EZIOPATOGENESI

SCUOLA REGIONALE DI FORMAZIONE SPECIFICA IN
MEDICINA GENERALE, CORSO 2009/2011.
“MALATTIE INFIAMMATORIE CRONICHE
INTESTINALI”
EZIOPATOGENESI
Elisabetta Ascari
Fabio Bassi
Medicina III – Gastroenterologia
Azienda Ospedaliera di Reggio Emilia
Incidenza varia nelle diverse aree geografiche
Tassi più elevati nei paesi settentrionali.
Rare in Asia e Sud America
Appartenenza
geografica
Disregolazione
Fumo di sigaretta
sistema immunitario
Infiammazione
intestinale
Condizioni
Suscettibilità
socio-economiche
genetica
Infezioni microbiche
1. FATTORI GENETICI
Non sono malattie ereditarie ma importante
il ruolo della “Predisposizione genetica”
• Incidenza di malattia non è uniformemente distribuita nel
mondo: maggiore tra i caucasici rispetto ai neri e agli asiatici.
• Circa il 10-20% degli individui affetti da MICI ha un
parente di primo grado affetto da Malattia di Crohn
o Colite ulcerosa.
• Associazione tra MICI e malattie genetiche
(es. sindrome di Turner) ed autoimmuni (es. spondilite
anchilosante, colangite sclerosante primitiva, celiachia,
sclerosi multipla) più volte documentata.
Controllo dei
famigliari
solo qualora
dovessero
iniziare ad
accusare
disturbi
intestinali!!
La malattia di Crohn e la colite ulcerosa non vengono
trasmesse come le malattie genetiche classiche (con un
modello di tipo dominante o recessivo)
Qualunque sia il modello genetico coinvolto, per
dimostrare che una malattia presenti almeno in parte
una patogenesi genetica è necessario individuare
il gene candidato.
Sulla base della fisiopatologia di queste malattie,
un gran numero di geni candidati è stato studiato:
Recentemente è stato individuato un gene chiamato
NOD2/CARD15 che, se mutato, renderebbe più
suscettibili alla malattia di Crohn.
2. FATTORI AMBIENTALI
• Fumo di sigaretta
• Appendicectomia
• Farmaci
• Alimentazione
• Appartenenza geografica e
condizioni socioeconomiche
Fumo di sigaretta
Tra i fattori di rischio ambientale più studiati e più documentati.
Opposta influenza del consumo di tabacco sulla CU e sulla MC:
Effetto protettivo sulla colite ulcerosa; fattore di
rischio significativo per la malattia di Crohn!!
Malattia di Crohn: più evidenze indicano come la persistente abitudine al fumo si associ a:
• decorso clinico più severo,
• richieda più frequentemente terapia immunosoppressiva
• faciliti una più rapida recidiva di malattia dopo intervento
chirurgico, indipendentemente dalla localizzazione.
Best Pract Res Clin Gastroenterol 2004
Gastroenterology 2001
Diversi sono i meccanismi postulati per spiegare l’influenza del tabacco sulle
patologie infiammatorie croniche intestinali, muovendo dal presupposto che
sia la nicotina la molecola implicata nel determinare tale effetto
Effetti “benefici” della nicotina: COLITE ULCEROSA
- Aumentata produzione di muco rettale
- Riduzione di citochine pro-infiammatorie e dell’ossido nitrico
- Miglioramento della funzione di barriera intestinale
Effetti negativi della nicotina: MALATTIA di CROHN
Incremento afflusso di neutrofili entro la
mucosa intestinale
Fumo passivo: dati contradditori
Appendicectomia
Ruolo protettivo
appendicectomia
nello sviluppo
di colite ulcerosa
Controversi i dati
sul ruolo
appendicectomia
nello sviluppo di
malattia di Crohn
Significativa correlazione tra l’esecuzione di
appendicectomia e la presenza di complicanze
dermatologiche o la presenza di spondiloartrite
sieronegativa.
Am J Gastroent 2004
L’appendice
va asportata
solo quando
necessario!
