Paolo Giliberti pdf
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I RISCHI DELLA MALATTIA METABOLICA Paolo Giliberti Tabarka Tabarka 25 25 -- 30 30 luglio luglio 2009 2009 II RISCHI RISCHI DELLA DELLA MALATTIA MALATTIA METABOLICA METABOLICA MODALITA’ DI PRESENTAZIONE Encefalopatia neonatale Sindrome epatica Idrope fetale Gli ECM possono essere inoltre responsabili di quadri di cardiomiopatie e persino di sindromi dismorfiche II RISCHI RISCHI DELLA DELLA MALATTIA MALATTIA METABOLICA METABOLICA ENCEFALOPATIA NEONATALE L ’encefalopatia identifica uno stato di L’encefalopatia coscienza alterato, dalla iperattivit ào iperattività irritabilit à allo stato letargico o irritabilità comatoso, frequentemente associato ad anomalie del respiro, difficolt à difficoltà alimentari, ipotonia o convulsioni II RISCHI RISCHI DELLA DELLA MALATTIA MALATTIA METABOLICA METABOLICA ENCEFALOPATIE ENCEFALOPATIE METABOLICHE: METABOLICHE: DIAGNOSTICA DIFFERENZIALE Encefalopatia Encefalopatia ipossico-ischemica: ipossico-ischemica: •• Anamnesi Anamnesi positiva positiva per per rischi rischi anossici anossici peri-neonatali peri-neonatali Encefalopatia Encefalopatia metabolica: metabolica: •• Anamnesi Anamnesi negativa negativa (di (di solito) solito) per per rischi rischi anossici anossici peri-neonatali peri-neonatali •• Prime Prime 12 12 ore ore di di vita: vita: stupore stupore oo coma, coma, anomalie anomalie respiratorie, respiratorie, ipotonia •• Esordio ipotonia ee ridotta ridotta motilità, motilità, convulsioni convulsioni (50-60%), (50-60%), risposta risposta Esordio tardivo tardivo (da (da poche poche ore ore aa pupillare settimane) pupillare alla alla luce luce ee risposte risposte oculomotorie oculomotorie inatte inatte settimane) •• Seconde Seconde 12 12 ore ore di di vita: vita: apparente apparente miglioramento miglioramento della della coscienza, coscienza, incremento incremento dell’attività dell’attività convulsiva convulsiva ee della della ipotonia, ipotonia, crisi crisi di di apnea apnea •• Seconda Seconda ee terza terza giornata: giornata: stupore stupore oo coma, coma, arresto arresto respiratorio, respiratorio, disturbi disturbi oculomotori oculomotori ee pupillari pupillari •• Giorni Giorni successivi: successivi: miglioramento miglioramento dello dello stato stato di di coscienza, coscienza, anomalie anomalie della della suzione suzione ee deglutizione, deglutizione, movimenti movimenti anomali anomali della della lingua, lingua, ipotonia ipotonia ee debolezza debolezza muscolare, muscolare, ipertono ipertono ee rigidità rigidità •• Graduale Graduale progressione progressione senza senza l’evoluzione l’evoluzione temporale temporale della della E.I.I. E.I.I. •• Deterioramento Deterioramento continuo continuo II RISCHI RISCHI DELLA DELLA MALATTIA MALATTIA METABOLICA METABOLICA E’ sempre presente un intervallo libero tra nascita ed espressione clinica ? Deficienza Deficienza di di B B Gene Gene alterato alterato Enzima Enzima inattivo inattivo Abnorme Abnorme milieu milieu chimico chimico aa livello livello cellulare cellulare Accumulo Accumulo di di A A Metaboliti Metaboliti alternativi alternativi Infezione