LA FOLLIA DELLE DONNE. LE DIFFERENZE DI GENERE IN PSICOFARMACOLOGIA. A cura del Gruppo di Lavoro: Farmacoeconomia e Uso Appropriato degli Psicofarmaci DSM-ASS1 Triestina Trieste, Ottobre 2011 BIBLIOGRAFIA Gender and Women’s Mental Health May 2002 WHO. Elvira Reale. Salute Mentale nella Donna e Differenze di Genere: dalle Evidenze Clinico-Epidemiologiche alle Prospettive di una Prevenzione Mirata. (Centro di Prevenzione Salute Mentale Donna, Unità Operativa di Psicologia Clinica dell’Asl 1 di Napoli). Judith Usall i Rodié. Gender Based Psychopharmacology: Gender Influence in the Pharmacological Treatment of Mental Disorders. Actas Espa Psiquiatr 2004; 32(5):307-313 Mary V. Seeman. Secondary Effects of Antipsychotics: Women at Greater Risk than Men. Schizophr Bull. 2009;35(5):937-948 Gail Erlick Robinson. Women and Psychopharmacology. Medscape General Medicine 2001;4(1). Jane M. Usher. The Madness of Women. Myth and Experience. 2011 (Routledge edit.) Fini C, Mirigliani A, Biondi M. Differenze di genere nella risposta alla terapia farmacologica antidepressiva. Rivista di Psich., 200; 42 (4) Istituto Nazionale di Statistica (ISTAT, 2000; ISTAT 2001) WHO Gender and Women's Mental Health 1. PARTE DONNE E SALUTE MENTALE SALUTE MENTALE NEL MONDO OGGI I problemi di salute mentale e tra questi la depressione in particolare, sono causa del maggiore carico di malattia e di disabilità e creano il maggiore allarme sociale e sanitario, oggi nel mondo Le donne soffrono di problemi di salute mentale più degli uomini in ogni fascia d’età (prevalenza da 2 a 3 volte maggiore) 5 L’area dei disturbi psichici è maggiormente abitata dalle donne? Le donne ricevono più spesso degli uomini una diagnosi psichiatrica In passato: diagnosi di isteria, di nevrastenia Oggi: diagnosi di disturbi d’ansia, di attacchi di panico, di disturbi fobico-ossessivi PTSD , BPD, PMDD ALCUNI DATI STATISTICI I disturbi depressivi nelle donne: 41% della disabilità da disturbi neuropsichiatrici ( u. 29%) Le ragazze più sofferenti dei coetanei maschi di disturbi dello spettro ansioso-depressivo Disturbi alimentari: 95% (donne) vs. 5% (uomini) Diagnosi di disturbi di panico: 3-4:1 I principali problemi di salute mentale >60 anni colpiscono maggiormente le donne: la depressione, i disturbi cognitivi, le sindromi organiche 7 UN’ EMERGENZA?... IN ITALIA E NEL MONDO Esiste nella popolazione femminile un maggior carico di malessere psichico (e segnatamente di depressione); le donne 15-44 sono le maggiori portatrici di patologia depressiva E’ evidente il nesso tra il disagio psichico e le condizioni di vita delle donne (anche adolescenti, post-adolescenti, donne adulte con figli minori ) Le donne sono più colpite da eventi depressivi che riguardano la maternità ed il carico di figli piccoli (non, o poco, presenti nella eziologia psico-sociale dei disturbi psichici maschili) I DISTURBI DELL’UMORE Depressione maggiore: prevalenza su 12 mesi 5,2% donne, 1,1% uomini (Istituto Superiore della Sanità-Ministero della Salute e ISTAT 2000) E’ più persistente, con più complicanze Spesso in comorbidità con disturbi d’ansia (con ansia generalizzata, panico, agorafobia) Con sintomi più severi, maggiore grado di disabilità, maggiore rischio di cronicità LE DONNE E IL MONDO MEDICO Le donne tendono a manifestare più sintomi depressivi Le donne si percepiscono depresse più facilmente degli uomini Le donne tendono a sottoporsi maggiormente alle cure mediche Le donne vengono più facilmente diagnosticate come depresse L’IMPATTO DELLA DEPRESSIONE Hanno più ricadute, più ricoveri, che sono in media più lunghi Il ricovero porta alla cronicizzazione il 15-20% delle persone con Depressione Maggiore I tentativi di suicidio (ISTAT) sono più frequenti nelle donne e costituiscono un aumento del carico di disabilità Ma se le donne tendono ad ammalarsi di più di depressione ed altro, l’organizzazione