Farmaci
I risultati dei singoli studi sull’effetto degli anticoncezionali orali
nei confronti dello sviluppo di malattie infiammatorie intestinali,
non sono univoci
Il meccanismo attraverso il quale gli estroprogestinici
indurrebbero un aumento del rischio di malattia infiammatoria
risiede, probabilmente, sulla loro capacità di peggiorare lo stato
di ipercoagulabilità delle pazienti affette da malattie
infiammatorie croniche intestinali.
Non esiste tuttora la possibilità di dare un
univoco consiglio alle pazienti affette, per
cui sarebbero necessari studi ulteriori, ben
stratificando il rischio in base alle dosi di
ormoni ed all’induzione di eventi trombotici
da parte delle diverse molecole.
Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei
- farmaci di uso comune
- disponibili senza prescrizione medica
Note le complicanze a livello del tratto superiore
dell’apparato digerente
Meno chiaro è il ruolo di tali molecole nella comparsa
di patologia infiammatoria a carico del tratto inferiore
dell’apparato digerente
Sono note però da alcuni anni segnalazioni di casi di esordio di colite acuta,
in seguito all’assunzione di FANS, o di riattivazione di una preesistente
malattia infiammatoria intestinale, forse per un’alterazione della sintesi di
prostaglandine indotta da tali molecole.
Abitudini alimentari
Evidenza di un’associazione tra il consumo di
zuccheri raffinati, grassi, fibre e presenza di MICI.
Associazione non trascurabile tra il consumo
di fast-food e la presenza di MC o CU: tale abitudine
voluttuaria infatti, se frequente, si assocerebbe ad un
rischio più che triplicato di MICI.
Non è chiaro tuttavia se tale riscontro sia non causale
e sia invece indicativo di altri fattori di rischio al
momento non noti.
Non sembra che
una modifica
delle abitudini
dietetiche nei
pazienti
già ammalati
possa influire
sull'andamento
della malattia!!
Distribuzione geografica e
condizione sociale
Predilezione per le aree a più
alta urbanizzazione e settentrionali.
L’incidenza di malattia non è indipendente neppure
dalle condizioni socio-economiche degli individui.
È noto da parecchi anni che un migliore tenore di vita,
la disponibilità di acqua calda in casa nell’infanzia,
le abitazioni poco affollate sono associate ad un più
alto rischio di sviluppo di malattia di Crohn.
3. FATTORI IMMUNOLOGICI
Anomala
risposta
immunologica/
infiammatoria
nei confronti
di antigeni
comunemente
presenti nel
lume
intestinale
Probabilmente a causa di una perdita della "tolleranza" o di un’alterata
permeabilità intestinale, viene attivata la risposta immune ma
soprattutto non si verificano i normali meccanismi di controllo della
risposta stessa e pertanto si determina un processo infiammatorio che
rimane cronicamente attivato.
• Fattori ambientali, genetici ed immunitari, associati fra loro,
inducono una reazione infiammatoria a livello della mucosa
intestinale, che si esplica attraverso diversi mediatori
dell’infiammazione, come IFNγ, IL-12 e soprattutto TNFα, il
quale promuove l’attività della malattia attraverso diverse vie
patogenetiche
• Il modello eziologico più accettato di malattia è che
esista un substrato genetico che predispone allo
sviluppo di malattia, ma che per aver il risultato della
malattia di Crohn o della rettocolite ulcerosa occorra
anche l’esposizione a fattori ambientali che al momento
non sono del tutto noti, questo in concomitanza con un
assetto immunitario particolarmente prono al
mantenimento dell’infiammazione in maniera patologica
Molti aspetti della vita degli individui, alcuni dei quali
all’apparenza banali, possono contribuire a partecipare
al determinismo delle malattie infiammatorie intestinali,
malattie croniche, talvolta gravemente invalidanti.
Non va quindi mai sottovalutata la possibilità di
ricercare, con modalità scientifiche rigorose, fattori
provenienti dall’ambiente che siano in grado di
modificare la storia naturale o la predisposizione a
queste malattie, nella speranza che modificazioni dello
stile di vita, del comportamento o dell’ambiente,
possano un giorno essere validi strumenti per un
migliore controllo di queste malattie.
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