memoria immunologica

- TEORIA DELLA SELEZIONE
CLONALE
- MEMORIA IMMUNOLOGICA
Sherwood, FISIOLOGIA UMANA. Dalle cellule ai sistemi, Zanichelli editore S.p.A. Copyright © 2008
12 | 1
Come fa il SI adattativo a rispondere a milioni di antigeni estranei
diversi in modo altamente specifico?
Teoria della selezione clonale
1)  I linfociti sono già indirizzati a rispondere ad un particolare antigene;
2)  I recettori specifici sono presenti sulla superficie dei linfociti.
Sherwood, FISIOLOGIA UMANA. Dalle cellule ai sistemi, Zanichelli editore S.p.A. Copyright © 2008
12 | 2
Il sistema immunitario è dotato
di memoria
La teoria della selezione clonale consente di comprendere le
basi cellulari della memoria immunologica
La memoria immunologica è generata durante la
risposta primaria.
La maggior parte delle cellule effettrici muoiono nel giro
di pochi giorni o settimane, mentre le cellule della
memoria sono perenni
Sherwood, FISIOLOGIA UMANA. Dalle cellule ai sistemi, Zanichelli editore S.p.A. Copyright © 2008
12 | 3
Sherwood, FISIOLOGIA UMANA. Dalle cellule ai sistemi, Zanichelli editore S.p.A. Copyright © 2008
12 | 4
RISPOSTA PRIMARIA E
SECONDARIA
Sherwood, FISIOLOGIA UMANA. Dalle cellule ai sistemi, Zanichelli editore S.p.A. Copyright © 2008
12 | 5
Risposte anticorpali primaria e secondaria
La risposta secondaria indotta da una II esposizione all’antigene A è più veloce e più forte di
quella primaria ed è specifica per A, indicando che il SI ha ricordato in modo specifico di aver
incontrato in precedenza l’antigene A.
Lo stesso tipo di memoria immunologica si osserva nelle risposte mediate da cellule T.
Sherwood, FISIOLOGIA UMANA. Dalle cellule ai sistemi, Zanichelli editore S.p.A. Copyright © 2008
12 | 6
Sherwood, FISIOLOGIA UMANA. Dalle cellule ai sistemi, Zanichelli editore S.p.A. Copyright © 2008
12 | 7
I GRUPPI SANGUIGNI SONO UNA FORMA DI
IMMUNITA’ NATURALE
REAZIONE TRASFUSIONALE
Gruppi sanguigni A, B, AB, 0
Gli anticorpi anti A e anti B iniziano a comparire nel plasma
a circa 6 mesi di vita. Si tratta di anticorpi naturalmente
presenti nel plasma.
Gli individui sono esposti ad antigeni simili ad A e B
appartenenti a batteri intestinali.
Gruppo 0 (possono essere Donatori Universali)
Gruppo AB (possono essere Riceventi Universali)
Bisogna considerare altri antigeni eritrocitari come il
Fattore Rh (Macacus Rhesus)
Per il fattore Rh non si sviluppano anticorpi naturali
Malattia emolitica del neonato
Durante la gravidanza il sangue di madre e feto non si
mescolano. La placenta fa da filtro ma permette il
passaggio di anticorpi
Sherwood, FISIOLOGIA UMANA. Dalle cellule ai sistemi, Zanichelli editore S.p.A. Copyright © 2008
12 | 8
I LINFOCITI
RISPONDONO
SOLTANTO
AGLI
ANTIGENI
PRESENTATI
DALLE CPA
Interazioni
sinergiche tra
macrofagi, linfociti
B e linfociti T helper
Sherwood, FISIOLOGIA UMANA. Dalle cellule ai sistemi, Zanichelli editore S.p.A. Copyright © 2008
12 | 9
LINFOCITI T
IMMUNITA’ CELLULO MEDIATA
Mentre linfociti B e anticorpi difendono contro invasori presenti
nel liquido extracellulare, i linfociti T difendono contro invasori
occulti, nascosti all’interno di cellule, dove gli anticorpi e il
sistema del complemento non arrivano.
I bersagli sono le cellule infettate da virus e le cellule cancerose
Sherwood, FISIOLOGIA UMANA. Dalle cellule ai sistemi, Zanichelli editore S.p.A. Copyright © 2008
12 | 10
I Recettori delle cellule T
I recettori delle cellule T esistono solo in forma legata alla membrana e
non vengono secreti
Sherwood, FISIOLOGIA UMANA. Dalle cellule ai sistemi, Zanichelli editore S.p.A. Copyright © 2008
12 | 11
Linfociti T
Riconoscono un frammento di
antigene presentato sulla
superficie di una cellula
bersaglio.
