Malattie dell`asse ipotalamo - ipofisi
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SAPIENZA UNIVERSITA’ DI ROMA 1a Facoltà di Medicina e Chirurgia Dipartimento di Fisiopatologia Medica PATOLOGIA IPOTALAMO-IPOFISI Antonio F. Radicioni [email protected] Rappresentazione schematica asse ipotalamo-ipofisi-gonadi IPOTALAMO IPOFISI ANTERIORE Rappresentazione schematica asse ipotalamo-ipofisi-gonadi •ACTH •GH •FSH - LH •TSH - PRL IPOFISI ANTERIORE IPOTALAMO •CRH •GHRH •GnRH •TRH CELLULE DELL’ADENOIPOFISI • Secernenti PRL • Secernenti ACTH • Secernenti GH • Secernenti LH-FSH • Secernenti TSH 20% 15% 50% 10% 5% CLASSIFICAZIONE EZIOPATOGENETICA DELL’IPOPITUITARISMO • Ipopituitarismo funzionale •Malnutrizione, digiuno prolungato • Ipopituitarismo organico •Congenito •Acquisito CLASSIFICAZIONE EZIOPATOGENETICA DELL’IPOPITUITARISMO • Ipopituitarismo organico • Congenito •Agenesia e ipoplasia ipofisaria •S. di Kalmann •S. della “sella vuota” •Deficit isolato di ormoni ipofisari • Acquisito •Lesioni tumorali occupanti spazio •Iatrogeno •Ipofisite autoimmune •Vascolare •Traumi •Istiocitosi, Sarcoidosi, Emocromatosi SINDROME DI KALLMANN IPOGONADISMO IPOGONADOTROPO ANOSMIA, IPOSMIA Delezione nel braccio corto del cromosoma X (Xp 22.3) Gene KAL codifica per una proteina di adesione coinvolta nella migrazione dei neuroni GnRH-secernenti e dei neuroni olfattivi nella regione dellipotalamo mediobasale Sindrome di Kallmann R.S. R.S. Età: Età:21 21aa aa altezza: altezza:182.1 182.1 peso: peso: 78.900 78.900 FSH: FSH:0.32 0.32mUI/mL mUI/mL LH: LH:0.08 0.08mUI/mL mUI/mL Te: Te:1.10 1.10ng/mL ng/mL DHT: DHT:22.6 22.6ng/mL ng/mL E2: E2:12.8 12.8pg/mL pg/mL PRL: PRL:7.20 7.20ng/mL ng/mL Quesito diagnostico: anorgasmia Sindrome di Kallmann R.S. R.S. Età: Età: 30 30 aa aa altezza: altezza: peso: peso: FSH: FSH: 1.62 1.62 mUI/mL mUI/mL LH: LH: 0.12 0.12 mUI/mL mUI/mL Te: Te: 5.30 5.30 ng/mL ng/mL Fte: Fte: 36.30 36.30 pg/mL pg/mL DHT: DHT: 116.0 116.0 ng/mL ng/mL E2: E2: 18.9 18.9 pg/mL pg/mL PRL: PRL: 6.16 6.16 ng/mL ng/mL DIAGNODI DIFFERENZIALE IPOGONADISMO IPOGONADOTROPO • DEFICIT IPOFISARIO MULTIPLO (IPOPITUITARISMO) - IDIOPATICO - SECONDARIO a patologie dell’ipofisi o di strutture adiacenti Tumori Craniofaringoma, Germinoma, Glioma, Meningioma, Pinealoma Disordini infiltrativi Sarcoidosi, Emocromatosi, Istiocitosi X Trauma cranico Terapia radiante Ipofisite DIAGNOSI IPOPITUITARISMO Indagini di 1° livello FSH, LH, GH, PRL, TSH, ACTH E2, T, FTe, Cortisolo, FT3, FT4, IGF1 DIAGNOSI IPOPITUITARISMO Indagini di 2° livello Asse somatotropo > Test al GHRH + Arginina (1µg/Kg + 30 g/100 ml ev) Asse tiroideo > Test al TRH (200 µg ev in bolo) Asse surrenalico > Test all’ACTH (250 µg ev) > Test al CRH (100 µg ev) Asse gonadico > Test al GnRH (100 µg ev) TEST AL GnRH: Soggetto normale BARATTA SERGIO 05/07/99 1000 Te INHB FSH LH 400 350 25 800 20 400 INHB (pg/mL) 600 250 15 200 10 150 100 200 5 LH & FSH (mUI/mL) Te (ng/dL) 300 50 0 0 0 0 15 30 45 60 90 120 1440 time (min) TEST AL GnRH: IPOGONADISMO IPOGONADOTROPO congenito CARDILLO ZALLO LUCA 15/07/99 Te INHB FSH LH 400 1000 350 25 800 20 300 15 200 10 150 100 200 5 LH & FSH (mUI/mL) Te (ng/dL) 400 250 INHB (pg/mL) 600 50 0 0 0 0 15 30 45 60 90 120 1440 time (min) DIAGNOSI IPOPITUITARISMO Indagini di 3° livello RMN con contrasto angio-RMN (aneurismi dell’a. carotide interna TERAPIA IPOPITUITARISMO Cortisone acetato (25 mg + 12,5 mg) L-tiroxina sodica (50 µg – 25 µg) Rec-GH (0,025-0,035 mg/kg/die – 0,15-0,3 mg/die) Esteri del testosterone (100-250/14-28 gg im IPOGONADISMO IPOGONADOTROPO POST-CH DOPO T Te Te E2 E2 10 10 8 8 Te (ng/mL) Te (ng/mL) Free-Te (pg/mL) Free-Te (pg/mL) 700 700 DHT DHT FTe FTe 30 30 20 20 35 35 600 600 500 500 6 6 400 400 300 300 4 4 10 10 30 30 25 25 20 20 200 200 2 2 0 0 40 40 800 800 Testoviron depot 250 fl i.m. 0 0 