Nuoviapprocciterapeu-cicontroleepa--viralieibenefici
perilserviziosanitarionazionale
Raffaele De Francesco (E-mail: [email protected])
Lapresentazionedioggi
• L'ABCdelleepa--virali
• Epa--viraliacutevs.epa--viralicroniche
• Inuovifarmacian-viralicontroilvirusdell'epa-teC(HCV)
• Primoesempiodifarmaci"an-viralidireF"ingradodi"curare"in
modopermanenteuninfezioneviralecronica
• Leimplicazionicheinuovifarmacian--HCVhannoperil
SistemaSanitarioNazionale(S.S.N.)
Le epatiti virali: malattia infiammatoria del fegato dovuta all'infezione
degli epatociti con un virus
Cosa è un virus
• Unvirusèun'en-tàbiologicaelementarecon
caraMeris-chediparassitaobbligato,inquantosi
replicaesclusivamenteall'internodellecellule
viven-dialtriorganismi.
• IviruspossonoinfeMaretuFi-pidiformedivita,
daglianimali,allepiante,aimicrorganismi,
compresibaMeriegliarcheobaMeri.Esistono
inoltrerarissimiviruscheparassitanoaltrivirus.
• Iviruschecausanoleepa--viraliinfeMagli
epatoci-.
Involucrovirale
Nucleocapside
Genomadelvirus
DNAoRNA
Ad oggi sono noti 5 tipi di epatite virale
determinati dai cosiddetti virus epatitici maggiori
Le epatiti virali croniche rappresentano il problema più
grande per la salute pubplica
Epatite
A
B
C
D o Delta*
E
Virus
HAV
HBV
HCV
HDV o Delta*
HEV
Genoma
RNA
DNA
RNA
RNA
RNA
Trasmissione
-ENTERICA
Oro-Fecale
- PARENTERALE
(Sangue infetto
Aghi infetti)
-PARENTERALE
(Sangue infetto
Aghi infetti)
-SESSUALE
-PERINATALE
-ENTERICA
Oro-Fecale
-SESSUALE
-PERINATALE
-PARENTERALE
(Sangue infetto
Aghi od oggetti
taglienti infetti)
-PERINATALE
Principali
Veicoli di
infezione
Feci, acqua o
cibi
contaminati e
non cotti
Sangue
Emoderivati
Sangue
Emoderivati
Sangue
Emoderivati
Feci, acqua o
cibi contaminati
e non cotti
Può dare
epatite
cronica
NO
SI'
SI'
SI'
NO
NOTE
*infettivo solo in
presenza di HBV
L'epidemia globale delle epatiti croniche B e C (OMS)
HCV
• 170 milioni di persone infettate
HBV
• 2 miliardi di persone infettate
• 130-150 con infezione cronica
• 240 milioni con infezione cronica
• 700,000 morti all'anno per
• 780,000 morti all'anno per
complicazioni epatiche (cirrosi, cancro
complicazioni epatiche (cirrosi, cancro
del fegato)
del fegato)
L'evoluzione dell'epatite virale cronica: da infiammazione a
cirrosi a carcinoma epatico
20-30 anni
Le epatiti virali croniche sono seconde solo al tabacco come
causa riconosciuta di morte per cancro!