Le tre proteine coinvolte nell attivazione di una cellula T da parte di una
cellula che presenta l antigene
Sherwood, FISIOLOGIA UMANA. Dalle cellule ai sistemi, Zanichelli editore S.p.A. Copyright © 2008
12 | 12
T citotossiche e T helper (Th1 e Th2)
Esistono due sottopopolazioni di linfociti T
Linfociti T CD8 (citotossici)
Linfociti T CD4 (prevalenza helper)
CD4 e CD8
stabilizzano i complessi recettore-peptideMHC aumentando la forza complessiva di
interazione tra cellula e cellula.
sono detti corecettori in quanto generano dei
segnali intracellulari ed hanno un ruolo diretto
nell attivazione delle cellula T.
Sherwood, FISIOLOGIA UMANA. Dalle cellule ai sistemi, Zanichelli editore S.p.A. Copyright © 2008
12 | 13
Linfociti T citotossici
Riconoscono le cellule infette in quanto le molecole
MHC trasportano frammenti di proteine microbiche
verso la superficie cellulare.
Sherwood, FISIOLOGIA UMANA. Dalle cellule ai sistemi, Zanichelli editore S.p.A. Copyright © 2008
12 | 14
Enzimi proteolitici
Elevata concentrazione di Ca
++ extracellulare
LaSherwood,
codaFISIOLOGIA
di FasUMANA.
contiene
dominio
di morte
che© 2008
si attiva per legame con il ligando
Dalle celluleun
ai sistemi,
Zanichelli editore
S.p.A. Copyright
12 | 15
Sherwood, FISIOLOGIA UMANA. Dalle cellule ai sistemi, Zanichelli editore S.p.A. Copyright © 2008
12 | 16
Difese antivirali del Sistema Nervoso
Si è ritenuto per molto tempo che le uniche difese antivirali per i
neuroni fossero quelle dirette contro i virus liberi nel liquido
extracellulare.
Oggi è noto che gli anticorpi possono distruggere i virus
all’interno dei neuroni (entrerebbero a livello delle terminazioni
sinaptiche oppure legando la superficie dei neuroni indurrebbero
modificazioni cellulari con conseguente arresto della
replicazione virale)
L’herpes virus persiste per anni nei neuroni e si riacutizza. Ciò
dimostra che questi meccanismi non forniscono una difesa
antivirale infallibile per i neuroni
Sherwood, FISIOLOGIA UMANA. Dalle cellule ai sistemi, Zanichelli editore S.p.A. Copyright © 2008
12 | 17
Virus HIV che causa la sindrome da immunodeficienza acquisita su un
linfocita T helper, il bersaglio primario dell’HIV
I linfociti T helper costituiscono il 60-80 % dei linfociti circolanti e pertanto
Sherwood,
FISIOLOGIA UMANA. Dalle cellule
ai sistemi, Zanichelli editoregenerale”
S.p.A. Copyright © 2008
rappresentano
l’ “interruttore
del sistema immunitario 12 | 18
T helper
Attivate dalle cellule che presentano l’antigene: cellule dendritiche interdigitate, cellule del
Langerhans, cellule B e macrofagi.
Secernono citochine (risposta infiammatoria), inteferone (risposta antivirale), interleuchine
(proliferazione)
Il fattore di crescita dei linfociti B (BCGF)
Fattore di crescita dei linfociti T (TCGF) o IL2
Chemotassine che richiamano
Neutrofili e macrofagi
Fattore di inibizione della
migrazione macrofagica (MIF)
Sherwood, FISIOLOGIA UMANA. Dalle cellule ai sistemi, Zanichelli editore S.p.A. Copyright © 2008
12 | 19
IL COMPLESSO MAGGIORE DI
ISTOCOMPATIBILITA’ (MHC)
Sherwood, FISIOLOGIA UMANA. Dalle cellule ai sistemi, Zanichelli editore S.p.A. Copyright © 2008
12 | 20
Le molecole MHC
- Le cellule T riconoscono l’antigene sotto forma di frammenti peptidici,
generati all’interno della cellula ospite e trasportati sulla superficie
cellulare da proteine speciali dette molecole MHC.
-Sono le molecole che fungono da
antigeni bersaglio nelle reazioni
immunitarie generate a seguito di
trapianti.
-Sono proteine estremamente
polimorfiche, cioè mostrano una elevata
variabilità genetica da un individuo ad un
altro. Il pattern di molecole MHC varia tra
individui e fornisce una carta d’identità
molecolare.
Sherwood, FISIOLOGIA UMANA. Dalle cellule ai sistemi, Zanichelli editore S.p.A. Copyright © 2008
12 | 21
Esistono due classi principali di molecole MHC
Riconoscimento da parte di
cellule T di peptidi estranei
associati a proteine MHC di
classi diverse
Sherwood, FISIOLOGIA UMANA. Dalle cellule ai sistemi, Zanichelli editore S.p.A. Copyright © 2008
12 | 22
Le molecole MHC di classe I e di classe II possiedono
funzioni differenti
Sherwood, FISIOLOGIA UMANA. Dalle cellule ai sistemi, Zanichelli editore S.p.A. Copyright © 2008
12 | 23
TOLLERANZA IMMUNOLOGICA
Sherwood, FISIOLOGIA UMANA. Dalle cellule ai sistemi, Zanichelli editore S.p.A. Copyright © 2008
12 | 24
Tolleranza immunologica
Il SI impara a non rispondere ai propri antigeni
Tolleranza immunologica acquisita.
