Diapositiva 1 - MESTRE 1 anno
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Recettori accoppiati alle proteine G PROPRIETA’ STRUTTURA • Superfamiglia • Org. molec. compl. con 3 subunità (, e ) gruppo NH2 esterno e COOH interno AGONISTA Amine, Ach, peptidi(sost. P, angiot., endotel.), ormoni glicoproteici (LH, FSH,TSH) Maggior parte dei farmaci • Trasduzione segnale mediante proteine G* *stimolanti (Gs) o inibenti l’Adenilciclasi(Gi) EFFETTORE Adenilciclasi Fosfolipasi C IP3, Can. ionici Principali recettori accoppiati alle proteine G • COLINERGICO MUSCARINICO • ADRENERGICO • TRIPTAMINERGICO • DOPAMINERGICO • ISTAMINERGICO • PER GLI OPPIOIDI , , • PER PROSTANOIDI • PER PURINE • PER ANGIOTENSINA • PER CANNABINOIDI • PER ENDOTELINE Principali recettori accoppiati alle proteine G sede d’azione dei farmaci Muscarinici M1 SNC, stomaco M2 cuore M3 ghiandole esocrine, muscolo liscio, endotelio, Adrenergici Dopaminergici D1; D2 vasi, SNC Serotoninergici 5HT SNC, vasi, apparato gastroenterico H1 endotelio, cuore, muscolo liscio, SNC H2 stomaco, cuore, SNC, utero µ, , κ midollo spinale μ, κ sostanza grigia periacqueduttale, nuclei talamici, nucleo del rafe magno μ n. tratto solitario, locus coeruleus, sostanza ret. ponto-bulbare, n. motore dorsale del vago, n. Eddinger-Westphal μ CTZ Istaminergici Per oppiodi 1-2; 1-2 vasi, cuore,SN, ecc. continua Principali recettori accoppiati alle proteine G sede d’azione dei farmaci Per prostanoidi Purine Angiotensina continua TXA2 piastrine, muscolo liscio, reni PGE2 reni, stomaco, SNC PGI2 piastrine, muscolo liscio, reni PGF2 muscolo liscio leucotrieni muscolo liscio, capillari, polimorfonucleati P1 SNC, cuore e vasi, rene, bronchi, stomaco P2 come sopra e muscolo liscio AT1/AT2 vari tessuti, in particolare muscolo liscio vasale rene Vasopressina V1/V2 Cannabinoidi CB1/CB2 Endoteline ETA/ETB Imidazoline I1 SNC, tessuto linfatico endotelio SNC(midollo allung., n. tr.sol.) Principali effetti degli agonisti e antagonisti colinergici Organo Effetto Agon. Antag. Gh. lacrimali secrezioni + - Iride sfintere + - Musc. ciliare visione da vicino + visione da lontano Gh. Salivari e sudorip. secrezione Cuore cronotropismo/inotro- Bronchi pismo tono muscol. e secrezioni + + - - + + continua Principali effetti degli agonisti e antagonisti colinergici Organo Musc. intestinale Pancreas e vie biliari Effetto Agon. Antag. tono e motilità + - tono sfinteri - + secrezioni secrez. esocrina ed + - + - + - Vie biliari endocrina contrazione Vescica detrusore + - sfinteri - + Ureteri motilità/tono (+) - Retto defecazione + - Esempi di farmaci agonisti e antagonisti colinergici Farmaco agonista antagonista impieghi Pilocarpina glaucoma ad angolo aperto Carbacolo Betancolo ritenzione urinaria Atropina Scopolamina Orfenadrina Triesifenidile Pirenzepina Ipratroprio bromuro Oxitroprio bromuro antispastico, antichinetosico, ecc antiparkinsoniano antiulcera antiasmatico Effetti degli agonisti ed antagonisti adrenergici Organo funzione Occhio musc. radiale contrazione 1 musc. ciliare rilasciamento 2 corpi ciliari Gh. salivari Agonista Antagonista + - secr. umor acqueo > secrezione vasocostrizione + Vasi cute, visceri 1 1 1 + - musc. schel. 2 vasodilatazione + - Cuore 1 crono/inotropismo + - Musc. scheletrico 2 glicogenolisi + Musc. bronchiale 2 2 e 1 rilasciamento + - tono/motilità - + sfinteri + - Musc. intestinale 1 - continua Effetti degli agonisti ed antagonisti adrenergici continua Organo Fegato funzione 1/2 gluconeogenesi e glicogenolisi Agon. Antag. + - Pancreas 2 secrezione insulina + -* Rene 1 produzione renina + - Tessuto adiposo 3 lipolisi + Vie biliari 2 rilasciamento + Vescica 2 detrusore - + 1 trigono e sfintere + - - + Utero (fine grav.) 2 * in diabetici continua Esempi di farmaci agonisti e antagonisti adrenergici farmaco agonista/antagonista 1 1 2 + + + + (+) NA metossamina, nafazolina + Adr prazosina, doxazosina impiego 2 + shock anafilattico collasso vasocostrittore - ipertensione