Regolazione Neuroendocrina del - Nutrizione
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Regolazione Neuroendocrina del Comportamento Alimentare La capacità capacità degli organismi di mantenere stabile il peso corporeo, anche per lunghi periodi, nonostante le variazioni quotidiane dell’ dell’introito calorico e della spesa energetica, rivela l’ l’esistenza di un controllo fisiologico del bilancio energetico. 1 La regolazione del peso corporeo è in realtà realtà determinata da un equilibrio dinamico caratterizzato dal tentativo di bilanciare l’introito calorico ed il dispendio energetico tramite una complessa regolazione del comportamento alimentare sia nel breve che nel lungo termine. 2 Interrelazione ridondanti. di diversi segnali, spesso Provenienti sia dal cervello sia dagli organi periferici. Doppio circuito retroattivo che mantiene sotto controllo il bilancio energetico attraverso la sua influenza sul comportamento alimentare. Introito di cibo Controllo a Breve Termine Controllo a Lungo Termine Fegato Stomaco Intestino Pancreas Tessuto Adiposo 3 Due sistemi distinti che controllano quasi indipendentemente la fame e la sazietà sazietà. I segnali fisiologici che innescano l’ l’assunzione di cibo, ovvero l’ l’appetito, la ricerca e la scelta, sono infatti qualitativamente differenti rispetto a quelli che la fanno cessare. Sin dalla metà metà del secolo scorso è noto che le aree implicate nel controllo di questi due sistemi risiedono nell’ nell’ipotalamo. Sistema di controllo = Ipotalamo Feedback = Asse Ipotalamo-Enterico Vago e [Nutrienti] Sistemi Integrativi = Aree Emotive e Associative 4 IPOTALAMO Il centro di controllo Struttura del sistema nervoso centrale situata nella zona centrale interna ai due emisferi cerebrali ai lati del III ventricolo. 5 Costituisce la parte ventrale del diencefalo e comprende numerosi nuclei che controllano e integrano le funzioni vegetative l'attività l'attività endocrina la termoregolazione il sonno il bilancio idroidro-salino l'assunzione del cibo Inoltre, l’ l’ipotalamo, è anche coinvolto nel controllo di emozioni, stati d’ d’animo e umore. posteriormente dai corpi mammillari, anteriormente dal chiasma ottico, superiormente dal solco ipotalamico e dal talamo inferiormente dall'ipofisi Eminenza mediana Infundibolo 6 A B Regione Anterore: Anterore: Area Preottica (PA), Nucleo Anteriore (AN), Nucleo Soprachiasmatico (SCN), Nucleo Sopraottico (SON), Nucleo Paraventricolare (PVN). Regione mediale del Tuber Cinereum (gruppo medio): Nucleo Periventricolare (PeVN), PeVN), Nucleo Dorsomediale (DMN), Nucleo Ventromediale (VMN) e Nucleo Arcuato (ARC), Nucleo Perifornicale (PFA), Area Laterale (LHA). Regione Posteriore: Nucleo posteriore (PN) e Corpo Mammillare. L’ipotalamo è attraversato da una fitta rete di vasi sanguigni ed è collegato da fasci di fibre nervose ad altre aree cerebrali: corteccia cerebrale talamo corpo striato mesencefalo bulbo 7 L'ipotalamo svolge una duplice funzione: il controllo del sistema nervoso autonomo il controllo del sistema endocrino I segnali fisiologici che innescano l’assunzione di cibo (appetito, ricerca, scelta), sono qualitativamente differenti rispetto a quelli che la fanno cessare. In particolare nel secolo scorso fu sviluppato un modello a due centri: Ipotalamo Laterale = Fame Ipotalamo Ventromediale = Sazietà. 