QUANDO PEN QUANDO PENSARE AD UNA CELIACHIA?
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Universitaria di Parma Unità Operativa di Complessa di Gastroenterolo Scuola di Specializzazione in Gastroenterolog ed Endoscopia digestiva Dir. Prof. Gian Luigi de’Angelis QUANDO PENSARE AD UNA CELIACHIA? Marsala, 19 Gennaio 2013 è un’intolleranza intolleranza permanente al glutine che si manifesta in soggetti geneticamente predisposti Grano Triticale Sp Segale Orzo Farro Avena K Qualsiasi prodotto alimentare preparato con questi cereali non è idoneo al consumo dei celiaci Amaranto Castagne Grano saraceno Legumi Mais Miglio Patate Quinoa Riso e riso glutinoso Sesamo Soia Sorgo Tapioca I peptidi del glutine resistenti alle prot intestinali La deamidazione da delle Ttg crea pot epitopi immunostim Attivazione dei Tce con secrezione di cit Th1 Attivazione dei Bce secrezione di citochi e produzione di ant anti-gliadina e ant Schuppan et al. Gastroenterology 2009 Nella popolazione celiaca è dimostrata una associazione con gli eterodimeri HLA II (cromosoma 6) DQ2 95% 3-4% DQ8 il 30-35%della popolazione generale e' DQ2-DQ8 positivo ma solo il 2-5% sviluppa la celiachia DQ2-DQ8 rappresentano il 35% di o, almeno altri 40 geni coinvolti nelle sta immunitaria e nella permeabilità nale sembrano essere associati alla iachia ma solo 1/3 sono correlati esclusivamente alla celiachia G, Wijmenga C, ven Heel DA. A genetic perspective n celiac disease . trends Mol Med 2010. Gene MY09XB cromosoma 19) Codifica per la miosina,, coinvolta nel rimodellamento degli enterociti. Questa variante genica favorisce una aumentata permeabilità intestinale con passaggio transcellulare dei peptidi del glutine Geni CD28, CTLA4, ICOS (cromosoma 2) Regolano l’attività dei linfociti T Geni PARD3 e MAGI2, coinvolti nella struttura dell tight junctions Maggiore permeabilità intestinale Anni 80: 1/2000 Anni 2000: 1/100 2010:1/100-1/70 Anni 80: sconosc Anni 2000: 1/150 2010: 1/100-1/70 Anni 1996-2000: 130 Anni 2001-2005: 517 LATENTE TIPICA ATIPIC SILENTE SILENTE aratteristiche istologiche mpatibili con celiachia in fase attiva Asintomaticità livello sia intestinale che LATENTE Markers anticorpali parzialmente positivi Biopsia normale in fase iniziale Seconda biopsia patologica (a distanza di tempo indeterminato) omatologia clinica da malassorbimento: rrea o ponderale esto della crescita etto distrofico tabilità Ematologiche Epatiche Endocrine Neurologiche Ossee Renali Dermatologiche Ginecologiche Cutane Orali Ipoplasia dello smalto dentario Difetti dello smalto non si osservano pazienti adulti ma nei bambini (instaurarsi della celiachia al moment della formazione dello smalto) Ulcerazioni aftoidi buccali ricorrenti Deficit nutrizionali sembrano essere un fattore di risch anche se un deficit specifico spesso non è dimostrabile IPERTRANSAMINASEMIA 15-55% CELIACI 10% IPERTRANSAMINASEM Patogenesi non è nota, sembra che vi sia una aumentata permeabilità intestinale che permette il passaggio di tossine che raggiungono il fegato tramite la circolazione portale Ipertransaminasemia si risolve con la dieta priva di glutine Epatiti autoimmuni e colestatiche 1,5% CELIACI 4-5% EPATITI AUTOIMMUNI I 3,7% CIRROSI BILIARE PRIMIT 7-10% EPATITI AUTOIMMUN screening per CD in tutti i pz candidati a trapianto epatico. le tTG possono aumentare anche nelle patologie epatiche senza sottostante celiachia (falsi positivi) Ottimo miglioramento della patologia epatica alla dieta priva di glutine. studi hanno dimostrando che sità è sempre più comune nei ti celiaci alla diagnosi, pur non do una relazione specifica tra 2 condizioni . Non vi è alcuna ova diretta che una delle 2 oni abbia un effetto precursore BMI PAZIENTI >30 13% >25 44% Manifestazione extraintestinale più frequente 33%donne, 19% uomini alla diagnosi hanno carenza Fe Maggiore prevalenz negli adulti che nei bambini Causa più frequent di anemia nei celiac 1,8-14,6% ATOGENESI: 1) Malassorbimento del ferro introdotto con la dieta (Fe assorbito a livello del duodeno e digiuno) 2) Perdite occulte di sangue (riportate nel 40-50% 50% dei pazienti celiaci) 3) Perdita dovuta alla desquamazione degli enterociti Dieta priva di glutine migliora sia l’anemia sia il deficit di Fe che invece non rispondono a supplementi prima dell’inizio della dieta