Infezione Digiuno Digiuno Eccessivo Eccessivo carico carico proteico proteico oo glucidico glucidico Asfissia Asfissia alla alla nascita nascita Prematurità Prematurità Danno Danno dei dei tessuti tessuti sensibili sensibili Intervallo Intervallo libero libero Sintomi Sintomi clinici clinici II RISCHI RISCHI DELLA DELLA MALATTIA MALATTIA METABOLICA METABOLICA La dimostrazione di altre patologie, esclude l’ipotesi metabolica ? Neutropenia Acidemie organiche Sepsi da E. coli Galattosemia Emorragie polmonari o alcalosi respiratoria Difetti del ciclo dell ’urea dell’urea II RISCHI RISCHI DELLA DELLA MALATTIA MALATTIA METABOLICA METABOLICA ESAMI DI PRIMO LIVELLO ESAMI DEL SANGUE • Emogasanalisi • Calcolo del gap anionico • Elettroliti, calcio, magnesio • Glucosio • Ammonio ESAMI DELL’URINA • Multistix • Clinitest • Ricerca dei sulfiti urinari II RISCHI RISCHI DELLA DELLA MALATTIA MALATTIA METABOLICA METABOLICA ENCEFALOPATIA SENZA ACIDOSI METABOLICA Malattia dello sciroppo d ’acero d’acero Iperglicinemia non chetotica Piridossina -dipendenza Piridossina-dipendenza Disordini perossisomiali Deficit del fattore molibdenico Difetti del ciclo dell ’urea dell’urea II RISCHI RISCHI DELLA DELLA MALATTIA MALATTIA METABOLICA METABOLICA CICLO DELL’UREA MITOCONDRIO Alanina Alanina Glutammato Glutammato Ossalacetato Ossalacetato Glutammina Glutammina Glutammato Glutammato deidrogenasi deidrogenasi Aspartato Aspartato aminotransferasi aminotransferasi Α-cheto Α-cheto glutarato Aspartato Aspartato glutarato NH NH44++ HCO HCO33-- Argininosuccinato Argininosuccinato sintetasi sintetasi Citrullina Citrullina Argininosuccinato Argininosuccinato ++ ATP ATP Argininosuccinato Argininosuccinato liasi liasi Carbamil Carbamil fosfato fosfato Fumarato Fumarato Ornitina Ornitina O O Arginasi Arginasi Arginina Arginina Urea Urea H H33++N N― ―C C― ―N N++H H33 II RISCHI RISCHI DELLA DELLA MALATTIA MALATTIA METABOLICA METABOLICA ERRORI CONGENITI DEL CICLO DELL’UREA: DIAGNOSTICA DIFFERENZIALE IPERAMMONIEMIA IPERAMMONIEMIA Citrullina Citrullina plasmatica plasmatica Molto Molto elevata elevata Normale Normale oo moderatamente moderatamente elevata elevata Bassa Bassa CITRULLINEMIA CITRULLINEMIA ASA ASA elevata elevata Acido Acido orotico orotico + - + Deficienza Deficienza di di ASA ASA liasi liasi THAN, THAN, LPI, LPI, HHH HHH Deficienza Deficienza di di OTC OTC Deficienza Deficienza di di CPS CPS oo NAGS NAGS II RISCHI RISCHI DELLA DELLA MALATTIA MALATTIA METABOLICA METABOLICA ERRORI CONGENITI DEL CICLO DELL’UREA: TERAPIA D’URGENZA Sospensione dell ’apporto proteico dell’apporto Prevenzione del catabolismo Integrazione con arginina Potenziamento delle vie alternative dell ’eliminazione dell ’azoto dell’eliminazione dell’azoto Se non si raggiunge una riduzione del 50% dell ’ammoniemia in due ore, è necessaria la dialisi dell’ammoniemia peritoneale o ll’emofiltrazione ’emofiltrazione continua veno -venosa veno-venosa II RISCHI RISCHI DELLA DELLA MALATTIA MALATTIA METABOLICA METABOLICA ENCEFALOPATIE CON ACIDOSI METABOLICA ACIDOSI METABOLICA Elevato gap anionico Accumulo di ““acido acido fixed ” fixed” Acidemia Acidemia organica organica Chetoacidosi