8 PVH N. Paraventricolari LHA Area Laterale DMH Area DorsoMediale VMH Area VentroMediale ARC N. Arcuato 3V III Ventricolo PVN N. Paraventricolari LH Area Laterale DMH Area DorsoMediale ARC N. Arcuato VMH Area VentroMediale OC Chiasma Ottico 9 Hetherington e Ramson 1940 Lesione dell’Ipotalamo Ventromediale induce: Iperfagia Obesità A Iperfagia in ratti con lesioni VMH 45 Cibo ingerito in gr 40 35 30 25 VMH-X 20 Sham 15 10 5 0 1 5 9 13 17 21 25 29 33 37 Giorni B Aumento di Peso in ratti con lesioni VMH Peso Corporeo in gr 450 400 350 VMH-X 300 Sham 250 200 150 1 5 9 13 17 21 25 29 33 37 Giorni 10 Anand e Brobeck 1951 Lesione dell’Ipotalamo Laterale determina: inibizione nell’assunzione di cibo anomalie comportamentali: motilità incongrua rispetto alla ricerca del cibo ridotta attenzione verso stimoli esterni. Tale afagia era seguita da progressivo deperimento che poi conduceva alla morte. Gli autori conclusero che nell’ nell’area ipotalamica laterale risiede un “centro della fame” fame”. 11 Stimolazione dell’Ipotalamo Ventromediale induce: Soppressione del comportamento alimentare Stimolazione dell’Ipotalamo Laterale induce: Comportamento di ricerca del cibo Iperfagia 12 FAME SAZIETÀ SAZIETÀ Lesione Afagia Denutrizione Stimolazione Iperfagia Obesita Lesione Iperfagia Obesita Stimolazione Afagia Denutrizione Miller e col 1950, Teitelbaum 1957 I ratti con lesioni al VMH, pur essendo iperfagici, iperfagici, lo sono solo in presenza di cibo gustoso ed inoltre sono meno motivati ad ottenerlo. 13 Weigarten e col 1983 Il comportamento “schizzinoso” schizzinoso” dei ratti VMHVMHX è conseguenza dello stato di obesità obesità dei ratti, e non è provocato direttamente dalle lesioni. Nonostante il modello a due centri discreti, anatomicamente separati, sia ormai stato smentito, le interconnessioni della rete neuronale che controllano gli stimoli della fame e della sazietà sazietà danno vita a due sistemi di controllo, o centri funzionali, interagenti tra di loro ma funzionalmente distinti, che possono essere tuttora definiti come centro della fame e della sazietà sazietà. 14 L’azione dei neuroni ipotalamici è indirizzata più più al controllo del bilancio energetico, che non del comportamento alimentare direttamente, il quale, come già già descritto è la risultante di un integrazione a più più livelli di controllo. Nucleo Arcuato dell’ dell’ipotalamo due popolazioni di neuroni: NPY/AgRP NPY/AgRP POMC/CART Fame Sazietà Sazietà entrambe proiettano ad altre aree ipotalamiche coinvolte nel controllo del bilancio energetico. 15 Le nuove evidenze sperimentali, pur mantenendo una chiara distinzione nel controllo dei due stimoli, mostrano, quindi, una struttura molto simile ad una rete neuronale complessa che controlla fame e sazietà sazietà. PVN Neuroni Anoressigeni LHA DMN PFA Neuroni Oressigeni Interconnessioni tra i neuroni NPY/AgRP NPY/AgRP e POMC/CART del nucleo arcuato con gli altri nuclei della regione mediana dell’ dell’ipotalamo. Nucleo Paraventricolare (PVN) Nucleo Dorsomediale (DMN) VMN Nucleo Ventromediale (VMN) Nucleo Arcuato (ARC) III POMC CART NPY AgRP ARC Nucleo Perifornicale (PFA) Area Laterale (LHA). 16 Bilancio Energetico Comportamento Alimentare Sazietà Sazietà Fame Nuclei Paraventricolari Ipotalamo Laterale MESENCEFA LO Ipotalamo Mediale NTS Nucleo Arcuato IPOTALAMO POMC CART NPY ArRP Eminenza Mediana Stimoli Periferici Oressigeni Stimoli Periferici Anoressigeni Area Postrema Nervo Vago I neuroni oressigeni dell’ dell’ipotalamo laterale sono formati da due popolazioni di neuroni, che producono due differenti neurosecreti: Oressina A (OXA) Ormone Concentrante la melanina (MCH) 17 Entrambi questi neuroni sono presenti in modo uniforme all’ all’interno di LHA e inviano terminazioni a diverse aree centrali coinvolte negli stati motivazionali e nel movimento Neocorteccia Talamo LHA N. Accumbens ATV Substanzia Nigra Midollo Spinale Formazione Reticolare Sostanza Grigia P. Locus Coeruleus 18 In tutte queste strutture sono stati individuati i recettori per OXA e MCH. L’azione dei neuroni oressigeni OXA e MCH su queste aree determina l’ l’attivazione del comportamento di ricerca e ingestione del cibo. I neuroni OXA e MCH ricevono terminazioni dai neuroni del nucleo arcuato: eccitatorie da NPY/AgRP NPY/AgRP e inibitorie da POMC/CART. Questi neuroni presentano inoltre una ricca espressione di recettori CB1 per gli endocannabinoidi, endocannabinoidi, che come vedremo rivestirà rivestirà un ruolo importante nella mediazione della modulazione degli effetti edonistici del cibo sul bilancio energetico. 