sanitaria risponde maggiormente ai problemi di salute degli uomini valutati come più ‘gravi’ sul piano sociale TRA SOFFERENZA E DIAGNOSI Minore allarme sociale Minore interesse Minore attenzione... della comunità sul problema della sofferenza femminile Il malessere femminile è sottovalutato (si parla di personalità isterica, di variazioni ormonali) Il momento diagnostico è sopravvalutato GENETICA O EVENTI DI VITA? Fattori di ruolo, eventi di vita (violenza sessuale, maltrattamento), fattori psicosociali: segnalati da OMS come fattori responsabili dello scarso livello di salute nelle donne Causano un senso di perdita, inferiorità, umiliazione e oppressione Ipotesi eziopatogenetiche inappropriate: fattori esterni per uomini vs. soggettività umorale e maggiore emotività nelle donne (=minore gravità) Le ipotesi genetiche, ormonali, psico-costituzionali: non sono state finora suffragate da dati FATTORI PSICO-SOCIALI La pressione da ruoli multipli La discriminazione di genere I fattori associati alla povertà, fame o malnutrizione, scarse condizioni igieniche Il superlavoro, lo sfruttamento La violenza domestica e sessuale DONNE E VIOLENZA La prevalenza nel corso della vita di violenza contro le donne oscilla tra il 16% ed il 50% Una donna su 5 subisce uno stupro o un tentativo di stupro nel corso della vita (OMS, Gender and Women’s Mental Health, maggio 2002) Le donne e i bambini: 80% di 50 milioni di persone coinvolte in conflitti violenti, guerre civili, disastri naturali o provocati dall’uomo I PIANI DI INTERVENTO MIRATO I servizi spesso: NON lavorano sull’ascolto del malessere NON si fanno carico dei bisogni di salute delle donne NON operano relativamente alla presa in carico della complessiva condizione esistenziale della donna NON lavorano sulla prevenzione Nei servizi pubblici il trattamento prevalente o esclusivo è quello medico-farmacologico C’è insufficiente attenzione allo stile di vita e alla quotidianità Viene regolarmente ignorato un alto fattore di rischio: donne 15-44 anni La mancanza della rilevazione della eziopatogenesi è di danno perché non impone ai ricercatori ed operatori sanitari una riflessione sulle cause psicosociali ed ambientali LA SOFFERENZA DELLE DONNE... Non fa rumore Non crea allarme sociale Le donne ricevono più spesso la diagnosi di depressione Non si tiene conto della gravità della sintomatologia dal punto di vista della donna Non sono riconosciuti gli effetti a largo raggio sulla vita sociale e familiare DONNE E PSICOFARMACI Le donne sono le principali consumatrici di psicofarmaci (ansiolitici e antidepressivi) Le donne assumono più farmaci, spesso in polifarmacoterapia Le donne godono di minori garanzie di efficacia e sicurezza rispetto agli uomini Soffrono maggiormente (2X) di effetti collaterali (aumento di peso, discinesia tardiva) Mancano studi sulle diverse risposte al trattamento farmacologico di donne e uomini (es. SSRI vs. AD triciclici; dosi, effetti collaterali) La ricerca ha dedicato finora poca attenzione alle differenze di genere in psicofarmacologia (assorbimento, metabolismo, distribuzione, eliminazione dei farmaci) - le donne sono scarsamente rappresentate nei trials clinici o farmacologici Le ricerche su fattori biologici e genetici hanno ampi mezzi finanziari (vantaggi per le case farmaceutiche...) - non vengono supportati gli studi sulle interconnessioni tra altri singoli fattori significativi per la salute mentale delle donne I FATTORI SIGNIFICATIVI PER LE DONNE Lo stato matrimoniale con figli piccoli La mancanza di confidenza con il partner La mancanza di supporti sociali I modelli di ruolo improntati da scarsa impositività, dipendenza e scarsa valorizzazione di sé (bassa autostima) La violenza e i maltrattamenti La svalutazione sociale CONTRADDIZIONI Minor offerta di trattamenti mirati agli stili di vita e alla vita quotidiana 15-44 anni: un alto