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64 • OSSERVATORIO FARMACEUTICO n. 1 • Gennaio-Febbraio 2003 Interazioni tra farmaci e pompelmo... il succo ■ E. MINESSO – Farmacista, Servizio Farmaceutico Territoriale ULSS 15 Camposampiero (PD) La scoperta delle interazioni fra succo di pompelmo e farmaci è avvenuta in modo casuale alla fine degli anni ’80. Durante un esperimento, disegnato per valutare l’effetto dell’alcol su felodipina, era stato utilizzato del succo di pompelmo per mascherare il sapore dell’etanolo. Nonostante i dosaggi di felodipina fossero quelli normalmente impiegati, sia l’azione sulla pressione arteriosa e sulla frequenza cardiaca sia il rischio di ipotensione ortostatica risultarono molto più accentuati. La misurazione delle concentrazioni plasmatiche del calcioantagonista si evidenziarono cinque volte maggiori di quelli attesi1. L’interazione sembra mediata dal CYP3A4, isoforma del citocromo P450 presente nel fegato e nella parete intestinale; alcuni studi suggeriscono che il succo di pompelmo eserciti la sua attività principalmente a livello del citocromo intestinale. Il meccanismo consiste sia in una competizione con i possibili substrati dell’enzima per il sito catalitico, sia in una riduzione dell’espressione dell’enzima stesso (downregulation posttrascrizionale). Il risultato finale è l’inibizione del metabolismo presistemico del farmaco con conseguente aumento della sua biodisponibilità2. Nel numero di agosto 2002 di CMAJ è stato pubblicato un articolo che riassume quanto è noto finora sulle potenziali interazioni tra succo di pompelmo e farmaci3. Ne riportiamo di seguito alcuni punti di particolare interesse pratico. Quanto dura l’effetto? La diminuzione delle concentrazioni di CYP3A4 inizia a manifestarsi dopo 4 ore dall’ingestione di succo di pompelmo e si prolunga fino alle 24 ore. A causa di questa notevole durata, l’assunzione separata del farmaco e del succo non è in grado di prevenire l’interazione. La quantità di succo ingerito influenza l’effetto? È sufficiente un solo bicchiere (250 ml) di succo per indurre variazioni nelle concentrazioni plasmatiche di alcuni farmaci e tali effetti sono di entità simile a quelli indotti dal consumo di quantità più elevate (2-3 bicchieri di succo concentrato). Il frutto intero esercita i medesimi effetti? La maggior parte degli studi realizzati ha valutato il succo del pompelmo, eventualmente in forma concentrata. È stato riportato, però, che anche gli spicchi frullati e un estratto della buccia causano un aumento della biodisponibilità della felodipina4. È quindi probabile che interazioni analoghe a quelle indotte dal succo si presentino anche in seguito ad ingestione del frutto intero. Altri agrumi possono causare interazioni simili? Si è ipotizzato che una varietà amara di arancia (Seville) possa interferire, analogamente al pompelmo, con il metabolismo di alcuni farmaci, sebbene non sia ancora conosciuta la rilevanza clinica di tale interazione. Inoltre, una recente nota informativa del Ministero della Salute canadese consiglia cautela anche nel consumo di mapo (un ibrido tra pompelmo e mandarancio)5. Agrumi sicuri, privi di effetti sul CYP3A4, sono invece le arance, i limoni e i mandaranci. Cosa fare? I dati disponibili sulle interazioni farmaco – succo di pompelmo derivano principalmente da studi che hanno valutato le concentrazioni plasmatiche dei medicinali in volontari sani e, in misura minore, da case-report. È difficile perciò estrapolare la rilevanza clinica di tali effetti per il singolo paziente, tenendo presente, per di più, la notevole variabilità interindividuale dell’espressione di CYP3A4 intestinale. In tabella 1 sono indicati alcuni principi attivi che potrebbero interagire con il succo di pompelmo, determinando conseguenze cliniche di rilievo. Medici e farmacisti dovrebbero avvertire i pazienti che fanno uso di tali farmaci di evitare il consumo del frutto. In caso di più medicinali che condividano la via metabolica mediata dal CYP3A4, ma per i quali gli effetti clinici siano solo teorici, si dovrebbe consigliare, a chi assumesse in concomitanza pompelmo, di segnalare gli eventuali effetti avversi osservati. OSSERVATORIO FARMACEUTICO n. 1 • Gennaio-Febbraio 2003 Tabella 1 - Possibili • 65 interazioni fra pompelmo e farmaci* Aumento della biodisponibilità orale Classe Principio attivo Possibili eventi avversi Ansiolitici Buspirone Diazepam Midazolam Triazolam Diminuzione delle capacità psicomotorie, aumento della sedazione Antiaritmici Immunosoppressori Amiodarone Aritmie Antidepressivi Clomipramina Sonnolenza, depressione respiratoria SI Antiepilettici Carbamazepina Sonnolenza, atassia, nausea SI Antistaminici Terfenadina Aritmie, prolungamento dell’intervallo Q-T SI Calcioantagonisti Amlodipina Felodipina Nifedipina Nimodipina Tachicardia, ipotensione Cardiovascolari Carvedilolo Bradicardia, ipotensione Immunosoppressori Ciclosporina Alterazioni della funzionalità epatica/renale, aumento della immunosoppressione SI SI SI Possibile SI Inibitori della HIV proteasi Saquinavir Non conosciuti Inibitori della HMG-CoA reduttasi Atorvastatina Lovastatina Pravastatina Simvastatina Miopatia, cefalea rabdomiolisi Oppioidi Metadone Depressione respiratoria, ipotensione Possibile Ormoni Etinilestradiolo Progesterone Non conosciuti Non conosciuti SI Possibile SI SI * Adattata da CMAJ 2002; 167:280 BIBLIOGRAFIA 1. Garattini S et al. Interazioni tra i farmaci. Selecta Medica. 2001. 2. McNeece J. Interactions between grapefruit juice and some drugs available in Australia. Australian Prescriber 2002; 25. 3. Maskalyk J. Grapefruit juice: potential drug interactions. CMAJ 2002; 167: 279-80. 4. Kane GC et al. Drug-grapefruit juice interactions. Mayo Clin Proc 2000; 75: 933-42. 5. Health Canada online: www.hc-sc.gc. ca/english/protection/warnings/2002/2002_49e.htm.
