HCV
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Nuoviapprocciterapeu-cicontroleepa--viralieibenefici perilserviziosanitarionazionale Raffaele De Francesco (E-mail: [email protected]) Lapresentazionedioggi • L'ABCdelleepa--virali • Epa--viraliacutevs.epa--viralicroniche • Inuovifarmacian-viralicontroilvirusdell'epa-teC(HCV) • Primoesempiodifarmaci"an-viralidireF"ingradodi"curare"in modopermanenteuninfezioneviralecronica • Leimplicazionicheinuovifarmacian--HCVhannoperil SistemaSanitarioNazionale(S.S.N.) Le epatiti virali: malattia infiammatoria del fegato dovuta all'infezione degli epatociti con un virus Cosa è un virus • Unvirusèun'en-tàbiologicaelementarecon caraMeris-chediparassitaobbligato,inquantosi replicaesclusivamenteall'internodellecellule viven-dialtriorganismi. • IviruspossonoinfeMaretuFi-pidiformedivita, daglianimali,allepiante,aimicrorganismi, compresibaMeriegliarcheobaMeri.Esistono inoltrerarissimiviruscheparassitanoaltrivirus. • Iviruschecausanoleepa--viraliinfeMagli epatoci-. Involucrovirale Nucleocapside Genomadelvirus DNAoRNA Ad oggi sono noti 5 tipi di epatite virale determinati dai cosiddetti virus epatitici maggiori Le epatiti virali croniche rappresentano il problema più grande per la salute pubplica Epatite A B C D o Delta* E Virus HAV HBV HCV HDV o Delta* HEV Genoma RNA DNA RNA RNA RNA Trasmissione -ENTERICA Oro-Fecale - PARENTERALE (Sangue infetto Aghi infetti) -PARENTERALE (Sangue infetto Aghi infetti) -SESSUALE -PERINATALE -ENTERICA Oro-Fecale -SESSUALE -PERINATALE -PARENTERALE (Sangue infetto Aghi od oggetti taglienti infetti) -PERINATALE Principali Veicoli di infezione Feci, acqua o cibi contaminati e non cotti Sangue Emoderivati Sangue Emoderivati Sangue Emoderivati Feci, acqua o cibi contaminati e non cotti Può dare epatite cronica NO SI' SI' SI' NO NOTE *infettivo solo in presenza di HBV L'epidemia globale delle epatiti croniche B e C (OMS) HCV • 170 milioni di persone infettate HBV • 2 miliardi di persone infettate • 130-150 con infezione cronica • 240 milioni con infezione cronica • 700,000 morti all'anno per • 780,000 morti all'anno per complicazioni epatiche (cirrosi, cancro complicazioni epatiche (cirrosi, cancro del fegato) del fegato) L'evoluzione dell'epatite virale cronica: da infiammazione a cirrosi a carcinoma epatico 20-30 anni Le epatiti virali croniche sono seconde solo al tabacco come causa riconosciuta di morte per cancro! Le 10 cause più comune di morte per tumore • Il tumore del fegato è uno dei tumori più frequenti (600.000 casi/anno) ed il secondo come tassi di mortalità • L' 80% dei tumori del fegato è causato dalle epatiti virali cronica B o C Virusdell'epa-teC(HCV) • Scoperto nel 1989 • Genoma a RNA • Famiglia delle Flaviviridae (altri membri: virus febbre gialla, Dengue, Zika) 50nm • Infetta solo uomo e scimpanzé (difficile da studiare in laboratorio) Comesitrasme5el’infezioneconHCV • Trasfusioni o emoderivati (prima del 1991) • Aghi o strumenti infetti per l’iniezioni di droghe o farmaci – 90% di chi fa uso abituale di droghe i.v. è infettato con HCV • Altre modalità meno frequenti – Punture accidentali con aghi infetti – Trattamenti odontoiatrici – Tatuaggi o Body Piercing – Emodialisi/ Frequenti ricoveri ospedalieri – Perinatale – Rapporti sessuali (rischio basso) Lastorianaturaledell'infezioneconHCV 20-30 anni 100 persone Infezione con HCV (asintomatica) 15 persone Guarigione Spontanea 85 persone Epatite Cronica 20 persone Cirrosi del fegato 8 persone • Insufficienza epatica • Trapianto • Tumore L'infezionecronicaconHCVèunproblema sanitarioglobale L'epatite C in Italia • 1.000.000 di persone cronicamente infette • 160-180,000 casi diagnosticati (fonte: EpaC) • Causa fino al 50% dei casi di cirrosi e di carcinoma epatico • Il 50% dei trapianti di fegato sono dovuti all'infezione cronica con HCV • Se non trattata, l'epatite C cronica causerebbe 20 morti ogni giorno Buone notizie: HCV si può "curare" • HCV è un Virus a RNA 2014 per - Molto meno stabile del DNA, non c'e' integrazione nel DNA dell'ospite (come HIV), non ci sono meccanismi di "latenza" (come per Herpes) - Se si blocca la replicazione del virus, il suo genoma si degrada rapidamente • L'obiettivo del trattamento anti-HCV è la "cura" virologica, SVR (cioè la totale eliminazione del virus dal fegato) - Eliminazione del virus = drastica riduzione del rischio di sviluppare cirrosi e cancro del fegato HCV 30 anni fa: un mistero ? ? HCV 30 anni fa: un mistero ? ? Epatite virale non-A non-B (NANB) Approccio Terapeutico più innovativo: - iniezioni di interferone per 12 mesi è 5% dei pazienti curati è Gravi effetti collaterali Non appena HCV è stato scoperto (1989), è partita la ricerca di specifici "antivirali diretti" (Direct-Acting Antivirals, o DAA) Agenti che interferiscano il ciclo replicativo virale attraverso l'inibizione specifica di un enzima, una proteina od un acido nucleico virale STRATEGIA: Sviluppare una profonda conoscenza dei meccanismi con cui HCV si moltiplica negli epatociti infetti al fine di definire quali fossero i punti su cui intervenire La comprensione del ciclo infettivo di HCV: quello che sappiamo oggi Receptors: CD81, SRB-I, Claudin, Occludin Lipo-viro particle • Apo B • Apo E • Apo C1 RNA$ "Membranous web" NS#proteins# Lipid#Droplets# SlidecourtesyofCMRice I nuovi farmaci antivirali per l'epatite C NS3 Proteasi NS5B Polimerasi Paritaprevir Simeprevir Grazoprevir Sofosbuvir Dasabuvir NS5A Fattore del complesso di replicazione Daclatasvir Ombitasvir Ledipasvir Elbasvir Velpatasvir I nuovi farmaci antivirali per l'epatite C NS3 Proteasi NS5B Polimerasi NS5A Fattore del complesso di replicazione Daclatasvir Paritaprevir Sofosbuvir Oggi, conSimeprevir la giusta combinazione di nuovi farmaci "antivirali Ombitasvirdiretti" si Dasabuvir Ledipasvir può curare in modo definitivo più del 90% dei pazienti con 8 o 12 Grazoprevir Elbasvir settimane di terapia orale (1 pillola al giorno) Velpatasvir L'evoluzione della terapia anti-HCV: dall'interferone ai nuovi farmaci antivirali +Polymerase Inhibitors +Protease inhibitors PegIFNα Ribavirin Standard IFNα 1998 1991 Pawlotsky, Feld , Zeuzem , Hoofnagle J Hepatol 2015 2001 2011 2013 2014 DAAs IFN-free Virus Sconosciuto (NANB, 5% cura) >90% cura Eradicazione di HCV? Qualisonogliostacoliadu-lizzareinuovifarmaciper ERADICAREl'epa-teCdallapopolazione? • Prezzi dei farmaci - Molto cari nei paesi industrializzati - Versione generiche disponibili a prezzi 10-100 volte inferiori nei paesi in via di sviluppo • Rimborsabilità limitata a pazienti con malattia epatica avanzata/cirrosi - Prescrivibilità allargata a TUTTI I pazienti HCV in USA, Germania, Francia, Olanda, Portogallo, Croazia e altri paesi - ma non in Italia • Molte persone infettate non sono diagnosticate - In Italia, 160-180.000 diagnosticati di 1.000.000 stimati con infezione corriere.it, 22.10.2014 Sofosbuvir (SOVALDI, Gilead) Inibitore della polimerasi Prezzo per un ciclo di terapia (al lancio del nuovo prodotto): • US$ 96.000 (USA); ca. € 40.000 (Europa); ca.