Chetoacidosi Acidosi Acidosi lattica lattica II RISCHI RISCHI DELLA DELLA MALATTIA MALATTIA METABOLICA METABOLICA ACIDEMIE ORGANICHE: IMPLICAZIONI METABOLICHE Inibizione dell ’ossidazione dei dell’ossidazione corpi chetonici → chetoaciduria ↑ ACIDI ORGANICI Inibizione della neoglicogenesi → ipoglicemia Inibizione della ureogenesi → iperammoniemia Arresto dell ’emopoiesi → dell’emopoiesi leucopenia e trombocitopenia II RISCHI RISCHI DELLA DELLA MALATTIA MALATTIA METABOLICA METABOLICA ACIDEMIE ORGANICHE Biotina Biotina CO CO22 D-metilmalonil-CoA D-metilmalonil-CoA Propionil-CoA Propionil-CoA Acidemia Acidemia propionica propionica Acidi Acidi grassi grassi aa numero numero dispari dispari di di atomi atomi di di carbonio carbonio Treonina Treonina L-metilmalonil-CoA L-metilmalonil-CoA Metionina Metionina Acido Acido Metilcitrico Metilcitrico AA AA ramificati ramificati Colesterolo Colesterolo cblB cblB Acidemia Acidemia metilmalonica metilmalonica +1 cbl cbl+1 Adenosil Adenosil cbl cbl MMA MMA Succinil-CoA Succinil-CoA CO CO22 ++ H H22O O cblA, cblA, cblH cblH +2 cbl cbl+2 MMA MMA II RISCHI RISCHI DELLA DELLA MALATTIA MALATTIA METABOLICA METABOLICA ACIDEMIE ORGANICHE: LA TERAPIA D’URGENZA ACIDOSI METABOLICA GAP ANIONICO AUMENTATO LATTATO LATTATO LATTATO LATTATO NORMALE NORMALE ACIDEMIE ACIDEMIE LATTICHE LATTICHE PRIMITIVE PRIMITIVE O O SECONDARIE SECONDARIE ACIDEMIE ACIDEMIE ORGANICHE ORGANICHE II RISCHI RISCHI DELLA DELLA MALATTIA MALATTIA METABOLICA METABOLICA ACIDEMIE ORGANICHE: LA TERAPIA D’URGENZA Sospensione ’apporto proteico Sospensione dell dell’apporto proteico Somministrazione Somministrazione di di soluzioni soluzioni aminoacidiche aminoacidiche prive prive degli degli AA AA ramificati ramificati Incremento ’apporto idrico Incremento dell dell’apporto idrico Prevenzione Prevenzione del del catabolismo catabolismo Correzione ’iperammoniemia ee dell ’ipoglicemia Correzione dell dell’iperammoniemia dell’ipoglicemia Potenziamento Potenziamento delle delle vie vie alternative alternative di di eliminazione eliminazione dei dei radicali radicali acidi acidi Somministrazione Somministrazione di di glicina glicina Integrazione Integrazione con con carnitina carnitina Bolo Bolo vitaminico vitaminico con con Tiamina Tiamina,, Riboflavina, Riboflavina, Biotina Biotina ee Cianocobolamina Cianocobolamina Se Se non non si si raggiunge raggiunge un un pH pH di di almeno almeno 7.25, 7.25, la la riduzione riduzione del del 50% 50% dell ’ammoniemia ee la ’ipoglicemia in dell’ammoniemia la correzione correzione dell dell’ipoglicemia in due due ore, ore, èè necessaria necessaria la ’emofiltrazione continua -venosa la dialisi dialisi peritoneale peritoneale o o ll’emofiltrazione continua veno veno-venosa II RISCHI RISCHI DELLA DELLA MALATTIA MALATTIA METABOLICA METABOLICA ACIDEMIE LATTICHE PDH PDH Ossaloacetato Ossaloacetato Fosfofenolpiruvato Fosfofenolpiruvato Biotina Biotina Acetil-CoA Acetil-CoA Fruttosio-1,6-difosfato Fruttosio-1,6-difosfato Fruttosio-1,6Fruttosio-1,6fosfatasi fosfatasi Lattato Lattato deidrogenasi deidrogenasi Piruvato Piruvato CO CO22 Fosfofenolpiruvato Fosfofenolpiruvato carbossichinasi