FcRn

Funzioni svolte dagli FcR
FcRn
Trasporto
pIgR
FcαR
Attivazione risposte
immunitarie
FcγR
FcεR
Trasferimento IgG da madre a feto
LE BARRIERE ATTRAVERSATE A LIVELLO DELLA PLACENTA
Sinciziotrofoblasto
Stroma
Endotelio dei
vasi fetali
FcRn
(Saji et al, Reviews of reproduction, 1999)
FcRn: FcR neonatali
• Identificati per la prima volta sulla superficie apicale di cellule epiteliali
dell’intestino in ratti appena nati in fase di allattamento; mediano funzioni di
TRANSCITOSI volte a captare IgG dal latte materno
• poi in placenta umana: trasferimento di IgG da madre a feto
• in epatociti di ratto
Altre funzioni degli FcRn nell’uomo:
• Controllo del catabolismo delle IgG: le sequestra impedendo la loro
degradazione – aumento dell’emivita dell’immunoglobulina
• Trasporto delle IgG attraverso le barriere cellulari: epiteli del polmone
(Spiekermann et al, 2002) e in vitro attraverso monostrati di epitelio
intestinale (Ramalingman et al, 2002)
Caratteristica peculiare: legano IgG intorno a pH 6 – l’interazione si perde
a pH neutri o basici (probabile coinvolgimento di residui di istidina)
ma questo gradiente di pH non è compatibile con la situazione a livello della
placenta, serve un meccanismo alternativo…
Il legame tra IgG ed FcRn è intracellulare
a. IgG entra nella cellula per
pinocitosi
MEMBRANA
APICALE
Endosoma
precoce: pH
acido
b. In endosomi precoci a pH acido
avviene il legame tra FcRn e IgG
c. L’IgG viene rilasciata sulla
membrana plasmatica basale
esposta al pH neutro del fluido
intercellulare
d. L’IgG passa attraverso la lamina
basale
MEMBRANA
BASALE
Nucleo
Liquido
intercellulare:
pH 7.0
SINCIZIOTROFOBLASTO
= IgG materna
=FcRn
La medesima molecola viene usata per più cicli di trasporto
LE BARRIERE ATTRAVERSATE A LIVELLO DELLA PLACENTA
Sinciziotrofoblasto
FcRn
Stroma
Fibroblasti e
macrofagi; questi
ultimi espongono
FcγR – sequestro di
immunocomplessi - le
IgG monomeriche
raggiungono i capillari
del feto
Endotelio dei
vasi fetali
Trasporto transcellulare
delle IgG; unico recettore
presente in modo
consistente è FcγRII, ma
sembra improbabile che
sia lui a mediare il
trasporto delle IgG
monomeriche
pIgR: recettori per le Ig polimeriche
Si legano a Ig polimeriche provviste di catena J - IgA dimeriche
- IgM pentameriche
IgA - PLASMA: prodotte dal midollo osseo, mediano risposta infiammatoria
- SECREZIONI: prodotto di sintesi locale in corrispondenza delle mucose
pIgR: espresso sulla membrana basolaterale delle cellule epiteliali secretorie;
media il processo di transcitosi delle Ig verso la membrana apicale
(in senso opposto a transcitosi mediata da FcRn)
Le Ig trasportate sulla superficie delle mucose costituiscono la prima barriera di
difesa che l’organismo innalza contro le aggressioni dei patogeni, favorendo la
loro eliminazione tramite meccanismi fisici (peristalsi e trasporto muco-ciliare)
Regolazione dell’espressione dei pIgR
TNF e INF-γ
IL-4
(Johansen et al, TRENDS in
Immunology, 2004)
Transcitosi delle pIgA
LAMINA
PROPRIA
EPITELIO
SECRETORIO
LUME
pIgR
pIgA
Trasporto negli endosomi
SIgA
(IgA+SC)
(Johansen et al, TRENDS in Immunology, 2004)
Azioni svolte da SIgA ed SC
(Phalipon et al, TRENDS in Immunology, 2003)
Regolazione dell’attivazione
delle cellule B
Rilascio di mediatori
dell’infiammazione
Fagocitosi