isoprenalina, salbutamolo + +/+ asma bronchiale propranololo - - ipertensione, angina metoprololo - labetalolo - celiprololo - - pectoris, + aritmie cardiache, ecc. ipertensione TYROSINA BBB TH L-DOPA Entacapone Tolcapone COMT * AAAD DOPAMINA MAO Deprenil 3-OMD Carbidopa Benz 3-metossitiramina MAO * NA DOPAC * Adr MAO COMT HVA COMT VMA *Inibizione della riassunzione ad opera dei triciclici Recettori dopaminergici Funzioni continua Dopaminergico D1 striato, ippocampo, amigdala D2 come sopra più ipofisi adenilato ciclasi motorie (via nigrostriatale) : agenti dopaminergici (+); emotivo/comportamentali/cognitive (via mesolimbica : al nucleo accumbens, all’amigdala; via mesocorticale : alla corteccia prefrontale, al cingolo): adenilato ciclasi antipsicotici (-); endocrine (via tubero infundibolare): bromocriptina (+) (+) = agonismo; (-) = antagonismo continua Effetti degli agonisti ed antagonisti dopaminergici D1* D2* Levodopa + + Apomorfina + + Bromocriptina - + Cabergolina + Pramipexolo + Ropinirolo Amantadina Carbidopa Benserazide 5HT alfa + + + + determina il rilasciamento e inibisce la ricaptazione di DA; antagonizza l'azione del glutammato (?) inibiscono le dopadecarbossilasi Deprenil IMAO B (ostacola la biotrasformazione di DA) Entacapone inibisce le COMT (metilazione levodopa) * D1 = stimolano l'adenilatociclasi; D2 = inibiscono l'adenilatociclasi Azioni recettoriali di alcuni antipsicotici D1 D2 Ach H1 - - - - - - (flufenazina) - - (-) (-) - (-) ? - (-) - - (aloperidolo) - - (-) (-) - - (flupentixolo) - - (-) (-) - - 5HT2 alfa 1 Fenotiazine deriv. dimetilaminoprop. (cloropromazina) deriv. piperazinici deriv. piperidinici (periciazina) Butirrofenoni Tioxanteni Azioni recettoriali di alcuni antipsicotici D1 D Ach H 5HT2 alfa1 - - - - -- - - - - - -- - 2 1 Der. azepinici clozapina quetiapina - Altri aripiprazolo - * -1 * blocca i recettori postsinaptici e stimola quelli presinaptici Recettori serotoninergici Serotoninergico Funzionicontinua 5-HT1 (SNC) adenilato ciclasi comportamento, umore, sonno 5-HT2 (SNC; fosfolipasi C comportamento: antipsic. atipici (-) vasomotricità: metisergide (-) canali cationici vomito (antiemetici): ondansetron, ecc. (-) (ansiolitici) buspirone (+); vasomotricità: triptani (-) vasi, piastrine) 5-HT3 (SNC e perif.) 5-HT4 (apparato adenilatociclasi procinetici: cisapride (+) gastroenterico) (+) = agonismo; (-)= antagonismo Principali farmaci antidepressivi Classe Farmaco IMAO iproniazide, fenelzina, tranilcipromina RIMA moclobemide TCAs SSRI Meccanismo inibizione irreversibile MAO AeB inibizione reversibile MAO B imipramina, desipramina, inibizione amitriptilina, nortriptilina ricaptazione di NA e 5-HT citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, inibizione selettiva della ricaptazione di 5-HT Considerazioni sul meccanismo d’azione dei farmaci antidepressivi Effetti acuti (minuti - ore) • inibizione della ricaptazione di NA (triciclici) • inibizione della ricaptazione di 5-HT Effetti cronici (settimane) • diminuzione dell’espressione dei recettori β-adrenergici • aumento della produzione fattori neurotrofici (BDNF) e dei livelli di fattori di trascrizione (neurogenesi e rimodellamento cellulare) Principali effetti dell’istamina H1 Muscolo liscio contrazione Cuore Vasi SNC ino/cronotropismo aumento permeabilità capillare, vasodilatazione idem stato di veglia, alimentazione, effetti neuroendocrini termoregolazione (liberazione prolattina) Stomaco Utero H2 secrezione acida contrazione Epidermide e derma prurito, dolore Esempi di farmaci antistaminici e di loro impieghi anti H1 (PC) di I generazione Clorfeniramina Ciproetadina Ciclizina, difenidramina Prometaziona allergie stimol. appetito vomito antiprurito di II generazione Astemizolo* Cetirizina Terfenadina* Loratidina allergie anti H2 (adenilciclasi) Cimetidina Ranitidina *Eliminati dal mercato: torsione di punta ulcera peptica, sindrome di Zoll-Ellison Fisiopatologia dell’ulcera peptica Vago (ACH) Stim. chim. Stim. fisici. H. pylori (aminoacidi, peptidi) (distensione dello stomaco) PGE2 PGI2 Muco, bicarbonati e perfusione Rec. coinv. Fatt. protett. Fatt. aggress. ECL:cel. similenterocromaffini (ureasi) Muc. antr. (cell. G) M1 gastrina G Istamina cAMP M3 H2 H+/K+ ATPasi HCl Farmaci che interferiscono con la liberazione di istamina Favorenti la liberazione oppioidi (morfina) curari (tubocurarina) glicopeptidi (vancomicina) Inibenti la liberazione cromoglicato nedocromile ketotifene Recettori per gli oppioidi Recettore Localizzazione Funzioni µ sostanza gelatinosa, sostanza grigia periacqueoduttale, sostanza reticolare paragigantocellulare, CTZ, area limbica, nucleo di E-W, nuclei ipotalamici, eminenza mediana analgesia spinale e sopraspinale; depressione respiratoria, inibizione della tosse, rigidità muscolare, riduzione della motilità gastrointestinale e della secrezione gastrica; nausea e vomito; miosi; comportamento e affettività; secrezione ormonale ; diuresi (vasopressina) midollo spinale, area limbica analgesia spinale; comportamento e affettività ipotalamo, eminenza mediana nocicezione; effetti endocrini Principali agonisti ed antagonisti dei recettori per gli oppiodi Derivati fenantrenici Agonisti morfina codeina µ +++ + κ ++ + + + Agonisti/Antagonisti buprenorfina +++ -- -- Antagonisti naloxone naltrexone ----- --- - + = agonista; - = antagonista. Principali agonisti ed antagonisti dei recettori per gli oppiodi Derivati fenilpiperidinici Agonisti meperidina alfentanile fentanile remifentanile sufentanile µ ++ +++ +++ +++ +++ κ + + + + + + Derivati difenilpropilaminici Agonisti metadone + = agonista; - = antagonista. μ +++ κ Principali agonisti ed antagonisti dei recettori per gli oppiodi Derivati del benzomorfano Agonisti/antagonista pentazocina µ + κ ++ Derivati del fenicicloesanolo Agonisti tramadolo° μ + + = agonista; - = antagonista ° inibisce anche riassunzione 5HT e NA κ ++ Meccanismo d’azione degli oppiacei Agonista AMPciclico apertura can. del K+ < eccitabilità chiusura can. del Ca2+ < lib. neurotr. Fosfolipidi di membrana Corticosteroidi Fosfolipasi A2 (lipocortina) + - liso-PAF Ac. arachidonico FANS COX-1 (costitutive) COX-2* Zileuton - - Endoperossidi ciclici *presenti nelle cellule infiammatorie (linfociti, polimorfonucleati, ecc.) Ac. idroperossieicoesatetraenoico Prostaglandine Trombossani Prostacicline Leucotrieni Antag. dei rec. dei leucitrieni montelucast e zafirlucast (LTD4, LTD4 e LTE4) Principali effetti dei prostanoidi Funzione Prostanoide TXA2 PGE2 PGI2 PGF2 leucotrieni Aggregazione piastrine Tono muscolo liscio Perfusione renale Filtrazione glomerulare Natriuresi Secrezione gastrica Liber. Neurotrasmett. SN auton. Soglia dolorifica Temper. corporea Permeabilità vasale Aggregaz., degranulaz. e chemiotassi PMN **= aumenta quella del muco * ** Principali FANS Inibitori aspecifici delle COX Derivati dell’acido salicilico Acido acetilsalicilico (aspirina) Derivati indolici Indometacina Derivati anilina Paracetamolo Derivati arilacetici Diclofenac Derivati dell’acido propionico Ketoprofene, ibuprofene, naproxene Derivati sulfonamidici Nimesulide Oxicamic Piroxicam, tenoxicam Inibitori selettivi delle COX2 Celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, ecc. Recettori per la vasopressina Vasopressina V2 * (membrana basolaterale ↑ Adenilciclasi del tubulo collettore renale: acquaporine) * I recettori V1 (vasali) inducono vasocostrizione (↑ fosfolipasi C) Recettori per i cannabinoidi Funzioni Ca2+ CB1 (SNC, intestino↑ Canali del ↓ Canali del K+ adipe) (ligando endogeno: anandamide) > appetito (ipotalamo); > motivazione a mangiare e a fumare (n. accumbens); accumulo di grasso negli adipociti - rimonabant < secrezione adiponectina > resistenza all ’ insulina, < tolleranza al glucosio, < HDL-C, > trigliceridi CB2 (linfatico) < NO < risposte immunologiche Recettori per le endoteline Endoteline ETA * (endotelio) Trombossano (?) ETB (endotelio) PGI2, NO * bosentan (antagonista)