€700 (Egitto) Qualisonoicos-eibeneficiedicos-(reali)della curadell'HCVconinuovifarmaci? COSTI: I costi reali sono frutto delle negoziazioni fra singoli paesi/assicurazioni e le aziende produttrici BENEFICI: Curare l'epatite C vuol dire prevenire l'evoluzione della malattia di fegato Sostanziale risparmio sui costi della gestione di complicanze dell'epatite C: - Cirrosi - Tumori del fegato - Trapianti Qualisonoicos-ibeneficiedicos-(reali)dellacura dell'HCVconiDAA? Il caso del Portogallo (dati Infarmed, agenzia del farmaco portoghese) Stima del risparmio sui costi delle complicazioni dell'epatite C (stima ottenuta su una popolazione di 15/17mila pazienti trattati) 5.170 morti premature da HCV evitate 482 trapianti di fegato evitati 2.920 tumori del fegato evitati 89.242 anni di vita guadagnati RISPARMIO TOTALE: € 400 milioni N.B: una popolazione di 15/17mila pazienti in Italia si tratta in 6 mesi IvanGardini,No9ziarioEpaCOnlus,Numero23,Dicembre2016 JoãoCristóvãoMar9ns,presentazionePPTSitges2015 Qualisonoicos-edibeneficidellacuradell'HCVconi DAAinItalia Costo attuale negoziato da AIFA per un ciclo di terapia 1 - Da €10.000 a €15.000 euro per paziente Questi sono risparmi stimati sui costi delle complicazioni dell'epatite C2 - € 12.000 in costi diretti - € 4.000 in costi indiretti CONCLUSIONE: i nuovi farmaci per curare tutti i pazienti potrebbero essere ripagati interamente con i risparmi prodotti 1IvanGardini,No9ziarioEpaCOnlus,Numero23,Dicembre2016 2Menninietal.-Willingnesstopayforinnova9on:thecaseofthean9-HCVdrugsfromtheItalianNa9onal HealthServiceperspec9ve-GRHTA2015;2(2):69–77 Lasituazioneitalianaadoggi • Stanziato con la Legge di Bilancio 2015 un fondo di € 1 Miliardo per i nuovi farmaci anti-HCV • 60.000 pazienti trattati nel biennio 2015/2016 (50.000 guariti) • Rimborso nuovi farmaci anti-HCV limitato ai pazienti con malattia epatica avanzata • Legge di Bilancio 2017: Fondo triennale di € 500 Milioni/anno per farmaci innovativi (inclusi i nuovi farmaci anti-HCV) • Rimborsabilità a carico SSN ancora limitato ai pazienti con fibrosi del fegato avanzata e cirrosi • 160/180mila in attesa di trattamento – cresce il "turismo per i farmaci" • Urge allargare la prescrivibilità SSN a TUTTI i pazienti con HCV cronica, anche a quelli con danno epatico moderato (come già fatto in molte altre nazioni EU) E l'epatite cronica B? • L'infezione con HBV è una delle più comuni al mondo • Dal 1981 esiste un vaccino preventivo (primo vaccino in grado di prevenire tumori) • Obbligatorio in Italia dal 1991 • In Italia: • 600.000 portatori di infezione cronica • 200.000 con malattia epatica • 20.000 pazienti in trattamento con farmaci anti-HBV • I farmaci antivirali "controllano" l'infezione ma non la curano definitivamente • I ricercatori - incluso il laboratorio di Virologia di INGM - stanno attivamente cercando nuove strategie terapeutiche che portino ad una "cura" permanente dell'HBV Ancoramoltolavorodafareperarrivareall'eradicazione delleepa-teviralicronicheBeC HCV HBV Vaccino preventivo ☐ þ "Cura" farmacologica þ ☐ Accesso ai farmaci ☐ ☐