Risposte mediate
da FcR
Degranulazione
mastociti/basofili/eosinofili
ADCC (NK)
Endocitosi
Regolazione dell’attivazione dei linfociti B
• Avviene ad opera del recettore FcγRIIb espresso sui linfociti B
• Si parla di feedback anticorpale: rappresenta un meccanismo di controllo
dell’immunità umorale, infatti viene attivato dalle Ig secrete e ne arresta l’ulteriore
produzione
• Ipotesi sul meccanismo di bilanciamento della risposta umorale:
- le IgM, prodotte nelle fasi precoci, si legano al complemento, ma non al FcγRIIb
sulle cellule B
amplificazione risposta umorale
- l’aumento della produzione di IgG scatena il feedback e blocca l’eccessiva
produzione di Ig
Fagocitosi
• Mediata da FcγRI, FcγRIIa/c,FcγRIIIb
• Attuata da fagociti mononucleati e granulociti
• Le sottoclassi immunoglobuliniche legate con maggiore affinità sono IgG1 e IgG3
• Si attua a discapito di particelle antigeniche rivestite da IgG (opsonizzate) e
quindi captate dagli FcγR - Interessa particelle di grosse dimensioni (1μm o più di
diametro)
Fagocitosi
FcR
batteri
+
Ac contro il batterio
Fagocitosi inefficiente
Fagocitosi
efficiente
Opsonizzazione
ADCC (citotossicità cellulare anticorpo- dipendente)
• Mediata da FcγRIIIa e FcαR tramite legame con IgG1, IgG3 e IgA
• Attuata da cellule NK, eosinofili, neutrofili
• La saturazione degli FcR porta ad attivazione cellulare con conseguente
rilascio di citochine (quali TNF e INF-γ da parte di NK) e proteine ad attività
citolitica (perforine, granzimi)
Specifiche
IgG
FcRIII
+
antigene
Cellula target
Lisi
cellula
target
Cellula target
rivestita da Ab
Cellula effetrice
Endocitosi via FcγR
Associazione
recettore – IgG monomerica
(FcγRI)
Cross – linking dei recettori
in seguito
ad interazione con IgG
Internalizzazione
Riciclaggio
del complesso sulla superficie
cellulare
Complessi ritenuti nel comparto
intracellulare e
degradati – increasing presentazione
Ag in MHC classe II
Maturazione dei linfociti B nel centro germinativo
• Linficiti B attivati dalla
presenza di un Ag migrano
verso un follicolo linfoide e
proliferano
• IC si legano alla superficie
delle cellule follicolari
dendritiche (FDC) tramite
FcγRIIb
Cellule B testate
per l’affinità
verso l’Ag
• Selezione dei linfociti B che,
Macrofago che
in seguito a mutazione
elimina cellule B
somatica, sviluppano la
morte
maggiore affinità verso l’Ag
presentato dalle FDC
Il medesimo FcR è coinvolto nel richiamo
della risposta immunitaria (attivazione
cellule B memoria)
Generazione di
ICCOSOMI
FDC
Cellule B in attiva proliferazione
(www.lifesci.rutgers.edu/~cbn/cbn/ covey%20classes/B%20cell%20dev%201902.ppt)
Degranulazione mastociti/basofili/eosinofili
Legame IgE monomerica:
• segnale del tipo “non fare qualcosa”- non
rimuovere il recettore occupato dalla superficie
cellulare (controllo sul numero di FcεR in
membrana)
• Segnali di sopravvivenza e induzione del rilascio
di citochine
Legame allergene a bassa affinità: ridotta
aggregazione FcεR - risposta limitata
Legame allergene ad alta affinità:
risposta immunitaria massiccia degranulazione
(Blank et al, TRENDS in Immunology, 2004)
Elminti o allergeni
Esocitosi mediatori preformati
contenuti nei granuli (istamina,
proteina basica naggiore)
Produzione e secrezione
di citochine
Sintesi e rilascio di mediatori di