19 PVN CRH Neuroni Anoressigeni LHA OXA Interconnessioni tra i neuroni NPY/AgRP NPY/AgRP e POMC/CART del nucleo arcuato con gli altri nuclei della regione mediana dell’ ’ ipotalamo. dell DMN Nucleo Paraventricolare (PVN) PFA MCH VMN III Nucleo Ventromediale (VMN) SF1SF1-P POMC CART NPY AgRP ARC Nucleo Dorsomediale (DMN) Nucleo Arcuato (ARC) Nucleo Perifornicale (PFA) Area Laterale (LHA). Lo stimolo della sazietà sazietà è invece regolato dai neuroni POMC/CART dei nuclei arcuati che inibiscono gli OXA e gli MCH dell’ dell’ipotalamo laterale e stimolano i neuroni anoressigeni dei PVN. I neuroni POM/CART sono direttamente inibiti dai NPY/AgRP NPY/AgRP e da ghrelina, ghrelina, mentre sono stimolati dagli stimoli anoressigeni periferici, in particolare da leptina, leptina, insulina e stimolazioni vagali. 20 Inoltre nei nuclei VentroVentro-Mediali sono stati scoperti neuroni, denominati SF1SF1-P (Steroidogenic Factor 1 Positive Neurons), Neurons), che proiettano verso il nucleo arcuato ed eccitando i neuroni POMC/CART agiscono come rafforzatori dello stimolo di sazietà sazietà. Tali neuroni vengono attivati direttamente da leptina e insulina e sono fondamentali per un corretto controllo del peso corporeo. Il nucleo paraventricolare rappresenta un sito cruciale per il rilascio di segnali anoressigeni. Al suo interno sono presenti neuroni che secernono una grande varietà varietà di neuropeptidi, neuropeptidi, tra cui quelli che regolano l’ l’attività attività dell’ dell’ipofisi anteriore Ormone rilasciante la corticotropina (CRH) Ormone rilasciante la tireotropina (TRH) con spiccata attività attività anoressizzante. 21 I neuroni anoressigeni dei PVN quindi proiettano alla sostanza grigia periacqueduttale e alle aree del midollo spinale che controllano il metabolismo. Tuttavia il principale effetto di induzione della sazietà sazietà in realtà realtà è mediato dall’ dall’inibizione da parte dei neuroni POMC/CART sui neuroni OXA e MCH. PVN CRH Neuroni Anoressigeni LHA OXA Interconnessioni tra i neuroni NPY/AgRP NPY/AgRP e POMC/CART del nucleo arcuato con gli altri nuclei della regione mediana dell’ dell’ipotalamo. DMN Nucleo Paraventricolare (PVN) PFA MCH VMN III Nucleo Ventromediale (VMN) SF1SF1-P POMC CART NPY AgRP ARC Nucleo Dorsomediale (DMN) Nucleo Arcuato (ARC) Nucleo Perifornicale (PFA) Area Laterale (LHA). 22 Neuropeptide Y NPY La sintesi e le secrezione di NPY dall'ipotalamo aumenta in risposta al digiuno, all'esercizio fisico, al deficit di insulina o di leptina. leptina. Il sistema neuronale NPYergico avverte e risponde ad un'ampia serie di segnali metabolici e ormonali che vengono modificati dal decremento delle riserve energetiche. Neuropeptide Y NPY Nei ratti Somministrazione i.c.v. acuta Aumento dell’ dell’introito alimentare Somministrazione i.c.v. cronica Iperfagia Incremento ponderale Riduzione del dispendio energetico. 23 Neuropeptide Y NPY La somministrazione i.c.v. di NPY induce un aumento di: Insulinemia Liposintesi nel fegato e del tessuto adiposo Aumento della sensibilità sensibilità all'insulina Attività Attività della lipoprotein lipasi. Neuropeptide Y NPY La massima concentrazione di NPY nei nei PVN è stata osservata prima e durante i pasti, confermando un suo ruolo nell’ ell’induzione dell’ dell’assunzione alimentare. alimentare. Il digiuno si è dimostrato il principale stimolatore dell’ dell’espressione di NPY negli animali. 