farmaci antiprotozoari

FARMACI ANTIPROTOZOARI
I PROTOZOI sono microrganismi unicellulari animali
Si differenziano dai batteri per:
•Nucleo cromosomico
•Citoplasma differenziato
•Strutture specializzate per il movimento e per l’alimentazione
Principali protozoi patogeni per l’uomo
CLASSE
FAMIGLIA/SPECIE
Sporozoa
Plasmodium (vivax, ovale, malariae, Malaria
falciparum)
Toxoplasma gondii
Toxoplasmosi
Rizopodium
Entamoeba
Amebiasi
Mastigophora
Trypanosoma (gambiense, rhodesiense)
Leishmania spp
Trichomonas vaginalis
Malattia del sonno
Leishmaniosi
Tricomoniasi
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MALATTIA
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MALARIA
•
•
•
•
Plasmoidum falciparum (Malaria tropicale)
P. vivax (Malaria terzana)
P. ovale (Malaria terzana)
P. malariae (Malaria quartana)
La forma malaria più pericolosa è quella da P.
falciparum caratterizzata da :
1. Febbri elevate
2. Mal di testa, mialgia, sintomi gastrointestinali
3. Liberazione di endotossine
4. Invasione degli eritrociti sui microvasi con
conseguente
ipoglicemia,
shock,
insufficienza multiorgano
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Dati della WHO (2005)
•3.2 miliardi di persone a rischio
•300 - 500 milioni di casi clinici ogni anno
•~ 1 - 2 milioni di morti ogni anno
•Colpisce più di 100 Paesi (Africa, Asia, America Latina, e
certe isole del Pacifico e dei Caraibi
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Aree colpite dalla malaria (dati 2005)
Previsione della diffusione
della malaria per il 2020
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Resistenza del P. falciparum vs Clorochina, SulfadossinaPirimetamina, Meflochina (World Malaria Report, WHO 2005)
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FARMACI ANTIMALARICI
CLASSIFICAZIONI:
1. Sulla base del loro intervento nel ciclo del plasmodio
2. Sulla efficacia nell’azione profilattica o nel trattamento
CONSIDERAZIONI SUI FARMACI
•
L’attività dei farmaci dipende dallo stadio su cui agiscono
•
Nessun farmaco elimina gli SPOROZOITI
•
Nessun farmaco è in grado di agire contro tutte le forme epatiche e
eritrocitarie del plasmodio che possono coesistere
3 TIPI DI FARMACI ANTIMALARICI
CLASSE I: non efficaci su forme primarie o epatiche latenti e su gametociti
CLASSE II: rispetto a quelli di classe I sono efficaci anche su forme epatiche
primarie
CLASSE III: attivi anche su forme epatiche latenti e su gametociti
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INDICAZIONI
PER
LA
CHEMIOPROFILASSI
E
IL
TRATTAMENTO DELLA MALARIA (suggeriti da: Centers for
Disease Control and Prevention)
Farmaci usati a scopo profilattico
Farmaci usati per le infezioni in atto
CLOROCHINA
CHININA
ATOVAQUONE-PROGUANIL
CHINIDINA
MEFLOCHINA
PIRIMETAMINA
PRIMACHINA
MEFLOCHINA
DOSSICICLINA
ATOVAQUONE-PROGUANIL
CLOROCHINA
ARTEMISININICI
CLINDAMICINA
DOSSICICLINA
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ARTEMISININA E DERIVATI
H3C
H3C
H
H
O
O
H3C
H3C
O
O
H
O
O
H
O
O
CH3
O
ARTEMISININA
CH3
OR
DIIDROARTEMISININA R = H
ARTEMETHER
R = CH3
ARTESUNATO
R = CO(CH2)2CO2Na
Dal 340 dC l’A. annua veniva usata come antifebbrile
1596: veniva prescritta per alleviare i sintomi della malaria
1972: isolamento del principio attivo Artemisinina
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VANTAGGI DELLE ARTEMISININE
•Molto potenti
•Rapidità di azione
•Scarsa diffusione di ceppi resistenti
•Scarsa tossicità
MECCANISMO DI AZIONE
Rottura del legame endoperossidico con alchilazione di enzimi come l’ATP-asi del
reticolo sarcoplasmatico del parassita
AZIONE ANTIPARASSITARIA
Azione sugli stadi asessuati eritrocitari di P. falciparum e vivax e sui gametociti
Potenza da 10 a 100 volte superiore agli altri farmaci
Nessuna resistenza crociata con gli altri farmaci
Non impiegabili da soli (incidenza elevata di recrudescenza del parassita)
TOSSICITA’
Non mostrano effetti collaterali importanti
Da non somministrare in gravidanza
Usare con cautela in bambini molto piccoli
