SINTESI ACIDI GRASSI
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BIOSINTESI DEGLI ACIDI GRASSI Quando i carboidrati sono assunti in eccesso rispetto alla capacità di immagazzinamento sotto forma di Glicogeno, essi vengono trasformati in Trigliceridi e conservati nelle cellule adipose, nel sottocutaneo, nella cavità addominale l Fosfolipidi e Sfingolipidi non vengono immagazzinati sono sintetizzati continuamente poiché le membrane subiscono un turnover metabolico La formazione del malonil CoA è la tappa di comando nella sintesi degli acidi grassi Acetil CoA carbossilasi Acetil-CoA Carbossilasi: enzima multifunzionale costituito da tre subunità La sintesi del Malonil-CoA La Biotina serve da trasportatore temporaneo di CO2 Reazione irreversibile COMPESSO DELL’ACIDO GRASSO SINTASI 6 enzimi ed una Acil Carrier Protein (ACP) in una sola catena polipeptidica • ACP la proteina che trasporta gli acili • AT acetil-CoA-ACP transacetilasi • KS β-chetoacil-ACP sintasi • MT malonil-CoA-ACP transferasi • KR β-chetoacil-ACP reduttasi • HD β-idrossiacil-ACP deidratasi • ER enoil-ACP reduttasi Gli intermedi della sintesi degli acidi grassi sono legati ad una proteina trasportatrice di acili ACP La fosfopanteteina è l’unità reattiva Proteina che trasporta gli ACILI DEGRADAZIONE FAD FADH2 H2O NAD+ NADH+H+ RCH2CH2CH2CO-S- trasportatore NADP+ RCH2CH=CHCO-S-trasportatore NADPH+H+ H2O RCH2CHOHCH2CO-S-trasportatore NADP+ RCH2COCH2CO-S-trasportatore CoA Acetil-CoA SINTESI NADPH+ H+ CO2 RCH2CO-S-trasportatore Malonil-CoA Acetil-CoA AT Acetil-CoAACP transacetilasi Il gruppo acetilico dell’acetil-CoA viene trasferito al gruppo –SH del residuo di Cys della β-chetoacil-ACP-sintasi (KS) Malonil-CoA-ACP transferasi KS β-chetoacil-ACP sintasi Reazione esoergonica! CONDENSAZIONE + DECARBOSSILAZIONE La CO2 fissata covalentemente in modo temporaneo viene eliminata quando viene inserito nella catena in fase di crescita una unità a due atomi di carbonio Acetoacetil ACP RIDUZIONE β-chetoacil-ACP reduttasi β - idrossiacil-ACP deidratasi DEIDRATAZIONE Butirril ACP RIDUZIONE Enoil-ACP reduttasi Per allungare la catena di altri due atomi di carbonio un altro malonile viene legato al gruppo –SH della Fosfopanteteina sull’ACP libero Condensazione + decarbossilazione La catena dell’acido grasso cresce di due atomi di carbonio per volta donati dal malonato attivato REAZIONE FINALE AcetilCoA + 7 malonil CoA + 14 NADPH + 14H+ CH3(CH2) 14 COOH +7CO2 + 8CoA-SH + 14NADP+ + 6H2O SINTESI DELL’ AC. PALMITICO • 1 molecola di Acetil-CoA • 7 molecole di malonil-CoA • Formano una molecola di acido palmitico a 16 atomi di carbonio con il rilascio di 7 molecole di CO2 • La biosintesi procede per acquisto di due unita’ di carbonio • Gli intermedi sono tioesteri di una proteina ACP trasportatrice di acili RICHIEDE Acetil CoA ATP per legare CO2 all’ Acetil-CoA e produrre malonil-CoA • del potere riducente del NADPH per ridurre i doppi legami Gli enzimi sono organizzati nel complesso multienzimatico citoplasmatico ACIDO GRASSO SINTASI • L’allungamento si ferma quando viene raggiunta la lunghezza di 16 atomi di carbonio, il palmitato dall’ACP viene rilasciato per azione di una attività IDROLITICA Trasferimento dell’acetil CoA dal mitocondrio al citosol Citrato sintasi Citrato liasi Enzima Malico Nell’epatocita, negli adipociti e nella ghiandola mammaria il NADPH viene prodotto dalle reazioni della via del pentoso-fosfato ENZIMA MALICO Negli epatociti e negli adipociti il NADPH citosolico è generato dall’enzima malico Determina la sintesi di piruvato che rientra nei mitocondri LA BIOSINTESI DEGLI ACIDI GRASSI E’ FORTEMENTE REGOLATA Nella forma attiva defosforilata L’acetil-CoA carbossilasi Polimerizza in lunghi filamenti la fosforilazione è accompagnata dalla dissociazione in monomeri e dalla perdita dell’attività catalitica Acetil- CoA Carbossilasi Attivatore allosterico E’ inibita dalla fosforilazione ed è attivata dal legame del citrato La sintesi del malonil-CoA è sottoposta a regolazione allosterica