fattore di rischio (per la depressione e per gli altri disturbi psichici) Non sembra rappresentare (per gli operatori sanitari) una specifica vulnerabilità Solo rari programmi per 15-24 (adolescenti e post-adolescenti) e 35-44 (giovani madri e donne con doppio carico di lavoro) PSICOFARMACOLOGIA ‘GENDER SPECIFIC’ Possibili effetti delle variazioni ormonali durante il ciclo mestruale In gravidanza e durante l’allattamento, terapie ormonali (contraccezione orale, terapia ormonale sostitutiva) Fattori con un impatto sul farmaco assunto, sulla dose necessaria e sulla risposta LO STATO DELL’ARTE C’è un crescente interesse a tutto ciò è connesso alle differenze di genere con una particolare attenzione alle ambiguità della epidemiologia Negli ultimi anni sono stati studiati e discussi alcuni aspetti legati alle differenze di genere riguardanti la salute e la salute mentale nello specifico L’interesse a questo tema è dovuto anche al tentativo di ridurre la discriminazione e le diseguaglianze tra le varie componenti della società 2. PARTE LE FASI DELLA VITA FARMACOCINETICA - ASSORBIMENTO In età fertile: Lo svuotamento gastrico è più lento Il passaggio nel tratto intestinale è più rapido: - ridotto assorbimento La secrezione dei succhi gastrici è minore - l’assorbimento delle sostanze basiche (triciclici, bdz) è maggiore DISTRIBUZIONE Minore peso corporeo, minore volume ematico = maggiore concentrazione ematica delle sostanze Maggiore % (+11%) di tessuto adiposo = maggiore distribuzione e minore concentrazione Le sostanze liposolubili (bdz): accumulo, emivita maggiore (donne anziane) 2.e 3. decade: aumento di flusso ematico cerebrale. METABOLISMO ED ELIMINAZIONE Clearance renale minore = concentrazione plasmatica più elevata In età fertile alcuni isoenzimi del citocromo P450 sono più attivi (bdz, imipramina, clomipramina, citalopram, diazepam: concentrazione plasmatica più bassa) Isoenzima CYP1A2 è meno attivo (fluvoxamina, clozapina, triciclici: concentrazione plasmatica più alta) In generale, la concentrazione ematica degli psicofarmaci è più alta che nei maschi CONTRACCEZIONE ORALE In età fertile: i contraccettivi orali tendono a minimizzare le differenze di genere - (modificando l’asssorbimento degli psicofarmaci) Nella postmenopausa: la terapia ormonale sostitutiva mantiene le differenze di genere - riducendo la secrezione gatrica (≥assorbimento sostanze basiche quali BDZ, triciclici) - riducendo l’attività dell’isoenzima CYP1A1/2 = incremento concentrazione plasmatica di alcuni triciclici (imipramina-Tofranil) , della fluvoxamina e della clozapina (Leponex) CICLO MESTRUALE Fase follicolare: aumento degli antidepressivi (diminuito metabolismo) e degli effetti collaterali Fase luteinica: riduzione dell’efficacia degli antidepressivi e rischio di ricaduta Sindrome premestruale (PMS): maggiore sensibilità alle variazioni (cicliche) ormonali Litio: le ricerche sono in corso IN PRATICA Disturbo mentale grave : in presenza di esacerbazione della sintomatologia in fase premestruale (PMDD) Prescrivere la terapia (AD: Venlafaxina, altri SSRIs) per alcuni mesi e verificare l’efficacia del farmaco e del dosaggio Eventualmente mantenere la terapia solo nella seconda fase del ciclo (dall’ovulazione a qualche giorno dopo l’inizio del ciclo) Se permane l’aggravamento premestruale: aumentare il dosaggio per alcuni mesi, successivamente limitare l’aumento ai 3-5 giorni che precedono l’aggravamento sintomatologico e ridurre la dose 2-3 giorni dopo l’inizio del ciclo 31 LA GRAVIDANZA Attento bilanciamento dei rischi connessi alle due opzioni Trattare la donna con un disturbo di salute mentale vs. salvare il feto da possibili rischi teratogeni, il neonato da s. da discontinuazione o tossicità, complicanze alla nascita, effetti neurocomportamentali a lungo termine Non trattare un disturbo mentale severo: fattore prognostico negativo (esiti ostetrici, attaccamento madre-bambino, successivo sviluppo) 32 Tutti gli psicofarmaci passano facilmente la barriera placentare Nel 1. trimestre aumenta il rischio di malformazioni fetali Nel 3. trimestre è maggiore il rischio di tossicità e della sindrome da discontinuazione E’ possibile l’impatto sullo sviluppo psicofisico del bambino e dell’adolescente E’ consigliabile trattare solo casi di una certa gravità, in presenza di sintomi psicotici, ideazione suicidaria, anoressia, incapacità di provvedere a se stesse E’ necessario impegnarsi nella prevenzione (se elevata ricorrenza dei disturbi o se questi determinano gravi conseguenze) Nei casi meno gravi: supporto psicosociale, da parte di equipe multidisciplinari ed eventuale trattamento psicoterapeutico 34 GLI ANTIPSICOTICI I più studiati: clorpromazina e aloperidolo Non aumento significativo del tasso di malformazioni fetali AP di 1. generazione: non hanno un impatto sul neurosviluppo (a 4 anni) AP di 2. generazione: finora non risultano associati ad aumento di malformazioni fetali Rischio di diabete gestazionale della madre e aumentato peso alla nascita del neonato 35 Nel post-partum e nell’allattamento I più sicuri: clorpromazina (Largactil, Prozin) e olanzapina (Zyprexa) caratterizzati da un bassissimo tasso di escrezione nel latte materno) Controindicati: sulpiride (Championyl) e clozapina (Leponex) Pochi dati sugli altri AP Necessario monitorare l’eventuale comparsa di sedazione 36 GLI ANTIDEPRESSIVI I triciclici (3. trim.) associati a sindrome da sospensione, ma non ad aumento del tasso di malformazioni SSRIs – la paroxetina aumenta del 50% il rischio di malformazioni maggiori Bupropione, venlafaxina e duloxetina, mirtazapina, reboxetina: (dati preliminari) non associazione con aumentato rischio di malformazioni 37 Nel post-partum e nell’allattamento AD di 1. scelta: sertralina, paroxetina, fluvoxamina Tossicità neonatale da fluoxetina, citalopram, escitalopram, venlafaxina: - irritabilità e pianto persistente - disturbi del sonno - brividi - irrequietezza e difficoltà ad alimentarsi - crisi convulsive 38 GLI STABILIZZATORI DELL’UMORE I maggiormente associati al rischio di teratogenicità L’ acido valproico: fino all’ 8.7% di malformazioni (spina bifida, malformazioni cardiache, facciali e urogenitali) La carbamazepina : fino all’1% di rischio per spina bifida Ambedue dose-dipendenti Associati con il metabolismo dell’acido folico (assumere 5 mg/die da almeno 1 mese prima della gravidanza) 39 Il Litio 1. trimestre: incidenza x5 malformazioni cardiache (anomalia di Ebstein nello 0.05% dei nati da madri esposte al litio) rispetto alla popolazione generale Dopo il 1.trimestre: aumenta il rischio di diabete insipido, polidramnios, disfunzione tiroidea e sindrome ‘floppy infant’ 40 Nel post-partum e nell’allattamento Il litio è controindicato (elevato passaggio nel latte materno) per l’elevata tossicità neonatale Acido valproico e carbamazepina: considerati sicuri per il ridotto passaggio nel latte materno 41 LE BENZODIAZEPINE 1. trimestre: palatoschisi, parto pretermine, basso peso alla nascita 3. trimestre: tossicità, ‘floppy infant’ (ipotonia muscolare, difficoltà nella suzione, alterazioni nella regolazione della temperatura corporea, apnea, basso punteggio di Apgar) Cautela nell’allattamento (maggiore passaggio nel latte materno e sedazione-diazepam) Considerati sicuri: zolpidem e zaleplon 42 CLIMATERIO E CAMBIAMENTI ETÀ-CORRELATI In questa fase della vita le donne richiedono dosi inferiori di psicofarmaci La prevalenza della discinesia tardiva aumenta con l’età e nelle donne tende a presentarsi con maggiore severità Dopo i 50 anni le donne sono più a rischio di agranulocitosi indotta dagli antipsicotici 43 3. PARTE LE CLASSI DI PSICOFARMACI LE BENZODIAZEPINE Lorazepam (Tavor) e oxazepam (Serpax): concentrazioni maggiori (la clearance per coniugazione