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USO TERAPEUTICO
Trattamento iniziale delle infezioni da P. falciparum sostenute da parassiti
resistenti e non resistenti (farmaci di prima scelta)
Da non usare per la profilassi
L’artesunato per iv ha attività paragonabile a quella del chinino
Si usano sempre in associazione
Riamet® (Artemether + Lumefantrina) è stato commercializzato nel 2000
SOMMINISTRAZIONE E METABOLISMO
Per OS si usa la Diidroartemisinina, l’Artemether o l’Artesunato
Per IV l’Artesunato
Per IM l’Artemether o l’Artesunato mentre per via rettale solo l’Artesunato
t1/2 = 1-2 h (Diidroartemisinina)
Artemether o Artesunato vengono metabolizzati a Diidroartemisinina che
viene poi eliminata come glucuronato
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ATOVAQUONE
Cl
O
OH
O
ATTIVITA’
Elevata potenza nelle forme eritrocitarie asessuate del
plasmodio e nelle forme primarie epatiche del P. falciparum
Attivo anche su Toxoplasma gondii
MECCANISMO DI AZIONE
Interferenza con le funzioni mitocondriali (biosintesi ATP e
pirimidine). Crollo del potenziale di membrana mitocondriale
Il Proguanil incrementa l’azione dell’Atovaquone
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RESISTENZA
L’Atovaquone seleziona rapidamente ceppi resistenti di P.
falciparum. Mutazioni a carico del gene che codifica il
Citocromo b nei mitocondri
L’associazione con proguanil può limitare la resistenza
USO TERAPEUTICO
Profilassi e trattamento della malaria
associazione (Proguanil)
Il trattamento è rivolto al P. falciparum
P. vivax resistenti
esclusivamente
in
ASSORBIMENTO, METABOLISMO ED ESCREZIONE
L’assorbimento dopo os è lento e variabile
t1/2 = 1.5-3 giorni
Non subisce metabolizzazione
Escrezione per il 94% biliare
TOSSICITA’
Ridotti effetti collaterali (vomiti, nausea)
Da non somministrare in bambini con peso < 11Kg, in
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gravidanza e nell’allattamento
DIAMINOPIRIMIDINE
CH3
H2N
NH2
N
N
NH2
Cl
SO 2
N
NH
N
O
CH3
PIRIMETAMINA
O
CH3
SULFADOXINA
La Pirimetamina viene associata con la Sulfadoxina per avere un azione
sinergica (FANSIDAR®)
ATTIVITA’
Attivo nelle forme eritrocitarie ed epatiche asessuate del P. falciparum
Non attivo su gametociti
In associazione con Sulfadoxina è attivo su T. gandii
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USO TERAPEUTICO
L’associazione veniva utilizzata nella profilassi della
malaria sostenuta da P. falciparum clorochino-resistenti
Non è più un farmaco di prima scelta (resistenza e
tossicità)
E’ un farmaco d’elezione per le infezioni di T. gandii
MECCANISMO DI AZIONE
Inibizione della diidrofolato riduttasi-timidilato sintetasi
plasmodica
RESISTENZA
Molto elevata. Mutazioni su diidrofolato riduttasi –
timidilato sintetasi con sostituzione della asparagina con la
serina in posizione 108
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ASSORBIMENTO, METABOLISMO ED ESCREZIONE
Lento assorbimento per OS
t1/2 = 80-95 h
Elevata metabolizzazione e eliminazione renale
TOSSICITA’
La Pirimetamina alle dosi terapeutiche non mostra tossicità
A dosi molto elevate è teratogena
In associazione con
cutanee
(sindrome
epidermica)
sulfamidici porta a gravi reazioni
di
Stevens-Johnson
e
necrolisi
L’associazione è controindicata in allattamento e su lattanti
di età inferiore a 2 mesi
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PROGUANIL
HN
NH
NH
NH
NH
HC
H3C
CH3
Cl
Il PROGUANIL è un derivato biguanidico che rientra tra le
2,4-diaminopirimidine
HN
NH
H2N
NH
N
NH
NH
NH
Cl
CH3
PROGUANIL
H2N
N
N
N
NH2
N
HC
HC
H3C
NH2
H3C
Cl
CH3
H3C CH3
Cl
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CICLOGUANIL
ATTIVITA’
Attivo sugli stadi primari epatici e nelle
eritrocitarie asessuate del P. falciparum
forme
Non attivo su gametociti
MECCANISMO DI AZIONE
Inibizione
della
diidrofolato
sintetasi plasmodica
riduttasi-timidilato
RESISTENZA
Modificazioni aminoacidiche su diidrofolato riduttasi –
timidilato sintetasi comuni o differenti da quelle della
