PCOS e irsutimo: trattamento e bisogno contraccettivo Dott.ssa Chiara Lanzoni U.O. Ginecologia e Ostetricia Osp. Ramazzini –CarpiDir. Dott. Paolo Accorsi PCOS e irsutismo L’irsutismo nel 80% dei casi è dovuto alla PCOS La PCOS è l’endocrinopatia più frequente nelle donne in età fertile e più comune causa di anovulazione cronica •8-10% delle donne in età fertile •prime manifestazioni all’esordio dello sviluppo puberale •iperandrogenismo •anovulazione cronica -previa esclusione di altre cause di iperandrogenismo o anovulatorietà – 1990 •Oligomenorrea e/o amenorrea •Segni clinici e/o biochimici di iperandrogenismo •Ecostruttura policistica dell’ovaio. 2004 •sindrome determinata da un eccesso di androgeni •disordine della sintesi degli androgeni, della loro utilizzazione e/o del loro metabolismo Definizione centrata sull’iperandrogenismo Iperandrogenismo biochimico e/o clinico più uno dei seguenti criteri: - anovoluzione cronica - Ovaie PCO like. Ritorna la definizione ovaio-centrica… Definizione sulla base dei noti criteri di Rotterdam di 4 fenotipi: 1. Iperandrogenismo clinico e/o biochimico + anovulazione cronica 2. Iperandrogenismo clinico e/o biochimico + ovaie PCO like 3. Iperandrogenismo clinico e/o biochimico + anovulazione cronica + ovaie PCO like 4. Anovulazione cronica + ovaie PCO like 2010 Quadro ormonale Ideale esecuzione in fase follicolare precoce: Iperandrogenismo biochimico: A >2.5 ng/ml T >0.6 ng/ml 17OHP >1.3 se >2 ng/ml fortemente sospetto per CAH Esami ormonali diagnostici per PCOS: LH>10 mIU/ml LH/FSH >2.5 Insulina >15-20 μU/ml (60-70 % PCOS obese. 20-30 % PCOS magre) Glucosio/Insulina <4.5 HOMA index Prolattina TSH Iperandrogenismo clinico Le manifestazioni cliniche dell’ iperandrogenismo comprendono l’irsutismo, l’acne e la seborrea. L’irsutismo è la crescita eccessiva di peli di tipo terminale (robusti e pigmentati) con distribuzione tipicamente maschile, cioè in aree androgeno-dipendenti quali labbro superiore, regione sottomentoniera, branca montante della mandibola, areole e area intermammaria, linea alba, dorso, regione sacrale. Diversa è la condizione di ipertricosi definita come la crescita eccessiva di peli di tipo non terminale in aree non androgeno dipendenti. A livello dell’unità pilo-sebacea, il testosterone viene convertito nel suo metabolica maggiormente attivo detto diidrotestosterone (DHT) grazie all’azione dell’enzima 5αreduttasi. Il DHT converte il vello in pelo di tipo terminale. Un incremento dell’attività della 5α-reduttasi, così come elevati livelli di androgeni circolanti, possono stimolare la crescita di peli di tipo terminale nelle aree androgeno sensibili durante la loro fase anagen •Per la diagnosi di irsutismo si fa riferimento allo score di Ferriman-Gallwey •Assegna un punteggio compreso tra 0 (assenza di peli terminali) a 4 (copertura completa) in ciascuna area •Un punteggio uguale o superiore a 9 è diagnostico per irsutismo. Quale terapia? I trattamenti farmacologici delle manifestazioni cutanee dell’iperandrogenismo si basano sull’uso di: 1. contraccettivi ormonali (CO) 2. antiandrogeni 3. insulino-sensibilizzanti 4. GnRH analoghi (importanti effetti avversi) 5. Cortisonici (CAH, o NCCAH o late onset) Meccanismo d’azione di contraccettivi ormonali I CO sono farmaci efficaci nel management dei sintomi dell’iperandrogenismo. I meccanismi attraverso i quali i CO determinano un miglioramento dell’acne e dell’irsutismo comprendono: 1. la soppressione della produzione ovarica di androgeni secondaria a inibizione delle gonadotropine 2. l’incremento della sintesi epatica delle sex hormone binding globulin (SHBG) con conseguente riduzione della quota libera, e quindi biologicamente attiva, di testosterone. 3. riduzione della quota surrenalica di androgeni attraverso meccanismo non noto il tipo di progestinico contenuto nel CO può influenzare ulteriormente tale effetto Quale progestinico? • • • • I generazione noretisterone noretinodrel linestrenolo • II generazione • norgestrel • levonorgestrel • • • • III generazione gestodene desogestrel norgestimate PROGESTERONE DIIDROGESTERONE MEDROGESTONE 17 IDROSSI PROGESTERONE MEDROSSIPROGESTERONE ACETATO CIPROTERONE ACETATO CLORMADINONE ACETATO MEGESTROLO ACETATO 19 NOR PROGESTERONE NOMEGESTROLO ACETATO TRIMEGESTONE NESTORONE PROMEGESTONE 19 NOR TESTOSTERONE I CLASSE NORETISTERONE ACETATO ETINODIOLO DIACETATO NORETINODREL II CLASSE LEVONORGESTREL III CLASSE NORGESTIMATE NORELGESTROMINA DESOGESTREL ETONOGESTREL GESTODENE DIENOGEST (* IBRIDO) SPIRONOLATTONE