100 100 0 0 7 7 14 14 21 21 0 0 15 15 10 10 Tempi (gg) Tempi (gg) Livelli di degli steroidi sessuali in paziente di 37 anni, affetto da ipogonadismo ipogonadotropo post-chirurgico (adenoma ipofisario GH-secernente), dopo testosterone i.m. E2 (pg/mL) E2 (pg/mL) 12 12 DHT (pg/mL) DHT (pg/mL) 40 40 Sindrome della “sella vuota” C.A. C.A. Età: Età:51 51aa aa altezza: altezza:147,1 147,1 peso: peso: 39,2 39,2 FSH: FSH:0.35 0.35mUI/mL mUI/mL LH: LH:0.05 0.05mUI/mL mUI/mL Te: Te:0.08 0.08ng/mL ng/mL Fte: Fte:0.01 0.01pg/mL pg/mL DHT: DHT:44.0 44.0ng/dL ng/dL PRL: PRL:30.60 30.60ng/mL ng/mL TSH: TSH:1.23 1.23uUI/mL uUI/mL FT3: FT3:2.35 2.35pg/mL pg/mL FT4: FT4:0.71 0.71ng/dL ng/dL SHBG: SHBG:107 107nmol/L nmol/L E2: E2:3.09 3.09pg/mL pg/mL ACTH: ACTH:31.0 31.0pg/mL pg/mL Cortisolo Cortisolo::72.0 72.0ng/mL ng/mL SINDROME DELLA SELLA VUOTA INCIDENZA: 5-23% in casistiche autoptiche DEFINIZIONE: Lo spazio subaracnoideo si espande nella sella turcica riempiendola parzialmente con liquido cerebrospinale, determinando un aumento del volume della stessa con conseguente appiattimento dell’ipofisi. Incontinenza del diaframma sellare (micromeningocele intrasellare) SINDROME DELLA SELLA VUOTA CAUSE: •Intervento chirurgico all’ipofisi •Terapia radiante •Infarto ipofisario post-partum (Sindrome di Sheehan) •Terapia medica (ex bromocriptina) I tumori ipofisari PRL e GH secernenti, sono soggetti ad infarti emorragici subclinici, inducendo un affondamento della cisterna soprasellare nella stessa sella. SINDROME DELLA SELLA VUOTA SINDROME DELLA SELLA VUOTA RMN immagine in sagittale: ipofisi compressa con parsiale riempimento della sella turcica da liquido cerebrospinale. TUMORI IPOFISARI 1) 2/3: neoplasie con basso ritmo di crescita - se non funzionanti, non sono rilevabili clinicamente, e la loro scoperta è accidentale; - se funzionanti, danno gravi sindromi cliniche (acromegalia, malattia di Cushing…) e possono essere letali anche se la proliferazione tumorale è bassa; 2) 1/3: tumori a rapida crescita • funzionanti o non funzionanti •diventando invasivi, creano problemi da compressione meccanica e/o ipopituitarismo per disfunzione dei tessuti ipofisari circostanti; 3) 0,1% può diventare maligno diffondendo metastasi all’interno o all’esterno della scatola cranica. TUMORI IPOFISARI NEOPLASIE REGIONE IPOTALAMO-IPOFISI Classificazione di Hardy Intrasellari Soprasellari Invasivi NEOPLASIE REGIONE IPOTALAMO-IPOFISI TUMORI INTRASELLARI ADENOMI IPOFISARI (15-20%) Secernenti Non secernenti Microadenomi ( < 1 cm) Macroadenomi ( > 1 cm) NEOPLASIE REGIONE IPOTALAMO-IPOFISI TUMORI EXTRASELLARI Cranifaringiomi (residui epiteliali tasca di Rathke) Cisti dermoide, epidermoide Meningiomi Gliomi Cisti di Ratke ADENOMI IPOFISARI ADENOMI SECERNENTI - PRL GH ACTH TSH, FSH e lh 75% 20% 10% 5% 65% NON SECERNENTI (silenti) 25% •ACTH •GH •FSH - LH •TSH - PRL IPOFISI ANTERIORE IPOTALAMO •CRH •GHRH •GnRH •TRH ADENOMA GH-secernente Soggetti in età evolutiva (Gigantismo): - Accellerazione velocità di crescita - Alta statura Soggetti adulti (Acromegalia): - Ispessimento estremità e tessuti molli - Artralgie - Intolleranza glucosio, diabete mellito - Ipertensione arteriosa, cardiomiopatia - Ipogonadismo - Visceromegalia Acromegalia CAUSE DI ACROMEGALIA Eccessiva secrezione di GH • Adenomi ipofisari (95% dei casi di Acromegalia) • Adenomi ectopici (nel seno sfenoidale) • Adenocarcinoma ipofisario (rarissimo) Eccessiva secrezione di GHRH • Eutopico: amartoma, ganglioneuroma • Ectopico:carcinoidi,microcitoma,adenoma surrenalico, feocromocitoma PRESENTAZIONE CLINICA Segni di malattia • Ingrossamento delle estremità • Splancnomegalia • Artrosi • Ispessimento della cute • Diastasi dentaria • Ipertensione arteriosa • Ipertricosi • Gozzo • Aumento ponderale • IGT • Diabete • Galattorrea % 98 90 76 70 65 55 43 40 40 40 25 