alcune molecole derivanti dal precursore molecolare
dell'ACTH (proopiomelanocortina, POMC)
 la sindrome di Nelson è associata a invasività dell'adenoma
 associata alla sintesi di ACTH può avvenire una sintesi di proopiomelanocortina (POMC)
 apoplessia ipofisaria → massivo infarto emorragico con necrosi del parenchima dovuta a
compressione
 gli adenomi silenti si suddividono ulteriormente in due sottotipi:
 sottotipo 1 → provoca frequentemente l'apoplessia ipofisaria, un'improvvisa emorragia all'interno
dell'adenoma
 sottotipo 2 → anfofilo o debolmente basofilo
 aspetto istologico e ultrastrutturale:
 può essere francamente papillare
 modificazione ialina di Crooke → sostituzione progressiva delle componenti citoplasmatiche con
ammassi di filamenti intermedi positivi alle citocheratine
 l'immunoistochimica mostra la sintesi di ACTH → i granuli di secreto contenenti ACTH si trovano
alla periferia della cellula perché il resto del citoplasma è occupato dagli ammassi di filamenti
intermedi che si depositano concentricamente al nucleo.
Adenomi gonadotropi (adenomi FSH/LH):
 solitamente macroadenomi che esercitano un effetto meccanico compressivo
 interessano uomini e donne di mezza età
 presentazione clinica:
 la secrezione ormonale risulta frequentemente inefficace e variabile → raramente si verifica un
significativo aumento della concentrazione sierica di gonadotropine → gli adenomi gonadotropi
sono difficilmente diagnosticabili perché non provocano una sintomatologia endocrina
eclatante
 sintomi neurologici riferibili all'effetto meccanico compressivo sulle strutture adiacenti:

 disturbi della funzione visiva
 cefalea
 ipofunzione gonadica secondaria → l'adenoma gonadotropo può associarsi a deficit ormonali, di
solito, paradossalmente, a una ridotta secrezione di LH → disfunzioni metaboliche legate alla
diminuzione della concentrazione plasmatica di LH:
 maschio: riduzione della produzione di testosterone → calo della forza fisica e della libido
 femmina: amenorrea nelle donne in premenopausa
aspetto istologico:
 architettura pseudoghiandolare
 l'immunoistochimica evidenzia accumuli di FSH all'interno delle cellule neoplastiche
 tendenzialmente cromofobo, con pochi granuli di secrezione, peraltro di piccole dimensioni →
diagnosi differenziale con adenoma null.
Adenomi non funzionanti (adenomi null-cell):
 non si ha alcuna evidenza clinico-laboratoristica di produzione ormonale; negatività o debole positività
all'immunoistochimica
 gli adenomi ipofisari non funzionanti costituiscono un gruppo eterogeneo che rappresenta circa il 2530% di tutti i tumori ipofisari
 localizzazione:
 sellare
 soprasellare
 presentazione clinica:
 correlata all'effetto meccanico compressivo esercitato dell'adenoma su:
 parenchima ipofisario normale → ipopituitarismo
 chiasma ottico → disturbi della funzione visiva
 tipi istologici di adenoma non funzionante:
 cromofobo
 oncocitoma (vedi sopra).
Adenomi pluriormonali:
 un singolo adenoma ipofisario può secernere diversi ormoni:
 all'interno di uno stesso adenoma possono coesistere citotipi neoplastici differenti → a seconda del
citotipo di appartenenza, le cellule neoplastiche secernono ormoni differenti
 l'adenoma può essere costituito da un singolo citotipo neoplastico che secerne più ormoni
 tipologie:
 adenoma misto GH-PRL → acromegalia
 adenoma mammosomatotropo → adenoma a prevalente secrezione di prolattina; dà comunque
luogo a un quadro clinico di acromegalia
 adenoma acidofilo a cellule staminali → iperprolattinemia; può essere considerato tra gli
adenomi null; le cellule staminali acidofile normalmente dovrebbero dare origine alle cellule
lattotrope o somatotrope dell'adenoipofisi
 comportamento biologico più aggressivo → si tratta solitamente di macroadenomi invasivi che
tendono a recidivare.