DROSPIRENONE • Tutti i progestinici si legano al PR e hanno azione a livello endometriale • ma ogni progestinico ha un peculiare profilo di attività sugli altri organi bersaglio • EFFETTI SUL RECETTORE PROGESTINICO (PR) • EFFETTO SUL RECETTORE ANDROGENICO (AR) • EFFETTO SUL RECETTORE ESTROGENICO (ER) • EFFETTO SUL RECETTORE GLUCOCORTICOIDE (GR) • EFFETTO SUL RECETTORE MINERALCORTICOIDE (MR) Gli effetti dei progestinici sono correlati non solo al loro legame con il PR ma anche a quello con gli altri recettori steroidei (ER, AR, GR, MR) Sitruk-Ware R, 2005 Selettività d’azione (+) efficace; () poco efficace (-) non efficace Selettività d’azione Ciproterone acetato Clormadinone Megestrolo Drospirenone Dienogest (+) efficace; () poco efficace (-) non efficace Quale terapia? 2015 Conclusioni: -Non differenze significative in termini di riduzione del Ferriman Gallway score tra progestinici e regimi di somministrazione, sembra un effetto maggiore per i progestinici ad azione antiandrogenica. (CPA, CMA, DSP, DSG, GSD) pochi studi non omogenei in termini di outcomes…. - Gli antiandrogeni risultano ovviamente efficaci in particolare la flutamide, CPA, spironolattone; - Importanti effetti collaterali per gli antiandrogeni (soprattutto: finasteride, spironolattone), GnRH analoghi e insulino sensibilizzanti - Mancano studi che valutino AA+CO vs CO da soli CO e acne 2012 31 studi inclusi per un totale di 12579 donne: - 6 studi CO vs placebo -17 CO vs CO - 1 CO vs antibiotico Conclusioni: - Nei 6 studi di confronto con placebo i CO si sono mostrati efficaci nel ridurre l’acne - Dal confronto tra preparati contenente progestinici differenti non sono emerse differenze significative - Tuttavia i progestinici con attività androgenica assente o ad azione antiandrogenica si sono dimostrati più efficaci soprattutto nelle forme più gravi di acne (CPA vs LNG; CMA vs LNG; CPA vs DSG; DSP vs NMG o NGM) CO e irsutimo: durata del trattamento - - - Gli effetti della terapia contraccettiva sull’irsutismo si vedono dopo almeno 6 mesi di terapia Gli androgeni esercitano la loro azione durante la fase anagen: trasformano il vello in pelo terminale e stimolano la crescita del pelo. Nella fase catagen si ha il blocco della crescita, mentre la fase telogen è quella di riposo al termine della quale si ha la caduta del pelo. Le varie fasi del ciclo follicolare hanno una durata diversa che varia in base alla sede corporea, al tipo di pelo, sesso, età ecc… Le varie unità pilo sebacee non sono sincrone… DHT + Antiandrogeni - Epatotossicità Teratogeni Necessità dell’abbinamento al contraccettivo Altamente efficaci, indicati nei casi di irsutismo severo Utilizzo di II linea. Antiandrogeni Ciproterone acetato: 50 mg 2 vv al giorno Finasteride 5 mg/die Flutamide 250-700 mg/die (maggiore epatotossicità) Spironolattone 50-100 mg 2 vv al giorno (ipotensione, iperkaliemia, disturbi gastrointestinali) Insulino-sensibilizzanti 2012 6 studi inclusi per un totale di 174 donne: - 4 studi metformina (ISD) vs CO - 2 studi metformina + CO vs CO -Conclusioni: - La metformina si è dimostrata meno efficace nel ridurre i livelli di androgeni circolanti, con un’incidenza maggiore di effetti collaterali (spt gastrointestinali) MA pù efficace nel ridurre l’insulinemia a digiuno. - Non ci sono dati sufficienti per valutare gli effetti a lungo termine sul rischio cardiovascolare, sul rischio di cancro endometriale e di diabete. -Non ci sono studi al momento che confrontino altri ISD (tiazolidinedioni, inositoli ecc) vs CO CO e impatto metabolico Effetti di E e P sul metabolismo lipidico Componente estrogenica Componente progestinica In genere hanno azione opposta sul metabolismo lipidico HDL / LDL Aumentano la sintesi di HDL Aumentano il catabolismo di LDL Riducono il catabolismo di HDL Soprattutto se somministrati per OS Riducono la sintesi di HDL Riducono il catabolismo di LDL Aumentano il catabolismo di HDL Soprattutto se ad attività androgenica Effetti di estrogeni e progestinici sul metabolismo glucidico Componente estrogenica Componente progestinica •Inibisce la secrezione di glucagone •Riduce la sensibilità insulinica periferica •Aumento del rapporto insulina/glucagone •Iperinsulinemia compensatoria •Minor impatto se progestinici ad azione antiandrogenica Impatto metabolico del CO •Fasting glucose OC use was not associated with change in fasting glucose (P < 0.69). The 29 cohorts had significant heterogeneity (Q , 0.001, I2 < 96.7%). •Fasting insulin OC use was not associated with change in