Le fasi di ricerca di un farmaco: cosa precede la
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CLIN L ICA EAR RES CH • E GEM ANA AM DAT NT & T STA ISTI Le Fasi di Ricerca di un Farmaco Cosa Precede la Fase I R CS • OR LAB &D Y•R LAT EGU A ORY Direttore Generale Dimensione Ricerca S.r.l. R ATO Dott. Stefano Marini IR FFA ESE H ARC G DIN FUN drgroup S•R 28 novembre 2007 Cagliari VISIONE D’INSIEME Sintesi Studi in vitro Studi in vivo su organi o tessuti Studi in vivo su animali Tossicità Farmacodinamica Farmacocinetica UOMO----> fasi I, II, III----> MKT---> fase IV LA SCOPERTA primi farmaci dalle piante sintesi chimica dei principi attivi design basato sulla struttura screening a random design da library chimica combinatoria screening virtuale design sulla base dei recettori STUDI CHIMICI Sviluppo analitico Stabilità chimica Proprietà chirali: enantiomeri vs misture Proprietà racemiche biofarmaceutiche in vitro: es colture cell. epiteliali per biodisponibilità; colture microsomi epatici per potenziali metaboliti tossici Proprietà fisiche: punto di fusione cristallizzazione STUDIO DELLA FARMACODINAMICA Obiettivo è chiarire: • in che modo il farmaco modifica funzioni corporee • quali funzioni subiscono modifiche • quali modelli di malattia possono trarne giovamento STUDIO DELLA FARMACOCINETICA Obiettivo è chiarire: • in che modo l’organismo modifica il farmaco • assorbimento • distribuzione • metabolismo • escrezione • ADME TEST DI TOSSICITÀ STUDI SULLA SICUREZZA - Linea guida ICH 2000 - I gruppi di controllo - Via di somministrazione = futura nell’uomo - Rapporto dose- risposta su tutti gli effetti osservati TEST DI TOSSICITÀ BATTERIA DI TEST SU: - SNC - Cardiovascolare - Respiratorio - Altro = potenziale d’abuso epatotossicità TEST DI TOSSICITÀ STUDI A DOSE SINGOLA - Preliminari = trovare Max Dose Non Letale (4 animali 2M+2F per dose). - Definitivi = valutare gli effetti in acuto di MDNL per prevedere sovraddosaggio nell’uomo (20 animali 10F+ 10M) - 2 specie ratto e topo - non si usa più la DL50 TEST DI TOSSICITÀ DOSI RIPETUTE (ICH Nov. 2000) - In roditore - Non roditore = beagle dog - Maggiore la durata esposizione uomo = maggiore durata esposizione animali - Dose Massima Ripetibile- MRD 2W o 1M 3M o 6M 9M o 12M - Per terapie croniche in EU accettabile non roditore per 6 mesi, mentre USA 12 mesi. TEST DI TOSSICITÀ STUDI ONCOGENESI (ICH) -Via di somministrazione: più frequente orale; meno frequente inalazione. - Dose EU e Giappone 100 volte dose terapeutica - Dose USA MTD - Numero animali 50M + 50F - Durata: ratti 24 M topi 18M Esame: autopsia ed es. microscopio TEST DI TOSSICITÀ TOSSICOLOGIA RIPRODUTTIVA - Gametogenesi - Fertilizzazione - Impianto - Embriogenesi; crescita del feto (teratogenesi) - Parto - Adattamento post-natale - Sviluppo e invecchiamento TEST DI TOSSICITÀ TOSSICITA’ GENETICA - Mutazioni geniche - Mutazioni cromosomiche - Mutazioni genomiche TEST DI TOSSICITÀ NUMERI PER SVILUPPARE UN FARMACO PER OS PER SOMMINISTRAZIONE CRONICA - 4.000 ratti - 1.300 topi - 100 conigli - 50 guinea pigs - 160 cani - circa 5.000 feti e neonati per studi riproduzione - circa 5 anni - circa 7.500.000 Euro TEST DI TOSSICITÀ TEST DI IRRITAZIONE - cute - occhio TEST DI IMMUNOTOSSICOLOGIA - sensibilizzazione aptene = farmaco carrier = proteine del derma FASE I OBIETTIVI - su circa 30-50 volontari sani - farmacocinetica - farmacodinamica FASE II OBIETTIVI - alcune centinaia di pazienti - verifica di efficacia su una o più indicazioni - verifica del profilo di sicurezza sempre FASE III OBIETTIVI - su almeno 5.000 pazienti - verifica di efficacia su una indicazione - verifica del profilo di sicurezza sempre FASE IV OBIETTIVI - verifica di efficacia su grandi numeri e nelle condizioni d’impiego più vicine all’uso corrente del farmaco - confronto con i competitor - sicurezza SCADENZA DEL BREVETTO Arrivo dei “GENERICI” Grazie per la vostra attenzione domande?