pirimetamina
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USO TERAPEUTICO
L’uso esclusivo seleziona ceppi resistenti di P. falciparum
In associazione con Atovaquone per la profilassi e trattamento
della malaria sostenuta da P. falciparum e da P. vivax resistenti
ASSORBIMENTO, METABOLISMO ED ESCREZIONE
Lento assorbimento per OS
t1/2 = 12-20 h
2 metaboliti: cicloguanil (attivo) e 4-clorofenil biguanide
(inattiva)
Eliminazione renale
TOSSICITA’
Inferiore alla pirimetamina
Si può usare in gravidanza
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CHININA E DERIVATI
H2C
H
Anello Chinuclidinico
N
HO
C
H
O
H3C
N
CHININA
Già nel 1600 la corteccia della china (Cinchona) veniva usata dagli indigeni
peruviani contro i brividi della febbre
Nel 1633 un monaco peruviano curava la malaria con la polvere della
corteccia di china
Nel 1640 fu usata anche in Europa
1820 isolamento del chinino dalla Cinchona
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H2C
H
H2C
8
HO
H3C
O
N
C
H
HO
H
9
H3C
C
N
O
N
N
CHININA 8 (S), 9 (R)
H
CHINIDINA 8 (R), 9 (S) Antiaritmico
ATTIVITA’ ANTIMALARICA
Attivo su forme eritrocitarie asessuate delle 4 specie di
Plasmodio ma non su quelle epatiche
Azione gametocida ma non su P. falciparum
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MECCANISMO DI AZIONE
Simile a quello della clorochina. Interferenza nel trasporto
dell’eme che porta alla mancata inattivazione di questo o a
tossictà dovuta al complesso eme-farmaco
RESISTENZA
Elevata resistenza del P. falciparum vs la chinina
Non è noto il meccanismo di resistenza del plasmodio nei
confronti della chinina. Probabile alterazione dei trasportatori del
farmaco
USO TERAPEUTICO
Farmaco di prima scelta per la malaria causata da P. falciparum
Clorochino-resistente
Associazioni con antimalarici ad azione lenta (sulfamidici o
tetracicline) in caso di multiresistenza
Non viene impiegata per la profilassi
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SOMMINISTRAZIONE E ASSORBIMENTO
Rapido assorbimento per OS o IM
t1/2 = 7-12 h o 8-21 h in individui infetti
METABOLISMO ED ELIMINAZIONE
La metabolizzazione è intensa
Il metabolita principale è la 3-idrossichinina (attivo)
Eliminazione renale (20% in forma inalterata, 80% metabolizzata)
TOSSICITA’ ED EFFETTI COLLATERALI
Irritazione della mucosa gastrointestinale
Iperinsulinemia Ipoglicemia
Leucopenia e agranulocitosi
Emolisi in individui G6PD carenti
In caso di SOVRADOSAGGIO:
•Cinconismo (alterazioni dell’udito e della vista)
•Depressione cardiaca
•Ipoglicemia
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DERIVATI 4-AMINOCHINOLINICI
CH3
CH3
N
HN
Cl
R
R = CH3
CLOROCHINA
R = CH2OH IDROSSICLOROCHINA
N
L’isomero D è meno tossico di quello L
Il Cl in 7 conferisce la max attività
ATTIVITA’ ANTIMALARICA
Attivo su forme eritrocitarie asessuate delle 4 specie
Plasmodio ma non su quelle epatiche di vivax e ovale
Azione gametocita ma non su P. falciparum
Azione contro le amebe
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Proprietà antinfiammatorie
di
MECCANISMO
Interferenza
inattivazione di
Inibizione della
DI AZIONE
nel trasporto dell’eme che porta alla mancata
questo o a tossicità dovuta al complesso eme-farmaco
Lattato deidrogenasi del plasmodio
RESISTENZA
La resistenza delle forme eritrocitarie di P. falciparum vs la clorochina
è molto elevata
In africa il 50% delle forme è resistente
La resistenza è dovuta ad una minore concentrazione del farmaco nelle
vescicole
Possibili cause:
•Riduzione nel sistema di trasporto nelle vescicole
•Aumento dell’efflusso
FERROCLOROCHINA
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USO TERAPEUTICO
Profilassi e trattamento delle forme acute di P. vivax, ovale, malariae
Profilassi e trattamento di P. falciparum sensibili
Sfebbramento entro le 48 h successive al trattamento
SOMMINISTRAZIONE E ASSORBIMENTO
Viene preferita la somministrazione orale (la velocità di assorbimento è
più simile a quella di distribuzione).