4 FENOTIPO FENOTIPO ACROMEGALIA: Diagnosi Strumentali: • RMN • Campo Visivo Laboratorio: • Valutazione dei restanti basali ipofisari: PRL, LH, FSH, ACTH, TSH • Dosaggio Testosterone, 17-β-estradiolo, Progesterone, Cortisolo, FT3, FT4 Giustina et al. 2000 JCEM – AACE Guidelines 2004 ACROMEGALIA: Diagnosi Test funzionali • OGTT - 75 g di glucosio per os - (test di soppressione) Dosaggio del GH ai tempi 0’ – 30’ – 60’ – 90’ – 120’ • Profilo GH in 5 punti (a digiuno) Dosaggio del GH ai tempi 0’ – 30’ – 60’ – 90’ – 120’ • Dosaggio IGF-1 AACE Guidelines 2004 ACROMEGALIA: Diagnosi Criteri diagnostici Media dei valori del profilo di GH > 2,5 ng/ml Nadir del GH durante OGTT > 1 ng/mL IGF-I superiore al range di normalità per età Giustina et al. 2000 JCEM – AACE Guidelines 2004 ALGORITMO DIAGNOSTICO Segni e sintomi Diagnosi biochimica GHRH ? RMN Adenoma GH secernente MACROADENOMA GH-SECERNENTE RMN IPOFISI ACROMEGALIA: Complicanze Cardiovascolari Cardiopatia specifica Aritmie Ipertensione arteriosa Osteoarticolari Osteoartrosi Modificazioni della massa ossea Respiratorie Sleep apnea Metaboliche Diabete mellito Dislipidemia Endocrine Gozzo multinodulare Neuromuscolari Cefalea Neuropatia Tunnel carpale Miopatia prossimale Neoplastiche Colon-retto: polipi iperplastici, adenomi, carcinomi Ipertrofia prostatica ACROMEGALIA: Diagnosi complicanze Cardiovascolari Ecocardiografia, Holter Pressorio, Holter ECG (?) Metaboliche Glicemia basale e a 120’ dopo Carico Orale di Glucosio Profilo lipidico Endocrine Ecografia tiroide Osteoarticolari e neuromuscolari MOC Valutazione del tunnel carpale Neoplastiche Colonscopia ACROMEGALIA: Terapia medica Gli analoghi della somatostatina (a lento rilascio): • Octreotide LAR 10 mg, 20 mg, 30 mg 1 fl i.m. ogni 14, 28 giorni • Lanreotide 30 mg SR 1 fl i.m. ogni 14 giorni • Lanreotide 60 mg, 90 mg, 120 mg Autogel 1 fl s.c. ogni 14, 28, 42, 56, 70 giorni Dopamino-agonisti (nei casi di adenomi misti GH-PRL sec.) • Cabergolina AACE Guidelines 2004 ACROMEGALIA: Terapia medica Gli analoghi della somatostatina sono farmaci efficaci nella normalizzazione dei livelli ematici di GH/IGF-1 nel 50-70% dei pazienti. Diversi studi hanno dimostrato che questa normalizzazione è accompagnata a un miglioramento della performance cardiaca (con non completa regressione della miocardiopatia acromegalica) in particolar modo nei soggetti giovani e a una regressione della sintomatologia legata all’eccesso di GH nel 75 % dei pazienti. ACROMEGALIA: Terapia medica Octreotide LAR Riduce i livelli di GH: al di sotto dei 5 ug/l nel 86-100% dei casi al di sotto dei 2 ug/l nel 39-75% al di sotto del 1 ug/l nel 24-40% Normalizza i livelli di IGF-1 nel 65,3 % dei casi Riduce il volume tumorale nel 71 % dei casi Gillis JC, Drugs 1997;53:681-699 ACROMEGALIA: Terapia medica Antagonisti del recettore del GH: • Pegvisomant 10 mg, 15 mg, 20 mg 1 fl s.c. al dì Si è dimostrato efficace nella normalizzazione dei livelli sierici di IGF-1 nel 90% del pazienti. E’ indicato nei casi resistenti alla terapia con analoghi della somatostatina. Non si conoscono gli effetti sulle complicanze della malattia e la sua efficacia in associazione con gli analoghi ALGORITMO DIAGNOSTICO Adenoma GH secernente Neurochirurgia Controindicazioni all’ INCH Analoghi della Somatostatina GH > 1 IGF-1 GH > 1 IGF-1 Antagonista del GH GH > 1 IGF-1 Radioterapia AACE Guidelines 2004 •ACTH •GH •FSH - LH •TSH - PRL IPOFISI ANTERIORE IPOTALAMO •CRH •GHRH •GnRH •TRH ADENOMA ACTH-secernente dimensioni medie 3 mm centrali RM +Gd tecnica dinamica sampling venoso: dd ACTH ectopico = 100% lateralizzazione 70% ADENOMA ACTH-secernente EPIDEMIOLOGIA • 8-10% degli adenomi ipofisari • > microadenomi • Primitivo • Secondario a surrenectomia bilaterale (S. di Nelson) ADENOMA ACTH-secernente CLINICA SINDROME DI DI CUSHING CUSHING SINDROME • 90% Adenoma ipofisi: 80% microadenoma 20% macroadenoma •10% Iperplasia delle cellule ACTH-secernenti per eccessiva produzione di CRH o per gangliocitomi ADENOMA ACTH-secernente CLINICA SINDROME DI DI CUSHING CUSHING SINDROME • obesità centrale • ipertensione arteriosa • arti sottili • debolezza muscolare • facies lunare • fragilità vasale con ecchimosi • gibbo dorsale • Amenorrea • strie rubre all'addome ed alle cosce • Osteoporosi • acne • alterazioni psichiche • Irsutismo • DM • calcolosi renale • ipokaliemia ADENOMA ACTH-secernente CLINICA • Cefalea • Sintomi visivi • Disfunzione ipotalamo-ipofisaria • Paralisi dei nervi cranici • Idrocefalo • Interessamento del tessuto cerebrale circostante ADENOMA ACTH-secernente LABORATORIO •↑ ACTH •↑ CORTISOLO / 24h •Test al CRH •Test di soppressione con DXA DIAGNOSTICA PER IMMAGINI • RMN ipofisi o TAC cranio • RMN o TAC surrene ADENOMA ACTH-secernente TERAPIA •CHIRURGICA: - adenomectomia per via transfenoidale se microadenoma. Attenzione: insufficienza surrenalica acuta secondaria transitoria 300 mg ev IDROCORTISONE il giorno dell’interrvento - emi-ipofisectomia del lato che dimostra elevati livelli di ACTH al cateterismo bilaterale dei seni petrosi inferiori ADENOMA ACTH-secernente Risoluzione 85% microadenomi e 30-40% macroadenomi Recidiva è modesta nei primi aa post-CH e sale al 30% a 10 aa dall’intervento TERAPIA SOSTITUTIVA: per 6-12 mesi, fino al ripristino della funzione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene •ACTH •GH •FSH - LH •TSH - PRL IPOFISI ANTERIORE IPOTALAMO •CRH •GHRH •GnRH •TRH •ACTH •GH •FSH - LH •TSH - PRL IPOFISI ANTERIORE IPOTALAMO •CRH •GHRH •GnRH •TRH Rilascio di PRL: fattori fisiologici Gravidanza Suzione del capezzolo e /o stimolazione dell’areola Stress Dolore Esercizio fisico Sonno Rilascio di PRL: fattori biochimici e farmacologici STIMOLATORI Ipoglicemia Estrogeni, TRH INIBITORI Iperglicemia Glucocorticoidi, T4 Antagonisti (fenotiazine, metoclopramide) Precursori (5-idrossi-triptofano) GnRh ass.peptides (GAP) Peptidi oppioidi (morfina, encefaline) H2-antagonisti (cimetidina) Iperaminoacidemia Agonisti (l-dopa, bromocriptina, dopamina, cabergolina) Antagonisti (metisergide) PRL: funzioni fisiologiche Bilancio idroelettrolitico Lattazione Immunoregolazione Metabolismo Metabolismo Riproduzione Comportamento Comportamento Crescita Crescita ee sviluppo sviluppo Influenza sull’asse riproduttivo Ipotalamo Ghiandola mammaria ↓Secrezione del GnRh Crescita lobulo-alveolare ↓Frequenza e pulsatilità LH ↑ Sintesi proteine del latte, lipidi , lattosio Ovaio Azione luteotropica ↑Secrezione di progesterone dal corpo luteo ↓Produzione di estrogeni da parte delle c.della granulosa ↓L’aromatasi Utero ↑ Recettori ed effetti progestinici ↑ Recettori estrogenici ↓ Metabolismo progestinico ↓ Contrazione miometriale ↑ Attività secretoria endometriale ADENOMA PRL Donna: - Oligomenorrea, amenorrea, anovulazione - Galattorrea spontanea o indotta - Sintomi da ipoestrogenismo (secchezza vaginale, dispareunia, vampate di calore) - Infertilità Uomo: - Riduzione libido - Disfunzione erettile - Galattorrea e ginecomastia - Infertilità IPERPROLATTINEMIA • F/M 5:1 • PRL >20ng/ml • 30% donne infertili o con disturbi mestruali • Adenoma ipofisario PRL-secernente (60-70%) CAUSE DI IPERPROLATTINEMIA PATOLOGIA IPOFISARIA •Tumori PRL-secernenti •Tumori GH-secernenti Sindrome di Cushing •Sindrome della sella vuota •Tumori ipofisari clinicamene non funzionanti •Traumi del peduncolo PATOLOGIA IPOTALAMICA •Craniofaringioma •Meningioma •Disgerminoma •Glioma •Linfoma •Metastasi •Tubercolosi •Sarcoidosi •Granuloma eosinofilo •Irradiazioni CAUSE DI IPERPROLATTINEMIA CAUSE NEUROGENICHE •Stimolazione nervi intercostali: -Traumi/lesioni del torace - Herpes zoster FARMACI - Post-mastectomia •Fenotiazine - Ustioni locoregionali •Antidepressivi triciclici •Metoclopramide •Cimetidina …altre… •Metildopa •Reserpina •Insufficienza renale cronica •Bloccanti i canali del Ca •Cirrosi Epatica •Cocaina •Ipotiroidismo primario •Produzione ormonale ectopica VALORI ELEVATI DI PRL >20 e <200ng/ml: Prolattinoma Ipotiroidismo IperPRL idiopatica/deconn. ipotalamo-ipofisi Terapia con farmaci anti-DA Gravidanza Allattamento Micropolicistosi ovarica >200ng/ml: Prolattinoma SEGNI E SINTOMI DI IPERPROLATTINEMIA Primari •Oligomenorrea, amenorrea (65%) •Infertilità, anovulatorietà •Sintomi da carenza estrogenoica •Galattorea (30-40%) non correlata al livello di PRL Minori •Riduzione della densità ossea •Ritenzione idrica •Edema palpebrale •Acne SEGNI E SINTOMI DELL’IPERPROLATTINEMIA Segni locali di compressione Cefalea Emianopsia bitemporale: per compressione della parte mediana del chiasma ottico da parte dell’adenoma SEGNI E SINTOMI DELL’IPERPROLATTINEMIA nell’uomo PRL Disfunzione erettile Perdita della libido Galattorrea Ipogonadismo Oligozoospermia [ T ] con = [GT] ADENOMA IPOFISARIO PRL-SECERNENTE ¾ MICROPROLATTINOMA (<1.0 cm) ¾ MACROPROLATTINOMA (>1.0 cm) ¾ ADENOMA MISTO (GH+PRL) ¾ ADENOMA A CELLULE STAMINALI (aggressivo) ¾ PSEUDOPROLATTINOMI ADENOMA IPOFISARIO PRL-SECERNENTE • Si sviluppa nelle regioni laterali dell’adenoipofisi • Si espande occupando la sella e comprimendo le rimanenti zone dell’adenoipofisi e la neuroipofisi • All’esame microscopico le cellule mostrano segni di attività secretoria ADENOMA IPOFISARIO PRL-SECERNENTE Esame RM ipofisi con m.d.c.: adenoma ipofisario a sede mediana (massima estensione, al di sopra del diaframma sellare = 3,8 cm (grado D sec. Hardy)). Comprime e disloca in alto e posteriormente il chiasma ottico e compressione del III ventricolo con relativa parziale ostruzione. IPERPROLATTINEMIA: DIAGNOSI Anamnesi: E.O.: cicli mestruali fertilità gravidanze Laboratorio: sessualità libido ipotiroidismo ipopituitarismo storia farmacologica PRL 0-15 TSH, FT3, FT4 FSH, LH, E2, T (nell’uomo) fz epatica fz renale Test di gravidanza (donne) esame comparato mammelle con spremitura del capezzolo Esami strumentali: RMN ipofisi con m.d.c. IPERPROLATTINEMIA: TERAPIA Medica: Dopamino-agonisti (Bromocriptina, cabergolina) Chirurgica: microchirurgia transfenoidale craniotomia transfrontale Radioterapia: se assenza di risoluzione dopo terapia medica e chirurgica ADENOMA PRL TERAPIA (DOPAMINO-AGONISTI) BROMICRIPTINA 5-20 mg/die CABERGOLINA 0,5-1 mg x 2 /sett. ADENOMA IPOFISARIO TSH-SECERNENTE EPIDEMIOLOGIA •1:1.000.000 •0.5% della totalità dei tumori ipofisari •M:F=1:1.5 •2/3 secernenti solo TSH •1/3 secernente TSH e GH o PRL o GT o subunità α degli ormoni glicoproteici •80% sono macroadenomi (>1.0 cm) ADENOMA IPOFISARIO TSH-SECERNENTE CLINICA • sintomatologia tireotossica di media entità (tachicardia, diminuzione del peso, ecc) • Gozzo • 50% Difetti del campo visivo da compressione • 15% Cefalea • 1/3 oligo-/a-menorrea • Esoftalmo (per invasione da parte del tumore e non per la tireotossicosi) ADENOMA IPOFISARIO PRL-SECERNENTE LABORATORIO • =/↑ TSH • ↑ FT3 • ↑ FT4 • =/↑ SUBUNITA’ α •Rapporto TSH/ SUBUNITA’ α > 5.7 DIAGNOSTICA PER IMMAGINI •RMN ipofisi o TAC cranio ADENOMA IPOFISARIO PRL-SECERNENTE LABORATORIO II LIVELLO •TEST DI STIMOLO CON TRH •TEST DI SOPPRESSIONE CON T3 •TEST DI SOPPRESSIONE CON DOPAMINA Ma presentano risposta normale nell’80% dei casi ed assente nel 20% ADENOMA IPOFISARIO PRL-SECERNENTE TERAPIA •CHIRURGIA transfenoidale o subfrontale (prima dell’intervento è necessario: - ristabilire l’eutiroidismo con farmaci antitiroidei (MMZ 20-30 mg/die o PTU 200-300 mg/die); - annullare gli effetti cardiaci con propanololo (80-120 mg/die); - tentare di ridurre il volume del tumore e la secrezione di TSH con octreotide (100 mcg i.m. 2-3/die). ADENOMA IPOFISARIO PRL-SECERNENTE