carbossichinasi PC PC NADH NADH NAD NAD Lattato Lattato Fruttosio-6-fosfato Fruttosio-6-fosfato Acetil-CoA Acetil-CoA Ciclo Ciclo dell’acido dell’acido citrico citrico CO CO22 H H22O O Glucosio-6-fosfatasi Glucosio-6-fosfatasi Glucosio Glucosio Glucosio-6-fosfato Glucosio-6-fosfato II RISCHI RISCHI DELLA DELLA MALATTIA MALATTIA METABOLICA METABOLICA ACIDEMIE LATTICHE: ACIDOSI ACIDOSI METABOLICA METABOLICA LATTATO LATTATO RAPPORTO RAPPORTO LL // P P NORMALE NORMALE RAPPORTO RAPPORTO LL // P P AUMENTATO AUMENTATO MALATTIE MALATTIE MITOCONDRIALI MITOCONDRIALI IPOGLICEMIA IPOGLICEMIA GLICEMIA GLICEMIA NORMALE NORMALE DIFETTO DIFETTO DELLA DELLA VARIANTE VARIANTE B B DELLA DELLA PIRUVATO PIRUVATO -CARBOSSILASI -CARBOSSILASI DIFETTI DIFETTI DELLA DELLA NEOGLICOGENESI NEOGLICOGENESI DIFETTI DIFETTI NEL NEL METABOLISMO METABOLISMO DEL DEL PIRUVATO PIRUVATO (PDH) (PDH) RAPPORTO RAPPORTO 3-O-H 3-O-H BUTTIRRATO/ACETO/ACETATO BUTTIRRATO/ACETO/ACETATO DIFETTI DIFETTI DELLA DELLA GLICOGENOLISI GLICOGENOLISI INTOLLERANZA INTOLLERANZA EREDITARIA EREDITARIA AL AL FRUTTOSIO FRUTTOSIO + - MALATTIE MALATTIE MITOCONDRIALI MITOCONDRIALI DIFETTO DIFETTO DELLA DELLA VARIANTE B VARIANTE B DELLA DELLA PIRUVATO PIRUVATO -CARBOSSILASI CARBOSSILASI (French (French Type) Type) II RISCHI RISCHI DELLA DELLA MALATTIA MALATTIA METABOLICA METABOLICA ACIDEMIE LATTICHE CONGENITE: TERAPIA Dieta chetogenica Somministrazione di vitamine (Biotina, Tiamina Tiamina,, Acido Lipoico Lipoico)) II RISCHI RISCHI DELLA DELLA MALATTIA MALATTIA METABOLICA METABOLICA SINDROME DA DISFUNZIONE EPATICA Vomito Ittero Grave compromissione epatica (epatomegalia, ipoglicemia, iperammoniemia, transaminasi elevate, alterazione dei test emocoagulativi, ipoalbuminemia) II RISCHI RISCHI DELLA DELLA MALATTIA MALATTIA METABOLICA METABOLICA METABOLISMO DEL GALATTOSIO E GALATTOSEMIA CLASSICA Galattosio Galattosio Galattochinasi Chinasi Chinasi Galattosio 1- fosfato UDPglucosio Galattosio 1-fosfato UDP-glucosio → galattosio 1fosfato uridiltransferasi UDP-glucosio→galattosio Glucosio 11-fosfato 1fosfato uridililtransferasi Galattosio-1-P Uridiltransferasi UDP-Galattosio UDP-galattosio UDP-glucosio 4-epimerasi UDP-glucosio Epimerasi Epimerasi UDP-Glucosio Glucosio II RISCHI RISCHI DELLA DELLA MALATTIA MALATTIA METABOLICA METABOLICA IDROPE FETALE DA CAUSE NON IMMUNOLOGICHE MALATTIA TEST DIAGNOSTICI Deficit Deficit G-6-PDH G-6-PDH Deficit Deficit di di PK PK Emocromo Emocromo ee striscio striscio periferico periferico Dosaggi Dosaggi enzimatici enzimatici Mucopolisaccaridosi Mucopolisaccaridosi –– sfingolipidosi sfingolipidosi etc. etc. Screening Screening urinario urinario Dosaggio Dosaggio enzimi enzimi lisosomiali lisosomiali Smith-Lemli-Opitz Smith-Lemli-Opitz Aciduria Aciduria mevalonica mevalonica Zellweger Zellweger Difetti Difetti della della glicosilazione glicosilazione Difetti Difetti mitocondriali mitocondriali GSD-tipo GSD-tipo IV IV 7-deidrocolesterolo 7-deidrocolesterolo Dosaggi Dosaggi acidi acidi organici organici Acidi Acidi grassi grassi aa lunga lunga catena catena Isoforme Isoforme della della transferrina transferrina Lattato Lattato plasmatico plasmatico Dosaggio