Le 10 cause più comune di morte per tumore
• Il tumore del fegato è uno dei tumori più frequenti (600.000 casi/anno) ed il
secondo come tassi di mortalità
• L' 80% dei tumori del fegato è causato dalle epatiti virali cronica B o C
Virusdell'epa-teC(HCV)
• Scoperto nel 1989
• Genoma a RNA
• Famiglia delle Flaviviridae (altri membri:
virus febbre gialla, Dengue, Zika)
50nm
• Infetta solo uomo e scimpanzé (difficile da
studiare in laboratorio)
Comesitrasme5el’infezioneconHCV
• Trasfusioni o emoderivati (prima del 1991)
• Aghi o strumenti infetti per l’iniezioni di droghe o farmaci
– 90% di chi fa uso abituale di droghe i.v. è infettato con HCV
• Altre modalità meno frequenti
– Punture accidentali con aghi infetti
– Trattamenti odontoiatrici
– Tatuaggi o Body Piercing
– Emodialisi/ Frequenti ricoveri ospedalieri
– Perinatale
– Rapporti sessuali (rischio basso)
Lastorianaturaledell'infezioneconHCV
20-30 anni
100 persone
Infezione con
HCV
(asintomatica)
15 persone
Guarigione
Spontanea
85 persone
Epatite Cronica
20 persone
Cirrosi del
fegato
8 persone
• Insufficienza epatica
• Trapianto
• Tumore
L'infezionecronicaconHCVèunproblema
sanitarioglobale
L'epatite C in Italia
• 1.000.000 di persone cronicamente infette
• 160-180,000 casi diagnosticati (fonte: EpaC)
• Causa fino al 50% dei casi di cirrosi e di carcinoma
epatico
• Il 50% dei trapianti di fegato sono dovuti all'infezione
cronica con HCV
• Se non trattata, l'epatite C cronica causerebbe 20
morti ogni giorno
Buone notizie: HCV si può "curare"
• HCV è un Virus a RNA
2014 per
- Molto meno stabile del DNA, non c'e' integrazione nel DNA dell'ospite (come
HIV), non ci sono meccanismi di "latenza" (come per Herpes)
- Se si blocca la replicazione del virus, il suo genoma si degrada rapidamente
• L'obiettivo del trattamento anti-HCV è la "cura" virologica, SVR (cioè la
totale eliminazione del virus dal fegato)
- Eliminazione del virus = drastica riduzione del rischio di sviluppare
cirrosi e cancro del fegato
HCV 30 anni fa: un mistero
?
?
HCV 30 anni fa: un mistero
?
?
Epatite virale non-A non-B (NANB)
Approccio Terapeutico più innovativo:
- iniezioni di interferone per 12 mesi
è 5% dei pazienti curati
è Gravi effetti collaterali
Non appena HCV è stato scoperto (1989), è partita la
ricerca di specifici "antivirali diretti"
(Direct-Acting Antivirals, o DAA)
Agenti che interferiscano il ciclo replicativo virale attraverso
l'inibizione specifica di un enzima, una proteina od un
acido nucleico virale
STRATEGIA:
Sviluppare una profonda conoscenza dei meccanismi con cui
HCV si moltiplica negli epatociti infetti al fine di definire
quali fossero i punti su cui intervenire
La comprensione del ciclo infettivo di HCV:
quello che sappiamo oggi
Receptors:
CD81, SRB-I,
Claudin, Occludin
Lipo-viro particle
• Apo B
• Apo E
• Apo C1
RNA$
"Membranous web"
NS#proteins#
Lipid#Droplets#
SlidecourtesyofCMRice
I nuovi farmaci antivirali per l'epatite C
NS3
Proteasi
NS5B
Polimerasi
Paritaprevir
Simeprevir
Grazoprevir
Sofosbuvir
Dasabuvir
NS5A
Fattore del complesso
di replicazione
Daclatasvir
Ombitasvir
Ledipasvir
Elbasvir
Velpatasvir
I nuovi farmaci antivirali per l'epatite C
NS3
Proteasi
NS5B
Polimerasi
NS5A
Fattore del complesso
di replicazione
Daclatasvir
Paritaprevir
Sofosbuvir
Oggi, conSimeprevir
la giusta combinazione
di nuovi farmaci "antivirali
Ombitasvirdiretti" si
Dasabuvir
Ledipasvir
può curare
in modo definitivo più del 90% dei pazienti
con 8 o 12
Grazoprevir
Elbasvir
settimane di terapia orale (1 pillola al giorno)
Velpatasvir
L'evoluzione della terapia anti-HCV: dall'interferone ai
nuovi farmaci antivirali
+Polymerase
Inhibitors
+Protease
inhibitors
PegIFNα
Ribavirin
Standard
IFNα
1998
1991
Pawlotsky, Feld , Zeuzem , Hoofnagle J Hepatol 2015
2001
2011
2013
2014
DAAs
IFN-free
Virus Sconosciuto (NANB,
5% cura)
>90% cura
Eradicazione di HCV?
Qualisonogliostacoliadu-lizzareinuovifarmaciper
ERADICAREl'epa-teCdallapopolazione?