Se cellule di un ceppo di topo sono introdotte in un topo neonato di un altro ceppo, alcune di queste
cellule sopravvivono e il ricevente accetterà un trapianto solo da esso. Talvolta quindi gli antigeni non
propri possono indurre il SI a diventare non responsivo in modo specifico verso di ess.
Il trapianto di pelle da un topo adulto marrone ad uno bianco, è sopravvissuto solo perché il topo
bianco, alla nascita, ha ricevuto una iniezione di cellule del topo marrone ed è perciò diventato
immunologicamente tollerante verso di esse.
Tolleranza immunologica naturale.
La mancanza di risposta del SI di un animale alle sue macromolecole.
Sherwood, FISIOLOGIA UMANA. Dalle cellule ai sistemi, Zanichelli editore S.p.A. Copyright © 2008
12 | 25
Induzione della tolleranza immunologica ad
autoantigeni
Quando un linfocita immaturo lega il suo aa nell’ o.l.c. può:
1)  Essere indotto ad alterare il recettore che produce (editing del recettore)
2)  Può morire per apoptosi (delezione clonale)
Se un linfocita immaturo sfugge alla tollerenza nell’olc, e lega il suo aa nell’olp puo’ morire o essere inattivato
se in ASSENZA di un SEGNALE COSTIMOLATORE. Se questo segnale è presente, il linfocita, nell’olp, è
stimolato a proliferare o a differenziare in una cellula effettrice o della memoria. I microbi sono di solito
responsabili dell’induzione di segnali costimolatori.
Aggiungi:
IGNORANZA IMMUNOLOGICA (o SEQUESTRO DEGLI ANTIGENI): alcune molecole self non vengono mai a
contatto con il liquido extracellulare (es la tireoglobulina sequestrata nelle strutture ormonosecernenti della
tiroide).
PRIVILEGIO IMMUNITARIO: tessuti come i testicoli e gli occhi sfuggono all’attacco immunitario durante i
trapianti. Le membrane plasmatiche delle cellule dotate di questo “privilegio” hanno una molecola che
Sherwood, FISIOLOGIA UMANA. Dalle cellule ai sistemi, Zanichelli editore S.p.A. Copyright © 2008
12 | 26
induce
l’apoptosi dei linfociti che potrebbero attaccarli
MALATTIE AUTOIMMUNI
Viene meno la tollerenza agli antigeni propri.
Esempi:
Sclerosi multipla (mielina); miastenia grave (recettori per l’acetilcolina delle cellule muscolari
scheletriche); diabete mellito di tipo 1 (cellule beta del pancreas).
L’incidenza nelle femmine è circa il triplo di quella dei maschi
CAUSE:
Alterazioni tissutali provocate da lesioni o malattie portano ad esposizione di autoantigeni
normalmente inaccessibili. Es la tiroidite di Hashimoto porta ad Ab anti tireoglobulina con
distruzione della capacità ormonosecernente della tiroide.
Modificazione di autoantigeni a causa di farmaci, virus, mutazioni, sostanze chimiche, etc
Cross reattività. Es - la febbre reumatica: la faringite streptococcica è causata da batteri i cui
antigeni sono simili ad autoantigeni presenti sui tessuti che rivestono le valvole cardiache. La
risposta infiammatoria determina lesione di questi tessuti.
La maggiore frequenza nelle femmine ha portato a legare queste patologie all’assetto
ormonale oppure ad una “eredità della gravidanza”
Sherwood, FISIOLOGIA UMANA. Dalle cellule ai sistemi, Zanichelli editore S.p.A. Copyright © 2008
12 | 27
IMMUNOSORVEGLIANZA
Sherwood, FISIOLOGIA UMANA. Dalle cellule ai sistemi, Zanichelli editore S.p.A. Copyright © 2008
12 | 28
I linfociti T hanno anche la funzione di riconoscere cellule
mutate (divisione e crescita cellulare) e distruggerle prima
che queste si trasformino in cell cancerose. Queste mutazioni
possono essere casuali o indotte da cancerogeni (radiazioni
ionizzanti, sostanze chimiche etc) o da virus.
Sherwood, FISIOLOGIA UMANA. Dalle cellule ai sistemi, Zanichelli editore S.p.A. Copyright © 2008
12 | 29
Immunosorveglianza contro il cancro
Messa in atto da 3 tipi cellulari e dall’interferone
Sherwood, FISIOLOGIA UMANA. Dalle cellule ai sistemi, Zanichelli editore S.p.A. Copyright © 2008
12 | 30
Sherwood, FISIOLOGIA UMANA. Dalle cellule ai sistemi, Zanichelli editore S.p.A. Copyright © 2008
12 | 31