Dosaggio dell’enzima dell’enzima “Branching” “Branching” II RISCHI RISCHI DELLA DELLA MALATTIA MALATTIA METABOLICA METABOLICA CARDIOMIOPATIE NEONATALI: DEFICIT DELL’α-GLICOSILASI LISOSOMIALE ECG: complessi QRS slargati Intervallo PR ridotto Dopo terapia con α-glicosilasi acida recombinante II RISCHI RISCHI DELLA DELLA MALATTIA MALATTIA METABOLICA METABOLICA ASSIOMI SUGLI ECM: CORRISPONDONO SEMPRE AL VERO ? Le malattie metaboliche difficilmente presentano segni d’organo Il riscontro di segni dismorfici allontana l’ipotesi di malattia metabolica II RISCHI RISCHI DELLA DELLA MALATTIA MALATTIA METABOLICA METABOLICA ECM: LA RESA DELL’ESAME OCULISTICO Cataratta neonatale Galattosemia Tirosinemia tipo II Difetti perossisomiali, Etc. Cataratta infantile Difetti mitocondriali Sialidosi Aciduria mevalonica, Etc. Retinite pigmentosa Disordini perossisomiali Mucopolisaccaridosi Abetalipoproteinemia, Etc. Cherry red spot Gangliosidosi Leucodistrofia metacromatica Niemann-Pick, Etc. Atrofia ottica Difetti mitocondriali Krabbe, Etc. Dislocazione del cristallino Deficit della sulfitossidasi Deficit del cofattore molibdenico II RISCHI RISCHI DELLA DELLA MALATTIA MALATTIA METABOLICA METABOLICA ECM: IL RISCONTRO DI UNA EPATOMEGALIA Epatomegalia con danno epatico Galattosemia Tirosinemia Emocromatosi neonatale Difetti mitocondriali Deficit di DLCHAD GSD tipo IV, Etc. Epatomegalia con colestasi Deficit di α-1 antitripsina Malattia di Byler Malattie lisosomiali Disordini perossisomiali, Etc. Epatomegalia senza danno epatico e senza colestasi GSD tipo I Deficit di fruttosio 1,6-difosfatasi II RISCHI RISCHI DELLA DELLA MALATTIA MALATTIA METABOLICA METABOLICA ECM: ALTRI SEGNI D’ORGANO ODORI: Sciroppo d’acero Malattia dello sciroppo d’acero Piedi sudati Acidemia isovalerica ed altre acidemie organiche Urine di gatto Deficit metil-crotonil-CoA carbosilasi Deficit multiplo delle carbossilasi Odore di cavolo Tirosinemia Anomalie dei capelli Errori congeniti del ciclo dell’urea Deficit dell’olocarbossilasisintetasi Sindrome di Menkes II RISCHI RISCHI DELLA DELLA MALATTIA MALATTIA METABOLICA METABOLICA ECM: LA PRESENZA DI SEGNI DISMORFICI LE MALATTIE PEROSSISOMIALI Sindrome di Zellweger Condrodistrofia puntata rizomelica II RISCHI RISCHI DELLA DELLA MALATTIA MALATTIA METABOLICA METABOLICA ECM: LA PRESENZA DI SEGNI DISMORFICI Deficit della PDH Rime palpebrali strette, epicanto, ipoplasia mascellare, micrognazia, filtro appena accennato, labbro superiore sottile. Agenesia del corpo calloso Atrofia cerebrale Aciduria mevalonica Dolicocefalia, bozze frontali, orecchie ad impianto basso, etc. Sindrome di Smith-Lemli-Opitz Palatoschisi, difetti cardiaci, ipospadia, polidattilia, sindattilia del 2°e 3°dito. Difetti della glicosilazione Capezzoli invertiti, lipodistrofia glutea II RISCHI RISCHI DELLA DELLA MALATTIA MALATTIA METABOLICA METABOLICA ECM: CAMPIONI CONSERVATI PER TESTS FUTURI • Plasma congelato (5 ml) • Urine congelate (5 ml) • Cartoncino per screening • Biopsia cutanea Campioni postmortem: • Tessuto epatico immediatamente congelato a –20°C • Biopsia muscolare immediatamente congelato a –20°C • Biopsia cutanea se non ottenuta in precedenza