fasting insulin (P < 0.07). The 33 cohorts were homogenous. When fair and poor-quality studies were removed, the lack of association persisted. Subgroup and meta-regression analyses were not significant. •Fasting glucose to insulin ratio OC use was not associated with change in G0/I0 (P < 0.41). Univariate meta-regression suggested that as average BMI of the women in the study increased, the association between G0/I0 and OC was stronger (P < 0.009). •HOMA-IR OC use had no association with HOMA-IR (P < 0.45) for 11 cohorts with significant heterogeneity (Q , 0.001, I2 <92%). •Implications for future research •As PCOS is the most common endocrine disorder of young women and OC is often offered to control menstrual and hyperandrogenic symptoms, further research is needed to clarify the effects of this medication on long-term metabolic outcomes. •Specifically, the use of an oral glucose tolerance test before and after a reasonable duration of OC use may prove beneficial in detecting subtle, clinically relevant, changes in metabolism and should be used in future studies (Legro et al., 1999). •Standardization of IR measurements will further help to clarify the effect of the OC on the metabolic profile of women with PCOS. 2014 Summary of main results •Hormonal contraceptives do not cause clinically important changes in carbohydrate metabolism in women without diabetes. •In the trials that analyzed change, the amount of change was generally small. •When newer formulations were compared with other COCs, including ’standard’ pills like levonorgestrel 150 μg plusEE30 μg, few differences were noted in the measures of carbohydrate metabolism. •However, no trial was placebo-controlled, which is not unusual for contraceptive studies due to ethical concerns. Implications for practice •Current evidence suggests no major differences in carbohydrate metabolism between different hormonal contraceptives in women without diabetes. •Most effects seemed to be limited, yet not consistent across the types of contraceptives studied. •We cannot make strong statements due to having few studies that compared the same types of contraceptives. •However, we still know very little about women at risk for metabolic problems due to being overweight or obese. Most of the women in these trials were healthy and of normal weight. Route of administration of contraceptives containing desogestrel/etonorgestrel and insulin sensitivity: a prospective randomized study. Cagnacci A. et al. Contraception 2009 Jul;80(1):34-9. •Data indicate that in contrast to OC use, vaginal contraception with the ring does not deteriorate SI. •The vaginal ring may represent an appropriate choice for long-term contraception in women at risk for developing diabetes mellitus or metabolic syndrome Insulin sensitivity and lipid metabolism with oral contraceptives containing chlormadinone acetate or desogestrel: a randomized trial. Cagnacci A. et al. Contraception 2009 Feb;79(2):111-6. •The present study confirms that DSG, even when associated with low EE dose, decreases SI. •EE/CMA does not deteriorate SI and induces a favorable lipid profile. Lifestyle changes 2011 BMI Weight Kg Weight % change WHR WHR Fasting insulin insulin T levels SHBG levels Free T levels FerrimanGalwey score CONCLUSIONI -Esiste un numero limitato di studi RCTs (6) che prendono in esame gli effetti de Lifestyle Intervention vs Minimal treatment nella paziente PCOS -I dati attuali dimostrano che la modificazione dello stile di vita nel breve-medio termine è in grado di ridurre il peso corporeo con conseguente miglioramento di elementi fisiopatologici chiave della PCOS: - Obesità viscerale/addominale - iperandrogenismo clinico e biochimico - Insulino-resistenza -Non esistono dati di RCTs analizzati nella Cochrane relativi all’impatto della modificazione dello stile di vita su outcomes riproduttivi, quali: - fertilità - regolarità mestruale - ovulazione - profilo lipidico - tolleranza glucidica esercizio fisico calo ponderale Moran et al, Fertil Steril 2009 Esiste la dieta ideale??? NIJM November 25, 2010 Conclusioni CO per almeno 6 mesi Prediligere progestinici ad azione antiandrogenica per la maggior efficacia e il minor impatto metabolico In assenza di risultati aggiungere l’antiandrogeno Non utilizzare mai l’antiandrogeno da solo Eventuale terapia combinata CO+AA da subito nei casi di irsutismo severo Cambiamento dello stile di vita Nessuno di noi è tanto in gamba quanto noi tutti messi insieme (Roy Kroc, fondatore di McDonald’s)