TERAPIA •Se la escissione chirurgica non è completa, è necessario proseguire con la TERAPIA RADIANTE ADENOMA IPOFISARIO PRL-SECERNENTE TERAPIA •Se i pazienti sono inoperabili, si procede con la TERAPIA MEDICA -Agonosti della DA (20-60 mg/die) -Octreotide (100-300 mcg i.m. x 2-4/die) -Lanreotide (30-60 mcg i.m. / 7-14 die) Effetto collaterale: COLELITIASI ADENOMA IPOFISARIO PRL-SECERNENTE •Dosaggio TSH, FT3 ed FT4 / a •RMN oTAC / 2aa • • • • Il gene che codifica per il GH si trova sul braccio lungo del cromosoma 17 (q22-24) ed occupa circa 66,5 kb Il gene GH-N viene espresso nelle cellule somatotrope dell’ipofisi anteriore Il trascritto principale è lungo circa 1300 nucleotidi e codifica per un peptide di 217 aminoacidi (pre-GH), contenente una sequenza segnale di 26 residui; dopo il clivaggio proteolitico della sequenza di segnale si ottiene il peptide maturo di 191 aminoacidi e 22 kD di peso molecolare L’ormone della crescita circola nel sangue come una famiglia eterogenea di peptidi di differente peso molecolare di cui il 22 kD (85%) ed il 20 kD (15%) sono i principali GH-R GH JA K -2 -2 J AK STAT STAT IRS-1/2 STAT STAT P13 se Kina MAPK nucleo Effetti rapidi Insulino-simili • Il recettore dell’ormone della crescita è una proteina glicosilata di 620 aminoacidi di 110 kD il cui gene si trova sul cromosoma 5 (p13.1-12) • è costituito da un dominio intracellulare (246 aa), una porzione transmembrana (24 aa) ed un dominio extracellulare (350 aa) • Il GH lega 2 molecole identiche del recettore, ciascuna delle quali riconosce due diversi domini sulla faccia opposta della molecola dell’ormone • La dimerizzazione attiva il recettore ed induce l’associazione di una tirosin-kinasi (JAK2) IGF-1 • L’IGF1 è un peptide a singola catena di 70 aminoacidi con 3 ponti disolfurici • Il gene che codifica per l’IGF1 è localizzato sul braccio lungo del cromosoma 12 (p13.1-12) • L’IGF1 circola legato a proteine vettrici IGFBPs Secrezione media di GH nelle 24 ore % del valore pre-puberale 250 200 150 100 50 0 pre-puberta tarda pub 20-30 anni 30-60 anni >60 anni Asse Ipotalamo-ipofisi e regolazione della secrezione di IGF1 GHRH SS IGF1 GH DEFICIT DI GH (GHD) • Deficit di GH ad esordio in età pediatrica • Deficit di GH ad esordio in età adulta • Deficit di GH dell’anziano • DEFICIT ISOLATO • DEFICIT MULTIPLO DEFICIT DI GH NELL’ADULTO Cause più frequenti di deficit di GH nell’adulto Adenomi ipofisari non funzionanti 30.7 % Craniofaringiomi 13 % Idiopatici 12.8 % Adenomi ipofisari ACTH secernenti 7.3 % Traumi 2% Irradiazione 2% Chirurgia 0.9 % Adenomi PRL secernenti 11.1 % Altro 20.2 % (Dati da “GH Replacement in Adult” – The first 5 years of KIMS: 2753 pazienti) Azione GH - IGF-1 nell’adulto • Aumenta la captazione e potenzia l’utilizzazione del glucosio • Induce lipolisi • Aumenta la captazione degli aa. potenziandone l’utilizzazione: aumenta la massa magra • Migliora la resistenza all’esercizio fisico • Migliora la performance cardiaca (in particolare l’attività diastolica) • Stimola il rimodellamento osseo: differenziazione e attivazione ostoclasti Benessere psico-fisico: migliore qualità di vita! Diagnosi di deficit di GH nell’adulto Storia clinica • Deficit di GH durante l’infanzia • Trattamento per deficit di GH durante l’infanzia • Tumore ipofisario o ipotalamico • Chirurgia della regione ipofisaria • Altra terapia ormonale sostitutiva (Ipogonadismo, Ipotiroidismo, Iposurrenalismo) • Irradiazione (per terapia antitumorale o altre cause) • Chirurgia/Trauma cranico Diagnosi di deficit di GH nell’adulto Sintomatologia soggettiva • Astenia ed affaticabilità mentale • Mancanza di forza/resistenza, facile affaticabilità fisica • Incapacità a fronteggiare la vita quotidiana • Mancanza di iniziativa, umore depresso • Incremento ponderale/insoddisfazione del proprio aspetto • Intolleranza