e a regolazione indotta da modificazione covalente ormone-dipendente Attivatore allosterico ON ! L’insulina favorisce la defosforilazione/ attivazione Piruvato deidrogenasi ON! OFF! Piruvato glucagone, adrenalina favoriscono La fosforilazione/inattivazione inibisce OFF! Inibitore allosterico Carnitina aciltransferasi I β-ossidazione OFF! Sistema di allungamento degli acidi grassi Ossidasi a funzione mista Introduzione di un doppio legame Reticolo endoplasmatico liscio Acido grasso essenziale Acido grasso essenziale SINTESI dei Triacilgliceroli e glicerofosfolipidi Citosol Rene e fegato 1° Precursore Acil-CoA 2° Precursore Acilazione Diacilglicerolo-3-P Acido fosfatidico Diacilglicerolo-3-P Acido fosfatidico Precursore dei triacilgliceroli e dei glicerofosfolipidi fosfatasi Attacco della testa polare aciltransferasi Glicerofosfolipide Triacilglicerolo La biosintesi e la degradazione dei triacilgliceroli sono regolate in modo coordinato e complementare Ossidazione degli acidi grassi OFF! Insulina Attiva! ON! IL COLESTEROLO * molecola essenziale * componente del doppio strato lipidico delle membrane * precursore degli ormoni steroidei * precursore dei Sali biliari FABBISOGNO GIORNALIERO Sintesi endogena 500 mg 1gr Immagazzinato o trasportato come esteri Fegato (50%), intestino, pelle membrane Assunto con i cibi Ingeriti 500mg Lipoproteine nel plasma VLDL- LDL Sali biliari 3 unità acetiliche condensazione mevalonato Unità isopreniche polimerizzazione Squalene (30C) ciclizzazione condensazione Reazioni reversibili! Riduzione – reazione irreversibile mevalonato 3ATP consumati Unità isopreniche attivate Le unità isopreniche sono gli intermedi fondamentali nella via metabolica da acetato a colesterolo Unità isopreniche attivate condensazione Condensazione di sei unità isopreniche Squalene Squalene Ossidasi a funzione mista Lanosterolo colesterolo La chiusura degli anelli converte lo squalene lineare nel nucleo steroideo condensato Biosintesi del colesterolo • • • • • • • • 3 unità acetiliche condensano Sintesi di HMG-CoA Riduzione a mevalonato (2NADPH) irreversibile Sintesi di unità isopreniche attivate (3ATP) Condensazione di sei unità isopreniche Sintesi di squalene (NADPH) Ossidasi a funzione mista (O2 + NADPH) La chiusura degli anelli converte lo squalene lineare nel nucleo steroideo a 4 anelli: lanosterolo • colesterolo Viene INCORPORATO nelle membrane degli epatociti Viene ESPORTATO come: *Sali biliari *Esteri del colesterolo (conservati nel fegato o trasportati ai tessuti extraepatici ) Gli esteri del colesterolo sono sintetizzati nel fegato Sono trasportati da lipoproteine plasmatiche (LDL) Derivati del colesterolo Ormoni steroidei I SALI BILIARI sono derivati polari del colesterolo • Hanno proprietà detergenti • Sono sintetizzati nel fegato, conservati nella cistifellea, rilasciati nell’intestino tenue • Sono componenti della bile e solubilizzano i lipidi della dieta • Sono anche i principali prodotti di degradazione del colesterolo • Sono il GLICOCOLATO ed il TAUROCOLATO β- idrossi- β – metilGlutaril-CoA ON! HMG-CoA reduttasi OFF! Defosforilazione insulina attivazione Fosforilazione glucagone inattivazione Inattiva la sintesi di mevalonato Esteri del colesterolo colesterolo intracellulare Ridotta produzione del recettore per le LDL Palmitoil-CoA Entra una molecola di serina RIDUZIONE Ammina a 18 atomi di carbonio Sfinganina Attacco di una molecola di ac. grasso N-acilsfinganina N-acilsfinganina Legame di insaturazione ceramide UDP-glucosio donatore dello zucchero cerebroside Attacco della testa polare sfingomielina I GANGLIOSIDI della sostanza grigia (6%) sono SFINGOLIPIDI RICCHI DI CARBOIDRATI Sono degradati nei lisosomi La malattia di TAY-SACHS è causata da inefficace degradazione dei gangliosidi. RITARDO PSICOMOTORIO, IDIOZIA, CECITA’. Struttura di una lipoproteina a bassa densità LDL Le apolipoproteine Gli esteri del colesterolo entrano nella cellula attraverso endocitosi Mediata da un recettore ENDOCITOSI DI UNA LDL legata al suo recettore