L’assorbimento è elevato così come la diffusione e il legame tissutale
t1/2 = 30-60 gg
METABOLISMO ED ELIMINAZIONE
2 metaboliti attivi: desetilclorochina (40%) e bisdesetilclorochina (10%)
Eliminazione renale
CH3
CH3
NHC2H5
NH2
HN
HN
Cl
N
Cl
Desetilclorochina
N
Bisdesetilclorochina
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TOSSICITA’ ED EFFETTI COLLATERALI
Indice terapeutico ristretto
A dosi basse il farmaco è sicuro: lievi disturbi dell’equilibrio,
gastrointestinali, orticarie. Raramente discrasie ematiche
Una dose da 30mg/Kg può essere fatale
Da non somministrare in pazienti G-6PD carenti
Il superamento delle dosi consigliate determina:
•Tossicità a livello cardiovascolare
•Tossicità sul sistema nervoso centrale
•Forme irreversibili di retinopatie e ototossicità
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MEFLOCHINA
H
N
HO
N
CF3
CF3
AZIONE ANTIMALARICA
In terapia si utilizza la miscela racemica della Meflochina
E’ attiva sulle forme eritrocitarie di P. falciparum e di P. vivax
Non è attivo sulle forme epatiche e sui gametociti
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MECCANISMO DI AZIONE
Non si conosce con esattezza. Potrebbe essere simile a quello della
clorochina
RESISTENZA
Sono state isolati diversi ceppi di P. falciparum resistenti alla
Meflochina
Non è noto il meccanismo di resistenza del plasmodio
USO TERAPEUTICO
Uso esclusivo nella prevenzione e trattamento della malaria da P.
falciparum resistente e da P. vivax
L’uso profilattico dovrebbe essere riservato a individui che sostano
nelle aree a rischio per brevi periodi
Recentemente si sta impiegando l’associazione con artemisininici
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SOMMINISTRAZIONE E ASSORBIMENTO
Somministrazione unicamente OS. L’assorbimento è maggiore in
presenza di cibo
t1/2 = 20 giorni
METABOLISMO ED ELIMINAZIONE
La metabolizzazione è intensa
escrezione fecale (90%)
TOSSICITA’ ED EFFETTI COLLATERALI
La meflochina somministrata per OS è ben tollerata
Possono comparire: Vomiti e disturbi al SNC con convulsioni,
psicosi, vertigini
Non deve essere impiegata in gravidanza. Nei tre mesi successivi
all’uso è sconsigliata la gravidanza
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DERIVATI 8-AMINOCHINOLINICI
CH3O
N
NH
CH3
CH
H
CH2
CH2
CH2
N
H
PRIMACHINA
AZIONE ANTIMALARICA
Agisce sulle forme epatiche primarie e latenti da P. vivax
e ovale
Elevata potenza gameticida su tutti e quattro i plasmodi
Non è molto attivo sulle forme eritrocitarie
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MECCANISMO DI AZIONE
Non si conosce con esattezza. L’attività potrebbe essere
legata all’interferenza nei processi ossidoriduttivi
RESISTENZA
Esistono ceppi di P. vivax resistenti alla Primachina
USO TERAPEUTICO
Uso profilattico terminale e cura radicale della malaria da
P. vivax e ovale
Richiede
l’associazione
con
schizonticidi
ematico
(clorochina)
L’uso profilattico nella fase terminale richiede la
somministrazione del farmaco poco prima o subito dopo
che l’individuo lascia l’area a rischio
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SOMMINISTRAZIONE E ASSORBIMENTO
Somministrazione unicamente OS (per via parenterale è ipotensiva)
L’assorbimento è elevato
t1/2 = 8 h
METABOLISMO ED ELIMINAZIONE
La metabolizzazione è elevata
Eliminazione urinaria e fecale
TOSSICITA’ ED EFFETTI COLLATERALI
La
primachina
somministrata
per
OS
Metaemoglobinemia, agranulocitosi
Rischi di anemia in individui G6PD carenti
Non deve essere impiegata in gravidanza
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è
ben
tollerata
ALTRI FARMACI
CH3
N
HO
CH3
Cl
F3C
Cl
ALOFANTRINA
L’Alofantrina ha azione schizonticida ematica vs il P.