24 Neuropeptide Y NPY I topi knockout per NPY risultano avere un peso corporeo normale e mostrano variazioni ponderali simili a quelle degli animali di controllo sia in condizioni di iperiper-alimentazione sia in condizioni di digiuno. digiuno. Neuropeptide Y NPY Attivazione di vie oressigene alternative, al fine di preservare l’ l’integrità integrità allo stimolo della fame Evolutivamente sopravvivenza. fondamentale per la La sua produzione viene inibita da leptina e insulina e sembra che il NPY provochi una fame con spiccata predilezione per i carboidrati. 25 Agouti Related Protein (AgRP) I neuroni che secernono NPY coco-esprimono anche la Agouti Related Protein (AgRP) dotata di considerevoli azioni oressigene oressigene NPYNPY-indipendenti. AgRP determina un aumento dell’ dell’introito alimentare agendo come antagonista endogeno dei recettori per melanocortina MC3 MC3 e MC4, inibendo così così l’azione anoressizzante anoressizzante di alphaalpha-MSH (ormone stimolante i melanociti). Agouti Related Protein (AgRP) La somministrazione i.c.v. acuta di AgRP nei roditori determina un incremento dell’ dell’introito calorico per sei giorni Il trattamento cronico determina importante aumento di peso un Rispetto al NPY, l'effetto del AgRP è minore, ma più più prolungato 26 I neuroni NPY/AgRP rappresentano il bersaglio più più importante dei segnali oressanti e anoressanti centrali e periferici. In particolare, essi sono inibiti da leptina, leptina, peptide YY (PYY) e insulina e attivati dal peptide oressante ghrelina ghrelina. Pro-opiomelanocortina (POMC) Il gene della POMC è espresso in diversi tessuti quali ipotalamo, ipofisi, sistema immunitario e pelle. Nell’ Nell’ipotalamo la POMC è espressa in particolare nell nell’ARC 27 Pro-opiomelanocortina (POMC) Precursore di molecole biologicamente attive: , , e MSH (Melanocortina) Melanocortina) ACTH (Adrenocorticotropina) Adrenocorticotropina) endorfine endorfine Lipotrofine ipotrofine Schema che rappresenta le varie molecole attive come neurotrasmettitori e/o neuro ormoni derivate dalla Proopiomelanocortina. Proopiomelanocortina. POMC -Lipoprotein Pro-ACTH Big -MSH -MSH ACTH -Lipoprotein -Endorfina -MSH CLIP -MSH 28 Pro-opiomelanocortina (POMC) MSH è un potente inibitore dell’ dell’introito calorico che agisce attraverso i recettori MC3 e MC4. Negli animali, la somministrazione centrale di MSH inibisce l’ l’assunzione di cibo e riduce il peso corporeo. Pro-opiomelanocortina (POMC) I topi knockout per la POMC mostrano un fenotipo obeso e iperfagico e presentano un’ un’ipoplasia surrenalica e un’ un’alterazione della pigmentazione cutanea. Somministrazione cronica giornaliera di alphaalpha-MSH inverte questi effetti e determina un rapido calo ponderale. 29 Pro-opiomelanocortina (POMC) Nell’ ell’uomo, la somministrazione cronica intranasale di un frammento sintetico di MSH (MSH/ACTH 44-10) determina una lieve ma persistente riduzione del grasso corporeo. Cocaine and amphetamine-regulated transcript (CART) Somministrazione endogena di cannabinoidi e oppioidi aumentano l’ l’appetito e l’ l’introito calorico attraverso l’ l’attivazione del recettore CB1. CB1. CB1 è coespress o con CART e MSH nelle aree coespresso ipotalamiche centrali coinvolte nel controllo del comportamento alimentare. 