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La prevenzione del rischio chimico
I farmaci “ad alto rischio”
rischio”
per l’l’operatore
professionalmente esposto
Dott.ssa Cristina Amato
S.C. Farmacia Ivrea
Direttore Dott.ssa Laura Rocatti
Ivrea, 25 gennaio 2012
Nuove terapie antitumorali: farmaci a bersaglio molecolare o target therapy:
anticorpi monoclonali (MoAb ad azione extracellulare su recettori specifici)
e piccole molecole (ad azione mirata intracellulare) …
…meccanismo antiproliferativo è diverso dalla
chemioterapia tradizionale …
MoAb: Rituximab,
cetuximab, bevacizumab,
trastuzumab, …
Piccole molecole (orali):
erlotinib, sunitinib, sorafenib,
lapatinib
Evoluzione della chemioterapia
verso la terapia
farmacogenetica… la terapia
individualizzata… ancora tutta
da scoprire
Target
therapy
☺ azione selettiva su particolari substrati
delle cellule tumorali
☺ possibilità di utilizzo in associazione con
terapie tradizionali
☺ possibilità di essere somministrati, in
alcuni casi, per via orale
aspettative:
> efficacia
< tossicità
restrizioni al loro impiego: selezione dei
pazienti che presentano specifiche
alterazioni molecolari
effetti
indesiderati:
SI
SPERAVA
FOSSERO
MENO
….SONO
DIVERSI…via via si conoscono
costi elevati
3
Medicinale biologico: medicinale il cui principio attivo
è prodotto o derivato da un organismo vivente
Medicinali tradizionali
Farmaco biologico o biofarmaco:
Vaccini, anticorpi monoclonali,
antigeni, ormoni, citochine,
enzimi
biofarmaco
Meccanismo d’azione
antiproliferativo è diverso
Farmaci a basso peso
molecolare
(Glico) proteine ad alto
peso molecolare
NON avviene tramite
danno diretto o indiretto
al DNA, non ci si
aspetterebbero
proprietà cancerogene,
mutagene o teratogene
Più complessi dei farmaci sintetizzati chimicamente
per struttura tridimensionale processo produttivo,
produzione da organismi viventi (coltivazione di cellule
o estrazione da materiale vivente)
Difficoltà di caratterizzazione per l’utilizzo di tecniche
analitiche biologiche che presentano notevole
variabilità rispetto a determinazioni con metodi
analitici o chimico fisici
Anticorpi monoclonali (MAb)
Agenti a bersaglio molecolare
Regione variabile
Si legano a antigeni (proteine) espresse
sulla superficie delle cellule tumorali
MoAb: è un anticorpo specifico per un
solo antigene, prodotto da un ibridoma B
(ossia una linea cellulare derivata dalla
fusione di un linfocita b normale con una
cellula tumorale immortalizzata)
Immunogenicità
Il nome termina per MAb:
Regione
costante
Se di origine murina = omab
Se chimerico = ximab
Se umanizzati/umani = umab
Regione costante di Ig umana +
regione variabile di Ig murina
Anticorpo umano + CDR (regioni
determinanti la complementarietà)
murine/umane
6
Lo
Lo
switch
angiogenico
nello
sviluppo
tumorale
Loswitch
switchangiogenico
angiogeniconello
nellosviluppo
sviluppotumorale
tumorale
Tumori
piccoli (1-2
mm)
Tumori
Tumoripiccoli
piccoli(1-2
(1-2 mm)
mm)
•• avascolari
avascolari
• avascolari
•• quiescenti
• quiescenti
quiescenti
Tumori
di maggiori dimensioni
Tumori
Tumorididimaggiori
maggioridimensioni
dimensioni
•• vascolari
vascolari
• vascolari
•• possibile
metastatizzazione
• possibile
possibilemetastatizzazione
metastatizzazione
Switch
angiogenico
Switch
Switchangiogenico
angiogenico
Induce l'iperespressione
Induce
Inducel'iperespressione
l'iperespressione
didifattori
pro-angiogenici
difattori
fattoripro-angiogenici
pro-angiogenici
come
il
VEGF
come
comeililVEGF
VEGF
Modificata
da Bergers
G. et
al. Nat
Rev Cancer
2002; 3:401–10
Modificata
Modificatada
daBergers
BergersG.