priva di glutine ANEMIA DA DEFICIT DI VITAMINA B12 B12 solitamente assorbita a livello dell’ileo terminale, ma nima parte assorbita passivamente a livello di tutto l’intes Causa di deficit di B12 nella MC non è nota; potrebbe essere dovuta a: riduzione dell’acidità gastrica, gastrite autoimmune, disfunzioni dell’intestino distale, overgrowth batterico Anemia macrocitica con deficit di B12 è rara (3%); 8%-41 8% pazienti con MC non trattata presenta deficit di vit B12 ficit di acido folico è comune (12%) ido folico è assorbito a livello del digiuno ed è necessario normale ematopoiesi e sviluppo del sistema nervoso ò esistere un concomitante deficit di ferro con reperti pici nello striscio, senza la caratteristica macrocitosi, globuli dismorfici DEFICIT DI ALTRI MICRONUTRIENTI Anemia dei pazienti con MC può esser risultato del malassorbimento di vari micronutrienti necessari per l’ematopoiesi. Deficit di rame è stato descritto neg adulti con mieloneuropatia, anemia e trombocitopenia. Sono inoltre stati descritti deficit de vitamina B6, acido pantotenico e riboflavina Acido folico, VIT B12 e B6 sono necessari per il metabolismo dell’omocisteina che è un fattore di rischio per patologie cardiache e infarti Alti livelli di omocisteina sono stati ritrovati in pazienti con celiachia non trattata Incidenza di patologia cardiaca e infarti è comunque paragonabile a quella dei controlli ERIOSA E VENOSA Iperomocisteinemia della MC può essere relazione alla trombosi. Aumentati livelli del thrombin-activatab fibrinolysis inhibitor (TAFI) sono stati riportati e sembrano essere un fattore rischio. Ridotti livelli di fattori anticoagulanti vi dipendenti, di proteina S e C sono stati suggeriti come fattore causale MBOCITOSI ombocitopenia tata riportata in associazione a cheratocongiuntivite oroidopatia, suggerendo una patogenesi toimmunitaria ombocitosi iù comune della trombocitopenia. satta eziologia non è conosciuta ma può essere condaria ai mediatori infiammatori o in alcuni casi anemia Fe priva o all’iposplenismo. trombocitosi migliora con la dieta priva di glutine. malassorbimento della vit K è comune, e ulta in un prolungamento del tempo di otrombina (PT) (fino al 18,5%), ernational normalized ratio (INR) e del mpo di Tromboplastina Parziale Attivata TT) Aumentata tendenza al sanguinamento Trattamento: dieta priva di glutine e Vitamina K per os IPOSPLENISMO Incidenza del 30%-60% 60% negli adulti con MC Molto meno comune nei bambini Complicanze infettive rare DEFICIT DI IGA 2% - 3% dei pazienti con MC hanno deficit di IgA (prevalenza 10-16 16 volte maggiore rispetto alla popolazi generale) fino 8% dei pazienti con deficit di IgA possono avere M (rischio maggiore di 10 volte) Manifestazioni neurologiche nel 6-10% Epilessia Calcificazioni cerebrali Neuropatia periferica Atassia steoporosi è ssociata alla alattia celiaca Ipotesi oimmunitaria ? Associata a malassorbiment di calcio e vitamina D Spesso asintomatica Artrite/artralgie Nefropatia IgA con anticorpi IgA antigliadina nel circolo miglioramento con la dieta priva di glutine Rari casi associati a glomerulopatia membranoproliferativa Infertilità Aborti ricorrent è considerata la celiachia della cute La prima manifestazione extraintestinale descrit Solitamente nella terza decade di vita Lesioni bollose estremamente prurigionose che solitamente colpiscono i gomiti, ginocchia, spalle, regione sacrale La diagnosi è effettuata secondo criteri clinici, isto (depositi di IgA cutanei), immunopatologici (immunofluorescenza diretta) e sierologici (positiv delle tTG) Pazienti con dermatite erpetiforme sembrano ave meno complicanze legate di tipo osteoporosi Diabete mellito di tipo 1 Tiroidite autoimmune M. Di Addison Anemia emolitica autoimmune Epatite cronica autoimmune Artrite reumatoide Sindrome di Sjogren Pericardite Miastenia Alveolite cronica con fibro Porpora trombocitopenic Vasculiti con crioglobulinemia MICI Nefropatia da IgA Cirrosi biliare Fibrosi cistica Sindrome di Down Cardiopatie congenite Malattia di Hartnup Cistinuria evale la forma atipica di malattia rispetto alla forma tipic markers anticorpali Anno Sensibilità Specificità AGA IgA 1990 75% 85% EMA 1994 93% 100% tTG 1999 97% 91% kers anticorpali genetica A Autoanticorpi più SENSIBILI per diagnosi di celiachia (sensibilità 