30 Cocaine and amphetamine-regulated transcript (CART) CART è coespresso in neuroni della POMC nel ARC ed è direttamente modulato da leptina. leptina. E’ anche espresso nel PVN LH DMH NTS Cocaine and amphetamine-regulated transcript (CART) L’iniezione i.c.v. di CART è seguita da una riduzione dell’ dell’introito alimentare perfino quando coco-somministrato con NPY insieme a: a: diminuzione della della [insulina] insulina] plasmatica plasmatica diminuzione della della [leptina] leptina] plasmatica plasmatica incremento dell’ dell’ossidazione lipidica 31 Orexine Orexina A (OXA) e B (OXB) sono due peptidi espressi principalmente nel LH e dati recenti mostrano la presenza di immunoreattività immunoreattività per OXA anche a livello viscerale. Nell’ Nell’uomo, i livelli aumentano durante plasmatici di OXA Digiuno Ipoglicemia Orexine In condizioni di digiuno, la OXA: OXA: inibisce la motilità motilità gastrointestinale inibisce la risposta vagale alla colecistochinina è coinvolta nella modulazione della secrezione di insulina e glucagone. I livelli plasmatici di OXA sono risultati essere ridotti nell’ nell’obesità obesità 32 Orexine I topi knockout per le orexine sono narcolettici, indicando che questi peptidi sembrerebbero partecipare non solo al controllo dell’ dell’omeostasi tra appetito e peso, ma anche al controllo del sonno. OXA sembra essere coinvolta anche nello stimolare l’ l’attività attività motoria spontanea e la motilità motilità. La sua azione sull’ sull’assunzione del cibo sembrerebbe essere dovuta alla stimolazione dei neuroni MCH. 33 Alcuni recenti studi su modelli animali suggeriscono anche un ruolo dell’ dell’ orexina nell’ nell’assunzione delle sostanze d’ d’abuso. Uno studio che riporta le variazioni cerebrali riscontrate a livello dell’ dell’ipotalamo dopo somministrazione di sostanze stupefacenti ha dimostrato che ciascuna sostanza influisce in modo specifico sul sistema dell’ dell’orexina portando a diverse risposte fisiologiche e comportamentali. autoauto-somministrazione della sostanza elaborazione degli stimoli associati sistema di gratificazione stress collegato all’ all’astinenza possibile coinvolgimento di questo peptide nella mediazione degli effetti incentivanti del cibo. 34 Ormone Concentrante la Melanina (MCH) Nei mammiferi l’ l’espressione di MCH è ristretta ai neuroni dell’ dell’area ipotalamica laterale e della zona incerta (ZI), ma le fibre dei neuroni che producono MCH proiettano ad ampie regioni del sistema nervoso centrale Ruolo di neruromodulatore in un’ un’ampia varietà varietà di attività attività fisiologiche, prima fra tutte la regolazione del comportamento alimentare. Al pari di OXA iniezioni di MCH nell’ nell’LHA e in altre regioni cerebrali stimolano il comportamento alimentare. 35 L’espressione di MCH è incrementata da: Difetti nella produzione o nel meccanismo d’azione della leptina in modelli animali di obesità obesità genetica Digiuno Trattamento con inibitori del metabolismo dei carboidrati e dell’ dell’ossidazione degli acidi grassi. I topi knockout per MCH consumano quantità quantità minori di cibo, rispetto ai topi normali, e sono costantemente sottopeso. I topi con mutazione che induce un’ un’iperproduzione di MCH sono iperfagici ed ingrassano. 36 Corticotropin Releasig Hormon (CRH) ormone rilasciante la corticotropina originariamente individuato come fattore di rilascio (CRF), ed in seguito sono state determinate le sue funzioni sia come ormone polipeptidico ipotalamico che come neurotrasmettitore. Corticotropin Releasig Hormon (CRH) Coinvolto sia nella risposta allo stress che nella regolazione del comportamento alimentare, mediando le risposte anoressigene e quindi inducendo sazietà sazietà. 37 IL CRH è prodotto dalle cellule neuroendocrine del nucleo paraventricolare dell’ dell’ipotalamo. Come fattore di rilascio ormonale è liberato dalle terminazioni di tali neuroni nell’ nell’eminenza mediana dell’ dell’adenoipofisi, adenoipofisi, e attraverso il flusso ematico (circolo portale dell’ dell’adenoipofisi) adenoipofisi) arriva alle cellule corticotrope dell’ dell’adenoipofisi. adenoipofisi. Induce rilascio di corticotropina (ACTH) e altre sostanze biologiche (β (β-endorfina). Come neurotrasmettitore il CRH ha il compito di inviare segnali anoressanti, inibendo il comportamento alimentare e promuovendo il senso di sazietà sazietà. I recettori per il CRH sono stati trovati in numerosi siti cerebrali coinvolti nella regolazione del comportamento alimentare Neuroni del PVN Nucleo centrale dell’ dell’amigdala Striato Locus ceruleus. ceruleus. 