G.et
etal.
al.Nat
NatRev
RevCancer
Cancer2002;
2002;3:401–10
3:401–10
Dati preclinici di sicurezza:
Non sono stati effettuati studi per valutare il potenziale
mutagenico e carcinogenico di bevacizumab. Non sono stati
effettuati studi specifici sull’animale per valutare l’effetto sulla
fertilità. È comunque lecito attendersi un effetto avverso
sulla fertilità della donna, in quanto gli studi effettuati
sull’animale circa la tossicità legata alla somministrazione di
dosi multiple hanno fatto rilevare un’inibizione della
maturazione dei follicoli ovarici e una riduzione/assenza di
corpi lutei, con la conseguente riduzione del peso di ovaie e
utero,
nonché
del
numero
di
cicli
mestruali.
Il bevacizumab è risultato embriotossico e teratogeno nel
coniglio.
TRASTUZUMAB
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Non si è avuta alcuna evidenza di
tossicità correlata alle dosi singole
o ripetute, in studi di durata fino a 6 mesi, né di tossicità
della riproduzione in studi sulla teratologia, sulla
fecondità femminile o sulla tossicità nell’ultimo
periodo di gestazione/passaggio placentare.
Herceptin non è genotossico. Uno studio sul trealoso,
uno dei principali eccipienti della formulazione, non ha
evidenziato alcuna tossicità.
Non sono stati effettuati studi a lungo termine
nell’animale per la determinazione del potenziale
carcinogenico di Herceptin, o per determinare i suoi
effetti sulla fertilità maschile.
RITUXIMAB
RCP 5.3 Dati preclinici di sicurezza
Non sono stati eseguiti studi a lungo termine sugli animali
per la definizione del potenziale carcinogenico del
rituximab, o per determinare i suoi effetti sulla fertilita
maschile o femminile. Non sono stati eseguiti i test
standard per lo studio della mutagenicita, poiche tali studi
non sono rilevanti per questa molecola. Comunque,
proprio per le sue caratteristiche risulta improbabile che il
rituximab abbia un potenziale mutagenico.
ALEMTUZUMAB
RCP: linfocitopenia…scimmia…legame significativo a
livello apparato riproduttivo maschile
non studi a breve e lungo termine per valutare
cancerogenicità
NATIONAL
HEALTH
SYSTEM UK
Linee guida inglesi suggeriscono manipolazione centralizzata
Rischio teorico di sensibilizzazione trattandosi di molecole di natura
proteica.
Metodi di produzione possono lasciare tracce di elementi proteici
non umani- tipicamente murini, che possono potenzialmente causare
sensibilizzazione per esposizioni ripetute
Allestimento in ambiente asettico in farmacia
Decontaminazione del contenitore finale per
rimuovere residui anche se in tracce e minimizzare
l’esposizione
Manipolazione in BCS in tempi diversi dagli altri
farmaci pericolosi con adeguata pulizia e
decontaminazione della cappa
Utilizzo dei kit antispandimento in caso di fuoriuscita
accidentale, come per CTA
Guideline for the preparation or manipulation of Monoclonal
Antibodies (MABs)
MABs) used in the Treatment of Cancer
The assertion that Monoclonal Antibodies (MABs) are a
special case in terms of risk and pharmacy or nurse
manipulation is contentious as, in general, they require
manipulation or calculation only marginally in excess of
other ward-based preparations and handling hazards are
unknown.