è minore) Alprazolam (Frontal, Xanax, Valeans): minore concentrazione (la clearance per ossidazione è maggiore) Gli anticoncezionali facilitano la coniugazione e inibiscono l’ossidazione (n.b. Non hanno effetto su alprazolam e lorazepam) Aggiustare le dosi! GLI ANTIDEPRESSIVI Sembra che le donne rispondano meglio agli SSRI (gli uomini ai triciclici) > 50 a. aumenta il livello plasmatico (isoenzimi citocromo P450 meno attivi) di imipramina (Tofranil), clomipramina (Anafranil), sertralina (Zoloft) (anche nelle giovani) Fase luteinica: si abbassa il livello plasmatico di trazodone (Trittico) e desipramina (Nortimil) (specialmente se PMS) Gli anticoncezionali rallentano il metabolismo epatico della imipramina: ridurre la dose di 2/3 I CO possono ridurre i livelli plasmatici di altri triciclici attraverso l’induzione degli enzimi epatici: ev. aumentare la dose MODULATORI DEL TONO DELL’UMORE Litio = minore clearance e variazioni legate al ciclo Nessuna differenza nella risposta tra donne e uomini Effetti collaterali: l’ipotiroidismo è più frequente nelle donne Effetti sulla sfera sessuale: maggiori nelle donne MODULATORI DEL TONO DELL’UMORE Carbamazepina (Tegretol) = induttore epatico Riduce l’efficacia degli anticoncezionali ! Usare dosi minori nelle donne Valproato (Depakin) = gli uomini rispondono meglio (nella profilassi) Il 45% delle donne avrà disordini mestruali, alto rischio di iperandrogenismo e ovaio policistico (se inizia il trattamento < 20 a.) ANTIPSICOTICI Concentrazione plasmatica più alta nelle donne In età fertile necessitano di dosi più basse, in postmenopausa di dosi più alte rispetto agli uomini (estrogeni?) Risposta più rapida e maggiore agli AP 1. gen. Nessuna differenza per gli atipici In età fertile risposta migliore all’aloperidolo (Serenase, Haldol) e olanzapina (Zyprexa) Ignoti gli effetti delle cure ormonali EFFETTI COLLATERALI Alto rischio di effetti collaterali nelle donne e in presenza di polifarmacoterapia (Quesiti irrisolti: diversa compliance? fattori quali il fumo/la nicotina?) EPS (tremori, bradicinesia, rigidità), distonie (contrazioni muscolari), discinesia tardiva Eosinofilia e agranulocitosi in clozapina (Leponex) Iperprolattinemia con galattorrea, amenorrea e disfunzioni sessuali AUMENTO DELLA PROLATTINA (1) AP 1. generazione, risperidone (Risperdal, Belivon), amisulpride (Solian, Deniban): >10X Acne, irsutismo Ginecomastia, galattorrea, disfunzioni sessuali Atrofia uretrale e della mucosa vaginale, ridotta lubrificazione vaginale e dispaneuria Perdita della libido Disfunzione ovarica, ridotta fertilità, oligomenorrea e amenorrea AUMENTO DELLA PROLATTINA (2) Tumori del seno e prostatici: non c’è evidenza di correlazione M. autoimmuni (spesso precedono l’esordio): LES, artrite reumatoide, S. Sjoegren, Tiroidite di Hashimoto, morbo celiaco, sclerosi multipla AP aumentano la prolattina, e i depositi lipidici (dai quali vengono sintetizzati gli steroidi) Osteoporosi (in postmenopausa: 30% donne) - nelle donne la struttura ossea: più piccola - possibile una maggiore vulnerabilità nelle donne PROLUNGAMENTO Q-T > 500ms (nelle donne più prolungato già di base) 2/3 di tachicardia ventricolare fatale con Torsades des Pointes nelle donne Clozapina, olanzapina, risperidone, aloperidolo Fattori di rischio: insufficienza cardiaca, squilibrio elettrolitico, overdose, contenzione fisica, età avanzata, insufficienza renale o epatica AUMENTO DI PESO E DIFFERENZE DI GENERE IMC: sovrappeso >25 kg/m², obesità >30 kg/m² Fino al 30% in trattamento con psicofarmaci sviluppano obesità (80% il sovrappeso) Aumentato rischio di ipertensione arteriosa, infarto del miocardio, ictus cerebrale, DM tipo II, dislipidemia, problemi respiratori, osteoartrite, problemi epatici, alcuni tumori, problemi sociali e psicologici (riprovazione sociale, ridotta autostima) Nelle donne: problemi riproduttivi e danno