parte 3

ANTAGONISTI DEI RECETTORI OPPIODI (ANALGESICI 3^ Parte)
Un'attività morfino-antagonista era stata già osservata nel 1916 per la N-allil-N-norcodeina; questo
effetto non ha avuto all'epoca nessuna utilizzazione pratica. Nel 1941 attività analoga ma più elevata
è stata evidenziata nella N-allilnormorfina o nalorfina 86. I
H C
H C
primi risultati della ricerca clinica ottenuti con la nalorfina
sono stati resi noti 10 anni più tardi. Nel 1969 questo
composto è stato introdotto in terapia come il primo
N
N
farmaco ad attività morfino-antagonista. La sostituzione
del gruppo metilico legato all'azoto con un residuo allilico
produce composti con attività morfino-antagonista non
O
O
CH O
OH
HO
OH solo nella serie dei derivati della morfina, ma anche in
quelle del morfinano e del benzomorfano. La medesima
45. N-allil-N-nor-codeina
46. N-Allil-nor-morfina
sostituzione del gruppo metilico con il gruppo allilico
Nalorfina
effettuata negli analgesici derivati dalla fenilpiperidina e dalla fenilpropilammina non produce invece
antagonisti specifici anche se, nei composti ottenuti per sostituzione, è possibile evidenziare alcuni
accenni di proprietà antagoniste.
I morfino-antagonisti possiedono un'affinità per il recettore oppiode che è sostanzialmente più
elevata rispetto agli agonisti anche se non sono in grado di provocare sul recettore stesso le azioni
tipiche degli agonisti. Essi sopprimono l'attività degli agonisti già a concentrazioni comparativamente
più basse spiazzando l'agonista dal corrispondente recettore (antagonismo competitivo).
L'attività morfino-antagonista specifica non è legata esclusivamente al gruppo N-allilico. Infatti
anche altri sostituenti all'azoto contenenti da 3 a 5 atomi di carbonio ed aventi dimensioni spaziali
simili a quelle del gruppo allilico sono in grado di conferire alle classi citate di oppioacei la
caratteristica di morfino-antagonisti. Tali sostituenti sono:
2
2
3
CH2
CH3
CH2 CH
CH2
CH3
Allile
CH2
CH2
C CH
Dimetilallile
Ciclopropilmetile
Ciclobutilmetile
É significativo come una così relativamente piccola variazione strutturale porti da un agonista ad
un antagonista.
Un’altro particolare è offerto dal fatto che tanto più è elevata la potenza analgesica del N-metil
derivato (etorfine > ossimorfone > metazocina > morfina > codeina) tanto più elevata risulta quella
dell’antagonista corrispondente (buprenorfina > naloxone > pentazocina > nalorfina > N-allil-N-orcodeina).
Antagonisti Puri.
Antagonizzano gli effetti della morfina su tutti i recettori () anche se con diversa intensità. I
più importanti sono: naloxone 45 , naltrexone 46 e nalmefene 47. Il 45 è N-allil-N-nor-ossimorfone,
H2C
N
HO
HO
O
47. Naloxone
N
N
HO
HO
O
HO
O
48. Naltrexone
O
HO
O
CH2
49. Nalmefene
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cioè ottenuto per sostituzione del N-Me del potente ossimorfone (11) con l’allile; il 47 è un isostero
secondo il principio degli idruri di Grinn del 46 ( =O stesso ingombro di =CH2 ).
Questi antagonisti puri in assenza di oppioidi in circolo non provocano alcun effetto significativo
(anche al di sopra di 10 mg). Somministrati a piccole dosi (ca. 1 mg) prima della somministrazione
di un morfinosimile sono in grado di prevenirne o antagonizzarne prontamente quasi tutti gli effetti
sui vari recettori. Mentre somministrati in soggetti con dipendenza in atto da oppiacei (0,5 mg
sottocute) precipitano in pochi minuti la sindrome di astinenza, la cui gravità dipende dal grado di
dipendenza e dalla dose di antagonista. Di qui l’impiego di questi antagonisti puri per la diagnosi di
uso non terapeutico e dipendenza da oppiacei. Tuttavia l’uso più importante deriva dal fatto che
risollevano in breve tempo la depressione respiratoria; negli avvelenamenti da iperdosaggio si
comportano da efficaci antidoti, prevenendo la morte che interverrebbe per paralisi respiratoria.
Antagonizzano completamente gli effetti psicotomimetici e disforici (sui recettori ) degli analgesici
agonisti/antagonisti come la pentazocina ed antagonizzano, in maniera un po’ meno evidente, gli
altri effetti dovuti a eccitazione dei recettori  e  Il naltrexone ha una maggiore efficacia, efficace
anche se somministrato per via orale, e una più lunga durata d'azione; il nalmefene è un antagonista
più puro, cioè uniformente efficace sui vari recettori, e più attivo dei precedenti.
Antagonisti / Agonisti ovvero Antagonisti o agonisti parziali /Agonisti .