97%) ed eccellente RIPRODUCIBILITA' Autoanticorpi più SPECIFICI (100% per diagnosi di celiachia Dosaggio immunoglobuline A t per escludere deficit di IgA Bassa sensibilità e specificità, NON è più consigliato il dosaggio GA Recentemente è stato sviluppato un test di laboratorio per dosar anticorpi IgA e IgG verso i peptidi della gliadina deamidata TEST IgADGP IgGDGP SENSIBILITA’ SPECIFICITA’ 84% 90% 85% 98% AGA IgA DGPA La sensibilità dei DGPA bambini sotto i 2 anni sovrapponibile a quella de e degli EMA e risultano mo nei casi con deficit di I GHAN guidelines for the diagnosis of coeliac disease in children and escent. An evidence based approach. J Pediatr Gastroenterol Nutr 54:136-160. 2012 S, Koletzko S, Korponay-Szabo’ IR et al Determination of IgG and IgA antibofies against native gliadin is not hel the diagnosis of celiac disease in children up to 2 years of age. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2012 Richter T, Boussuyt X, Vermeersch P et al. DQ2 nel 95% dei pazienti celiaci DQ8 nel 5% dei pazienti celiaci Nella popolazione generale circa il 25-30% 25 porta il DQ genetica ima probabilità di malattia in negatività Non dirimente in caso di positività MA NON È SOSTITUTIVA !! DELLO SCREENING ANTICORPALE DELLA BIOPSIA DUODENALE COMPLICANZE nfoma non Hodgkin’s nteropathy associated Tcell lymphoma (EATL) arcinoma orale arcinoma Faringeo arcinoma Esofageo altoma gastrico arcinoma intestinale (no colorettale) Pazienti celiaci presentano un aumentato rischio di tumori 3 5 da a volte Una rigorosa dieta priva di glutine riduce tale incidenza ad una percentuale sovrapponibile a quella della popolazione generale dopo 5 anni Malignancied in cases with screening-identified identified evidence of celiac disease a long-term population-based based cohort study S Lohi, M Maki, … K Kaukinen. Gut 2009;58;643-647; Dieta priva di glutine Scomparsa dei sintomi Riduzione dell’incidenza di neoplasie (es. linfoma intestinale) RIDUZIONE DEL RISCHIO DI MANIFESTAZIONI EXTRAINTESTINALI Terapia enzimatica erapia mmunomodulatoria Antagonisti della gliadina Modulatori della permeabilità intestinale Inibitori delle transglutaminasi Peptidi della gliadina hanno un alto contenuto di prolina Sono resistenti alla digestione degli enzimi pancreatici e delle proteasi del brush border intestinale RAPIA ENZIMATICA n prolil-endopeptidasi endopeptidasi batteriche assunte per os che sentono di digerire le proteine dei cereali e-trattamento trattamento dei cibi contenenti glutine con peptidasi di vazione batterica Catassi, Fasano. Curr Op Gast zione di PEPETIDI ANALOGHI LI EPITOPI DELLA GLIADINA Questi analoghi si legano ai siti della gliadina ANTAGONIZZANDONE l’effetto immunogenico Catassi, Fasano. Curr Op Gastroenterol 2008 TRANSGLUTAMINASI INIBITORI DELLE TRANSGLUTAMINASI eptidi della gliadina APC cell TRANSGLUTAMINASI Peptidi della gliadina deaminati Cellule APC presentano tramite HLA-DQ2 HLA e DQ8 i peptidi della gliadina deaminati Attivazione linfociti T TI DEGLI INIBITORI DELLE TRANSGLUTAMINASI: sono selettivi per le tTG2 (transglutaminasi coinvolte nella MC). Esistono 7 tipi differenti lte nell’omeostasi tissutale no essere studiate tTG che svolgano un’azione esclusivamente intestinale e che non ngano il circolo sistemico stati eseguiti studi solo in vitro tivi di indurre una TOLLERANZA AL GLUTINE con: ministrazione intranasale di peptidi della gliadina in topi transgenici DQ8 Ridotta risposta T-mediata T del sistema immunitario all gliadina con conseguente minor produzione di citochine infiammatorie zione sottocute di peptidi immunogenici derivanti dalla gliadina in topi transgenici D TEN-VACCINATION) Ridotta risposta T-mediata mediata del sistema immunitario con ridotta produzione di IL-2 IL e IFN-gamma TARGET TERAPEUTICI: MODULATORI DELLA PERMEABILITA’ INTESTINALE ZONULINA Proteina che aumenta la permeabilità intestinale AT-1001: 1001: inibitore della zonulina Preserva l’integrità della barriera intestinale OVI TARGET TERAPEUTICI anto di midollo osseo ione di cellule staminali mesenchimali SONO TUTTE TERAPIE ANCORA IN FASE SPERIMENTALE! QUANDO SOSPETTARE UNA CELIACHIA??? individui con sintomatologia tipica e atipica individui con patologie comunemente associate alla celiachia individui con familiarità positiva AZIE PER L’ATTENZIONE