derivazione lipidica
(Blank et al, TRENDS in Immunology, 2004)
FcR nei patogeni
•
Un FcR per le IgG umane è espresso sull’envelope dell’Herpes simplex virus
di tipo 1 (HSV-1) e sulla superficie delle cellule da esso infettate
•
E’ costituito dall’associazione delle glicoproteine virali gE e gI
•
Tuttora sussistono solo ipotesi sui meccanismi di evasione della risposta
immunitaria da esso mediati:
4. Il legame di IgG o Fc purificate protegge i virioni dalla loro neutralizzazione
mediata da Ac specifici
5. L’aggregazione di IgG sull’HSV-1 FcR presente sulle cellule infettate le
protegge dalla lisi mediata dal complemento e dai linfocoti T citotossici
6. L’FcR virale può inoltre interagire con le IgG legate ad antigeni specifici
riconosciuti sulla superficie della cellula da esso infettata (protezione da ADCC)
Proteine batteriche di superficie che legano Fc di IgA:
• Arp4 e Sir22 di Streptococcus pyogenes (Streptococchi del gruppo A)
• β-protein (Streptococchi del gruppo B)
Sono in grado di legare l’Fc delle
IgA sfruttando lo stesso sito di
interazione di FcαR
FcαR viene escluso dal legame
Le proteine batteriche A e G (in grado di legare IgG) svolgono la
medesima funzione?
(Woof, Biochemical Society Transactions, 2002)
I polimorfismi a carico dei geni degli FcγR
modulano l’entità della risposta immunitaria
• FcγRIIIb: varianti allotipiche NA1 ed NA2 differenti per grado di glicosilazione;
fagocitosi più efficiente da parte dei neutrofili degli individui NA1
• FcγRIIa: istidina (H) invece di arginina (R) in posizione131; l’allotipo FcγRIIa H131 è
caratterizzato da una maggiore efficienza di legame per IgG2 (soprattutto) e IgG3
• FcγRIIIa: valina (V) invece di fenilalanina (F) in posizione 158; incremento dell’attività
delle cellule NK in allotipo FcγRIIIa V/V 158 dovuto ad una maggiore affinità per IgG1,
IgG3 e IgG4
Coinvolgimento polimorfismi FcγR nell’insorgere di malattie autoimmuni
L’efficienza dell’interzione IgG – FcγR modula la risposta immunitaria:
•
Interazione poco efficiente: clearence inadeguata degli immunocomplessi (IC),
che si depositano nei tessuti periferici, provocando infiammazione
LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO (SLE): la riduzione delle funzioni degli FcγR
sui fagociti determina un’inappropriata clearance degli IC – malattia caratterizzata
dalla presenza di IC circolanti e complicazioni a carico di vari organi
•
Interazione molto efficiente – incremento di funzione
ARTITE REUMATOIDE (RA): autoanticorpi (ad es. diretti contro la cheratina)
reagiscono saldamente con FcγR dei neutrofili provocando patogenesi –
infiammazione cronica delle articolazioni che induce distruzione di ossa e
cartilagine – identificata una maggiore suscettibilità alla RA negli individui FcγRIIIa
158 V/F
Gli FcγR rivestono un ruolo fondamentale nell’insorgere e progredire della malattia
Differenze uomo-topo
Nel topo mancano:
•
FcγRIIa e FcγRIIc
•
FcαR, le cui funzioni sono espletate da Fcα/μR, dal recettore della
transferrina (CD71) e da pIgR. Ma come è stato perso?
NKp46
ZIONE
A
C
O
L
TRAS
KIR-like
genes
FcαR
KIR-like
genes
PE R
DIT
A
Cromosoma X
FcαR
Cromosoma 7
Bibliografia
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Bibliografia (continua)
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