Farmaci come la nalorfina 46, la nalbufina 50, il butorfanolo 51 e la ciclazocina 52 sono antagonisti
competitivi (più o meno efficaci) sui recettori  e svolgono la loro azione analgesica quasi
esclusivamente come agonisti dei recettori . La pentazocina 52, da un punto di vista qualitativo, è
simile a questi farmaci, ma si può comportare da debole antagonista o agonista parziale per il
recettore , mentre mantiene come i precedenti la propria attività di agonista sui recettori .
Questa combinazione di azione antagonista sui recettori  associata all'effetto di agonismo sui
recettori  è alla base della classificazione di queste molecole come farmaci agonisti/antagonisti. La
buprenorfina 54, invece, è un agonista parziale dei recettori  .
CH3
CH3
N
HO
HO
O
49. nalbufina
OH
HO
50. Butorfanolo
51. Ciclazocina
HO
52. Pentazocina
CH3
C(CH3)3
OH
CH3
HO
HO
H
CH3
CH3
CH3
HO
N
N
N
N
O
OCH3
53. Buprenorfina
Antagonisti  e agonisti  (): La nalorfina 46, N-allil-normorfina, è stato il primo composto
della classe dei morfino-antagonisti usati in clinica, mostra allo stesso dosaggio della morfina una
simile attività analgesica. Il butorfanolo 50 è il (-)-17-(ciclobutilmetil)-3,14-diidrossi-morfinano: deriva
dal levorfanolo 22 nel quale è stato introdotto un OH in C-14 (variazione già trovata valida nei derivati
della morfina) ed in gruppo N-ciclobutilmetilico al posto dell’N-metilico per farne un antagonista.
La ciclazocina 51 è un derivato del benzomorfano (vedi prima). Trattandosi di sostanze antagoniste
o poco attive sui recettori  in teoria dovrebbero essere prive dei principali effetti tossici della
morfina: depressione respiratoria, effetti gastrointestinali, euforia con conseguente abuso, tolleranza
e dipendenza. Tuttavia i morfino-antagonisti/agonisti praticamente non rappresentano i farmaci
ideali per il trattamento di stati morbosi caratterizzati da dolore intenso o cronico, in quanto, oltre a
presentare altri effetti collaterali tipici della stimolazione dei recettori (sedazione, disforia...),
l’analgesia è spesso accompagnata da sensazioni psichiche spiacevoli (irritazione, senso d'angoscia,
allucinazioni), che ne limitano seriamente l'utilizzazione clinica.
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Quando somministrati a dipendenti da morfina, precipitano la crisi di astinenza in maniera
variabile in funzione della potenza antagonista sui recettori  ma sempre meno intensa di quella
prodotta dal naloxone, perchè, come antagonisti o agonisti parziali , impediscono alle grandi
quantità di morfina in circolo di legarsi a questo recettore, risollevando anche in certa misura la
depressione respiratoria e altri effetti secondari determinati da questi alti livelli di morfina. Oltre che
come analgesisi, trovano applicazione nel trattamento delle tossicodipendenze per i minor effetti
collaterali e per lo scarso potenziale di abuso dovuto agli effetti disforici. Il composto più attivo è la
pentazocina 52, 2-(dimetilallil)-5,9-dimetil-2’-idrossi.benzomorfano e presenta il vantaggio di essere
anche per via orale.
Agonisti parziali  con scarsa attività sui recettori  e il tipico rappresentante di questo gruppo
è la buprenorfina (53). Quando somministrata a dipendenti da morfina, precipita la crisi di astinenza in
maniera quasi come i precedenti antagonisti/agonisti. Nei pazienti non dipendenti da oppiacei la
buprenorfina è da 25 a 50 volte più potente della morfina: 0,2-0,4 mg sono equianalgesici a 10 mg di
morfina per via intramuscolare, ma con un effetto più duraturo. Inoltre gli effetti tossici, che
comprendono euforia, depressione respiratoria, costipazione e miosi insorgono più lentamente ma
poi durano più a lungo che con la morfina. Dopo un trattamento cronico la sospensione della
somministrazione di buprenorfina produce una sindrome di astinenza meno intensa e più
controllabile di quella conseguente a morfinosimili.
AGENTI ANTITUSSIVI
Attivi con meccanismo centrale innalzando la soglia dello stimolo tussivo. Qui si ricordano
brevemente i composti già citati in precedenza:
1. Codeina (4) ed altri metil-derivati all’ossidrile fenolico di morfinosimili. Conservano, anche se
ridotta, l’attività analgesica ed un potenziale rischio di abuso.
2. Destrometorfano (21), un derivato destrogiro del morfinano, ha la stessa attività antitussiva della
codeina ma è completamente privo di attività amnalgesica e tossicomanogena. A dosi elevate
può dare depressione del SNC.
3. Levopropossifene (38, isomero levogiro), simile al precedente, ma 2-3 volte meno attivo.
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