Guideline for the preparation or manipulation
of Monoclonal Antibodies (MABs)
MABs) used in
the Treatment of Cancer
Non
Non sono disponibili dati ufficiali dai produttori su possibili rischi
per personale esposto alla manipolazione dei MAB’
MAB’s, in quanto non
sono richiesti per motivi legati alla licenza brevettuale
MSDS,
MSDS, che hanno valore legale, sono disponibili, ma si riferiscono
riferiscono
all’
all’utilizzo industriale del prodotto e quindi non si riescono a traslare
traslare
facilmente nelle condizioni di impiego clinico
Un
Un potenziale livello di esposizione è difficile da quantificare ma
Alcune infermiere hanno riferito durante l’l’allestimento di
riconoscere dall’
dall’odore i diversi MAB’
MAB’s, suggerendo un basso livello
di esposizione.
Visto
Visto il relativamente recente utilizzo non ci sono ancora dati
relativi a rischio (basso) di esposizione cronica
E
E’ da tener presente l’l’interazione dei MAB’
MAB’s con target cellulari, e
nucleare
eare
la possibile conseguenza a cascata di interazioni a livello nucl
ancora parzialmente sconosciute
Occupational risk of anticancer monoclonal antibodies EJHP Practice vol 17
/2011Dr Anne De Goede et al
Con l’eccezione del gemtuzumab ozogamycin non risultano ad
oggi proprietà Cancerogene o Mutagene
E’ altamente improbabile un’interazione diretta dei Mab’s con il
DNA
Cancerogenicità dovuta a meccanismi di interazione di tipo
epigenetico o proteico sono improbabili ma non possono
essere esclusi.
Queste affermazioni non sono supportate da studi a lungo
termine di tossicità sull’animale
Occupational risk of anticancer monoclonal antibodies EJHP
Practice vol 17 /2011Dr Anne De Goede et al
Non ci sono studi che abbiano adeguatamente studiato le
proprietà tossiche per la riproduzione dei MoAb
Nell’uomo il recettore neonatale Fc trasporta attivamente le
IgG attraverso la placenta, soprattutto durante il terzo
trimestre di gravidanza. Pertanto il feto può essere esposto
ad alti livelli di Ab.
Case reports suggeriscono tossicità riproduttiva di rituximab
e trastuzumab.
Studi sugli animali suggeriscono che bevacizumab,
cetuximab e panitumomab possano ridurre la fertilità, ma
non ci sono dati simili disponibili sull’uomo.
Occupational risk of anticancer monoclonal antibodies EJHP
Practice vol 17 /2011Dr Anne De Goede et al
Le reazioni di ipersensibilità correlate all’infusione dei
MoAbs, possono essere dovute alle caratteristiche
immunogeniche, che aumentano con la proporzione di
proteina non-umana che costituisce l’Ab.
Halsen et al hanno tentato di classificare le proprietà
“pericolose” degli Ab utilizzando le frasi di rischio a noi note
in base ai dati disponibili
Se inalati bassa
biodisponibilità negli
alveoli polmonari .
Non così rischiosi
come citotossici
tradizionali, …Ma e’
opportuno informare
chi li manipola …per
prevenire
esposizione
Studi di
carcinogenicità non
sono stati effettuati
per temsirolimus;
tuttavia, sirolimus, il
principale metabolita
del temsirolimus
nella specie umana,
è risultato
cancerogeno nei
ratti e nei topi.
.
•RCP ImmuCyst è indicato per uso intravescicale
nel trattamento e nella profilassi del carcinoma in
situ (CIS) primario o recidivante della vescica
urinaria e per la profilassi a seguito (TUR) dei
tumori papillari ad alto rischio primari o recidivanti
…
contiene mycobatteri attenuati vivi da
Mycobacterium bovis e deve essere manipolato
come infettante. Soggetti con immunodeficienza nota
NON DEVONO manipolare il BCG
Allestimento da Scheda di sicurezza in cappa Biohazard
(…in ambiente ad elevata aerazione) per esempio cappa
o in alternativa con circuiti chiusi. Indossare mascherina
e guanti
Concludendo… DPI e DPA...fino a controindicazioni……