38 La Galanina (GAL) è un neuropeptide di 29 aminoacidi ampiamente distribuito nel SNC. Nei Mammiferi GAL e i suoi omologhi GALP (Galanin Like Peptides) Peptides) tra cui l’ l’Alarina sono coinvolti nel controllo della motilità motilità gastrointestinale del rilascio di insulina pancreatica della stimolazione dell’ dell’appetito Iniezioni di Alarina e altri GALP iperfagia consistente in ratti alimentati ad libidum, libidum, Topi knockout per GALP Dieta normale no differenza di peso Pasti Veloci Ridotto introito alimentare Diete Iperlipidiche minor aumento di peso 39 La produzione di GALP è influenzata da Leptina ed è mediata da NPY OXA Dopamina (DOPA) GALP non è necessario per la regolazione dello stimolo della fame in condizioni normali, Interviene in risposta a situazioni metaboliche ed ambientali particolari, come nel caso della necessità necessità di alimentarsi velocemente Provoca una fame di grassi. 40 L’effetto oressizzante di GAL sembrerebbe mediato da altre molecole coinvolte nei circuiti neuronali responsabili dell’ dell’edonismo da alcuni oppioidi endogeni, in particolare gli antagonisti dei recettori k dagli endocannabinoidi Gli Endocannabinoidi (EC) in particolare l’ l’anandamide, anandamide, aumentano l’ l’appetito e l’ l’introito calorico attivazione di recettori specifici CB1 espressi nelle aree ipotalamiche coinvolte nel controllo del comportamento alimentare. 41 Di Marzo e col 2001 Somministrazione centrale di leptina riduzione dei livelli degli endocannabinoidi a livello ipotalamico Di Marzo e col 2001 Blocco del recettore CB1 inibisce nei roditori l’ l’iperfagia indotta dal digiuno prolungato. 42 Cota e col 2003 nei topi Delezione di CB1 Ipofagia Riduzione del peso corporeo Riduzione della massa grassa Modelli knockout per NPY e per AgRP non sono caratterizzati da un fenotipo magro La dimostrazione sperimentale di una massa corporea ridotta in topi knockout per il recettore CB1 suggerisce fortemente che gli EC giochino un ruolo cruciale nella regolazione dell’ dell’introito alimentare e del bilancio energetico. 43 Digiuno Concentrazione degli EC aumenta Livello critico in grado di promuovere il comportamento alimentare Diminuisce in conseguenza del pasto Tali variazioni delle concentrazioni degli EC in rapporto alle condizioni di nutrizione si riscontrano esclusivamente Mesolimbico Edonistica Ipotalamo Energetica gli EC sono prodotti in situ e “al bisogno” bisogno” 44 Gli endocannabinoidi ipotalamici sono espressi prevalentemente dai neuroni dell’ dell’ipotalamo laterale e sono coco-localizzati con OXA e MCH. Nell’ Nell’ipotalamo di animali obesi i livelli di endocannabinoidi sono aumentati. Trattamento con leptina riduce i livelli di EC sia negli animali obesi che normopeso il sistema cannabinoide ipotalamico sia responsivo ai segnali di sazietà sazietà provenienti dalla periferia. 45 Attualmente, si ritiene, quindi, che il sistema EC controlli l’ l’assunzione di cibo a due livelli. Aumentano il desiderio e il consumo di cibo tramite il circuito mesolimbico (Gratificazione) Modulano la produzione di sostanze oressigene/ oressigene/anoressigene a livello dell’ dell’ipotalamo Nuclei Arcuati stimolano la produzione di NPY inibiscono i neuroni POMC/CART PVN inibiscono i neuroni anoressigeni CRH 46 Il controllo del bilancio energetico viene modulato inoltre da altri neurotrasmettitori gli oppioidi endogeni, la dopammina la serotonina 47