falciparum
Impiego molto limitato per la tossicità (cardiotossico) e per la
resistenza crociata con la Meflochina
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CH3
N
HO
CH3
Cl
Cl
Cl
LUMEFANTRINA
La Lumefantrina è ben tollerata e viene utilizzata
in associazione con Artemether (Riamet®) per il
trattamento
iniziale
delle
infezioni
da
P.
falciparum sostenute da parassiti resistenti e non
resistenti
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TETRACICLINE
H3C
H
H3C
H
CH3
N
OH
OH
CONH2
OH
OH
O
OH
O
DOSSICICLINA
Sono schizonticidi ematici ad azione lenta
Impiego su infezioni da plasmodi resistenti alla Clorochina e
alla Meflochina
Da usarsi sempre in associazione per il trattamento
In monoterapia per la profilassi
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SULFAMIDICI
H2N
SO 2
N
NH
N
O
CH3
O
CH3
SULFADOXINA
Sono schizonticidi ematici ad azione lenta attivi sul P. falciparum
Impiego su infezioni da plasmodi resistenti alla Clorochina
Da usarsi sempre in associazione con un inibitore della diidrofolato reduttasi
(pirimetamina)
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FOSMIDOMICINA
O
OH
O
N
P
OH
OH
H
Fosmidomicina
O
OH
O
N
P
OH
OH
H3C
FR900098
Isolato da Streptomyces lavendulae
MECCANISMO DI AZIONE
Inibizione della DOXP riduttasi-isomerasi nella via del nonmevalonato
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VIA DEL NON MEVALONATO
O
OH
O
O
OH
+
H2C
CH3
O
O
P
OH
DOXP
Sintetasi
H
O
P
OH
O
OH
OH
- co2
H
Gliceraldeide fosfato
H3C
OH
1-deossi-D-xilulosio-5-fosfato
O
DOXP
riduttasi-isomerasi
HO
HO
O
OH
CH3
P
CH3
OH
OH
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CH2
H2C
OPP
ACCORGIMENTI PER LA PREVENZIONE DELLA MALARIA
Et
Nelle AREE A RISCHIO:
•
Evitare l’esposizione all’alba e al tramonto
•
Indossare vestiti marroni e a maniche lunghe
•
Utilizzare repellenti con il 30% di N,N’-dietil-m-toluamide (DEET)
•
Dormire sotto zanzariere impregnate di insetticidi come Permetrina
O
N
Nella PROFILASSI:
•
la terapia deve iniziare nel periodo precedente la partenza
•
Nelle aree dove la malaria è resistente alla Clorochina la profilassi deve
procedere con Meflochina e Atovaquone-Proguanil. In alternativa con
Primachina
IN CASO DI SOSPETTA MALARIA DA P. FALCIPARUM:
•
Il farmaco di prima scelta è la Clorochina
•
Se dopo 48-72 h non c’è miglioramento del quadro clinico (resistenza) si
passa alla Chinina
•
Nel caso di multiresistenza si dovrebbero somministrare i derivati
Artemisininici
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Et
CH3