• Prezzi dei farmaci
- Molto cari nei paesi industrializzati
- Versione generiche disponibili a prezzi 10-100 volte inferiori nei paesi
in via di sviluppo
• Rimborsabilità limitata a pazienti con malattia epatica
avanzata/cirrosi
- Prescrivibilità allargata a TUTTI I pazienti HCV in USA, Germania,
Francia, Olanda, Portogallo, Croazia e altri paesi - ma non in Italia
• Molte persone infettate non sono diagnosticate
- In Italia, 160-180.000 diagnosticati di 1.000.000 stimati con infezione
corriere.it, 22.10.2014
Sofosbuvir (SOVALDI, Gilead)
Inibitore della polimerasi
Prezzo per un ciclo di terapia (al lancio del nuovo prodotto):
• US$ 96.000 (USA); ca. € 40.000 (Europa); ca.€700 (Egitto)
Qualisonoicos-eibeneficiedicos-(reali)della
curadell'HCVconinuovifarmaci?
COSTI:
I costi reali sono frutto delle negoziazioni fra singoli paesi/assicurazioni e le
aziende produttrici
BENEFICI:
Curare l'epatite C vuol dire prevenire l'evoluzione della malattia di fegato
Sostanziale risparmio sui costi della gestione di complicanze dell'epatite C:
- Cirrosi
- Tumori del fegato
- Trapianti
Qualisonoicos-ibeneficiedicos-(reali)dellacura
dell'HCVconiDAA?
Il caso del Portogallo (dati Infarmed, agenzia del farmaco portoghese)
Stima del risparmio sui costi delle complicazioni dell'epatite C
(stima ottenuta su una popolazione di 15/17mila pazienti trattati)
5.170 morti premature da HCV evitate
482 trapianti di fegato evitati
2.920 tumori del fegato evitati
89.242 anni di vita guadagnati
RISPARMIO TOTALE: € 400 milioni
N.B: una popolazione di 15/17mila pazienti in Italia si tratta in 6 mesi
IvanGardini,No9ziarioEpaCOnlus,Numero23,Dicembre2016
JoãoCristóvãoMar9ns,presentazionePPTSitges2015
Qualisonoicos-edibeneficidellacuradell'HCVconi
DAAinItalia
Costo attuale negoziato da AIFA per un ciclo di terapia 1
- Da €10.000 a €15.000 euro per paziente
Questi sono risparmi stimati sui costi delle complicazioni dell'epatite C2
- € 12.000 in costi diretti
- € 4.000 in costi indiretti
CONCLUSIONE: i nuovi farmaci per curare tutti i pazienti potrebbero essere
ripagati interamente con i risparmi prodotti
1IvanGardini,No9ziarioEpaCOnlus,Numero23,Dicembre2016
2Menninietal.-Willingnesstopayforinnova9on:thecaseofthean9-HCVdrugsfromtheItalianNa9onal
HealthServiceperspec9ve-GRHTA2015;2(2):69–77
Lasituazioneitalianaadoggi
• Stanziato con la Legge di Bilancio 2015 un fondo di € 1 Miliardo per i nuovi farmaci
anti-HCV
• 60.000 pazienti trattati nel biennio 2015/2016 (50.000 guariti)
• Rimborso nuovi farmaci anti-HCV limitato ai pazienti con malattia epatica avanzata
• Legge di Bilancio 2017: Fondo triennale di € 500 Milioni/anno per farmaci innovativi
(inclusi i nuovi farmaci anti-HCV)
• Rimborsabilità a carico SSN ancora limitato ai pazienti con fibrosi del fegato
avanzata e cirrosi
• 160/180mila in attesa di trattamento – cresce il "turismo per i farmaci"
• Urge allargare la prescrivibilità SSN a TUTTI i pazienti con HCV cronica,
anche a quelli con danno epatico moderato (come già fatto in molte altre
nazioni EU)
E l'epatite cronica B?
• L'infezione con HBV è una delle più comuni al mondo
• Dal 1981 esiste un vaccino preventivo (primo vaccino in grado di prevenire
tumori)
• Obbligatorio in Italia dal 1991
• In Italia:
• 600.000 portatori di infezione cronica
• 200.000 con malattia epatica
• 20.000 pazienti in trattamento con farmaci anti-HBV
• I farmaci antivirali "controllano" l'infezione ma non la curano definitivamente
• I ricercatori - incluso il laboratorio di Virologia di INGM - stanno attivamente
cercando nuove strategie terapeutiche che portino ad una "cura"
permanente dell'HBV
Ancoramoltolavorodafareperarrivareall'eradicazione
delleepa-teviralicronicheBeC
HCV
HBV
Vaccino preventivo
☐
þ
"Cura" farmacologica
þ
☐
Accesso ai farmaci
☐
☐