al caldo • Mancanza di concentrazione/memoria • Facile irritabilità • Mancanza desiderio sessuale Diagnosi di carenza di GH nell’adulto Sintomatologia obiettiva • Obesità diffusa con incremento del rapporto vita/fianchi • Cute secca e sottile, capelli secchi • Massa muscolare scheletrica ridotta • Disfunzioni cardiache • Bassa statura • Aspetto caratterizzato da affaticamento, stanchezza • Depressione (malattia percepita, isolamento sociale, anergia, iporeattività emozionale, carente vita sessuale) NEUROTRASMETTITORI E REGOLAZIONE DELL’ASSE IPOTALAMO-IPOFISI Sistema α-adrenergico Clonidina (r. α2-adrenergico) Sistema colinergico Acetilcolina (r. muscarinici) Piridostigmina (inib. Colinesterasi) Atropina n. periventricolare ant. n. arcuato n. ventromediale + - GHRH + GH SS REGOLAZIONE METABOLICA DELL’ASSE IPOTALAMO-IPOFISI Glucosio ↑ Acidi grassi liberi (FFA) Pasto proteico Aminoacidi Arginina Insulina Esercizio fisico GHRH + + Blocco R-GHRH GH SS Diagnosi di carenza di GH nell’adulto Esami di laboratorio • Esame emocromocitometrico, Creatininemia, Colesterolo (totale, HDL, LDL), Trigliceridi, Funzionalità epatica, Glicemia ed Insulinemia basali e post prandiali • GH, IGF-1, IGFBP-3 • Tests di stimolo per la secrezione di GH: 9 9 9 9 9 ITT Arginina Clonidina GHRH + Arginina GHRH + Piridostigmina Cut off: picco di GH < 3 µg/L The phenotype of adults with partial growth hormone deficiency Murray. Horm Res 2005 Growth hornone deficiency – GHD Growth hornone insufficiency – GHI picco GH < 3 µg/L 3 µg/L < picco GH < 7 µg/L Composizione corporea alterata Profilo lipidico irregolare Attività cardiaca ridotta Ridotta resistenza all’esercizio fisico Resistenza insulinica Aumentata mortalità Terapia con r-hGH (1/5) Current Guidelines for Adult GH Replacement (Doga, Bonadonna, Gola et al; 2005, Reviews in Endocrine & Metabolic Disorders) Isolato 50%: GHD durante l’infanzia GHD nell’adulto: Deficit ormonali multipli Tumori o trattamenti antitumorali ITT: picco GH < 3 µg/L Diagnosi + Manifestazioni cliniche Obiettivo trattamento Correzione anomalie correlate al deficit Massimizzare benefici e minimizzare effetti collaterali Terapia con r-hGH (2/5) Dose iniziale: 0,15 – 0,30 mg/die s.c. alla sera Risposta clinica e biochimica (IGF-1) No benefici Incrementi graduali dose – mensili (max 0,42 mg/die) Interruzione trattamento Controlli endocrinologici inizialmente mensili Stabilizzazione terapia: controlli semestrali - annuali Terapia con r-hGH (3/5) Monitoraggio: ¾ IGF-1 ¾ Metabolismo glucidico e lipidico ¾ Fondo Oculi ¾ Funzione tiroidea (il GH aumenta la conversione extratiroidea di T4 a T3) ¾ Funzione surrenalica ( il GH potrebbe diminuire la concentrazione di cortisolo circolante per diminuzione delle proteine cortisolo – leganti) ¾ Funzione cardiovascolare ¾ Rilevazioni antropometriche (Peso, circonferenza fianchi, …) ¾ DEXA Terapia con r-hGH (4/5) Sicurezza e Controindicazioni ¾ Diabete mellito o aumentata tolleranza glicidica: non costituiscono controindicazioni alla terapia sostitutiva ¾ Background retinopatia stabile: no controindicazione ¾ Gravidanza: non costituisce una controindicazione assoluta, consigliata l’interruzione della terapia ¾ CONTROINDICAZIONI ASSOLUTE: Æ Tumori maligni Æ Ipertensione endocranica benigna Æ Retinopatia diabetica preproliferativa o profilerativa Terapia con r-hGH (5/5) Specialità farmaceutiche somatotropina (da DNA ricombinante) ¾ Genotropin (Pfizer) ¾ Humatrope (Lilly) ¾ Nutropin Aq (Ipsen) ¾ Saizen click.easy (Serono) ¾ Zomacton 4 (Ferring) Terapia con r-hGH • Benedini, Dalle Carbonare, Albiger et al. Horm Metab Res 2006 9 Riduzione adiposità centripeta 9 Migliore elasticità vasale, decremento spessore intimale di tutte le arterie 9 Riduzione insulinemia (migliore sensibilità all’ insulina) 9 Riduzione colesterolemia (totale, HDL, LDL), trigliceridemia • Aberg, Brywe, Isgaard. Scientific World J 2006 9 Proliferazione cellule progenitrici e nuovi neuroni, oligodendrociti e circolazione vasale dell’ippocampo • Giannoulis, Sonksen, Umpleby et al. JCEM 2006 9 Aumento massa magra 9 Incremento forza muscolare 9 Riduzione massa grassa 9 Aumento contenuto minerale osseo (BMD) Conclusioni (1/2) DOSAGGIO IGF-1 PARAMETRO DI SCELTA Monitoraggio terapia Dose ottimale di mantenimento per ciascun paziente Marker più sensibile per riconoscere un eccesso di GH Conclusioni (2/2) Scopo terapia sostitutiva con GH nell’adulto Invertire o prevenire le alterazioni GH-correlate (composizione corporea e metabolismo) + Migliorare la performance fisica e generale senza introdurre nuovi rischi o effetti collaterali legati ad un trattamento inadeguato DEFICIT DI GH NELL’ANZIANO Volume 323 July 5, 1990 Number 1 EFFECTS OF HUMAN GROWTH HORMONE IN MEN OVER 60 YEARS OLD Rudman D, Feller A G, Nagraj H S et al. In middle and late adulthood alla people experience a series of progressive alterations in body composition. The lean body mass shrinks and the mass of adipose tissue expands. The contraction in lean body mass reflects atrophic processes in skeletal muscle, liver, kidney, splee, skin, and bone. …. ….. Reduced availability of growth hormone in late adulthood may contribute to such changes. Volume 323 July 5, 1990 Number 1 EFFECTS OF HUMAN GROWTH HORMONE IN MEN OVER 60 YEARS OLD Rudman D, Feller A G, Nagraj H S et al. 21 uomini in buono stato di salute, età 61 – 81 aa, IGF-1 < 350 U/L Somministrazione rec-hGH s.c.: 0,03 mg/Kg x 3/sett. per 6/12 mesi soggetti pre-terapia durante terapia 1 6 8 12 guppo 1 (n. 12) 240 ± 86 230 ± 66 680 ± 180 910 ± 312 gruppo 2 (n. 9) 240 ± 69 240 ± 108 220 ± 123 300 ± 201 mesi Peso corporeo: = Massa magra: + 8,8% Densità minerale vertebre lombari: + 1,6 % Tessuto adiposo: - 14,4 Modificazioni della secrezione di GH nell’anziano • Riduzione dell’ampiezza dei picchi secretori di GH, più evidente nelle ore notturne • Riduzione della concentrazione integrata dell’ormone nelle 24 ore. • I livelli sierici di IGF-1, strettamente correlati con queli del GH, decrescono gradualmente con l’età. • Ridotta secrezione di GH e di IGF-1 in risposta allo stimolo con GHRH, così come ad altri stimoli quale L-dopa, clonidina, esercizio fisico; invariate o variabili, invece, quelle in risposta ai test con ipoglicemia insulinica e con arginina. • Non modificazioni del contenuto ipofisario di GH anche se alcuni autori hanno descritto una riduzione del numero e delle dimensioni delle cellule somatotrope. RECENTI ACQUISIZIONI: GH/IGF-1 & AGING • Do deficiencies in growth hormone and insulin-like growth factor-1 IGF-1) shorten or prolong longevity. Laron Z. Mech Ageing Dev 2005 9 Pazienti con deficit di GH-IGF1 nonostante mostrino segni precoci di invecchiamento, hanno un’attesa di vita superiore e raggiungono età di 80-90 anni. 9 Modelli animali con deficit di GH per mutazione del gene, hanno una durata della vita statisticamente superiore rispetto ai controlli. • Somatopause reflects age-related changes in the neural control of GH/IGF1 axis. Giordano R. et al. J Endocrinol Invest 2005 9 L’ipofunzione dell’asse GH/IGF1 nell’anziano è conseguente alle modificazioni età-correlate nel controllo neurale delle cellule somatotrope. Conclusioni (1/2) IGF-1 (Ottimale) PREVENZIONE MORBILITA’ ASSOCIATA CARENZA PROTEZIONE NEURONALE CARDIO PROTEZIONE SENSIBILIZZAZIONE INSULINICA PROTEZIONE OSTEOPOROSI Longevita’ ECCESSO CANCRO STRESS OSSIDATIVO Longevita’ Conclusioni (2/2) Il deficit dell’asse GH/IGF-1costituisce o no un positivo e fisiologico adattamento alla condizione di aging? By answering this question one is not simply finding new phylosophical paradigm but also the rational basis for anti-aging drug interventions.