potenziale al nascituro Particolarmente a rischio con clozapina e olanzapina (particolarmente se associate ad altri farmaci-ricerche in corso con fluoxetina) In ordine decrescente: quetiapina, risperidone, amisulpride, aripiprazolo Donne in postmenopausa: aumenta il grasso addominale associato ad aumento della mortalità per incidenti cardiovascolari e DM tipo II Inizialmente il limite di peso per sviluppare i disturbi dismetabolici è molto più alto nelle donne Le donne che sviluppano il diabete sono molto più a rischio degli uomini OBESITÀ E TUMORI Il tessuto adiposo funge da deposito di sostanze carcenogene liposolubili Ambedue i sessi in trattamento con AP e con obesità adominale: rischio ca colon >308% Donne in età adulta e in postmenopausa: se aumento di peso, >rischio di ca mammario Ca endometriale: >rischio in obesità, adiposità addominale, aumento di peso in età adulta (AP aumentano tutti e tre i fattori) DIABETE , ANTIPSICOTICI E GENERE In generale un aumento di DM-II correlato all’aumento di peso dopo l’introduzione degli AP atipici L’impatto del DM è più distruttivo nelle donne Maggiore rischio di ipertensione, dislipidemia, quindi rischio coronarico e associazione con ovaio policistico (infertilità, cicli irregolari, obesità, irsutismo) Olanzapina: aumentato rischio nelle donne DIABETE E GRAVIDANZA Associazione tra diabete e malformazioni congenite (difetti del tubo neurale, difetti cardiaci, atresia anorettale, ipospadia, ernia diaframmartica, displasia dell’anca) 1985-2006/ 7 studi: 117 anomalie in 1977 gravidanze >rischio da AP che inducono aumento di peso DIABETE E TUMORI NELLE DONNE Esposizione cronica all’insulinoresistenza e all’iperinsulinemia: >rischio ca mammario >rischio di sviluppare un tumore già in fase prediabetica Il diabete incrementa la mortalità del 40% nei 5 anni successivi alla diagnosi di ca mammario Diabete, obesità, poca attività fisica: >rischio di ca endometriale DIABETE, RISCHIO CARDIOVASCOLARE, MORTALITÀ E GENERE Gli AP aumentano il rischio di diabete che ha un impatto molto più distruttivo nelle donne Le donne con diabete: un aumento 4-6x di rischio di sviluppare un problema cardiovascolare (u. 2-3x) Infarto del miocardio nelle donne: prognosi peggiore, maggiore rischio di decesso LA SINDROME METABOLICA LA SINDROME METABOLICA Iperglicemia, iperlipidemia, ipertensione, obesità addominale Aggravata, spesso indotta, da AP Un ruolo importante nel rischio cardiovascolare Aumento (maggiore) di rischio nelle donne Influenze sesso-correlate su massa corporea, su insulinoresistenza, forse su dislipidemia CONCLUSIONI Le donne sono più suscettibili all’aumento di peso indotto da AP La dieta è meno efficace nel ridurre i rischi metabolici, dislipidemici e cardiovascolari La morte per incidente cardiovascolare aumenta in modo spropositato nelle donne in trattamento AP Usare dosi particolarmente basse ed evitare polifarmacoterapie Nell’infanzia e nell’adolescenza maggiore carico di effetti secondari (obesità, DM-II, dislipidemia, problemi apparato digerente e urogenitale, sintomi neurologici e sensoriali) Aumento di prolattina causa sintomi maggiori nelle donne (incl. riduzione della fertilità) In gravidanza: AP sedativi >rischio di embolia Aumento di peso da AP: complicanze ostetriche LA CONOSCENZA È INDISPENSABILE... ...per prevenire i rischi per le donne e per i loro figli Le donne con diagnosi di schizofrenia sono più svantaggiate anche in assenza di terapia Aumentato rischio da fattori sociali quali essere una ragazza madre, bassa scolarità, basso reddito, senza partner Impatto diretto e negativo in associazione con altri fattori di rischio fisico e le varie fasi della vita - maggiore sensibilità delle donne all’aumento di peso, diabete, rischio cardiovascolare - tromboembolismo venoso: contraccettivi e terapia sostitutiva, gravidanza, complicanze ostetriche .....CONTINUA......