Scopo di questa relazione
Migliorare la collaborazione tra una specialità
di nicchia come la genetica medica e l’ampio
raggio di professionisti che operano sul
territorio e/o ambulatorialmente.
Che cosa fa il genetista
Perché può esservi utile
Cos’è la consulenza
genetica?
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La consulenza genetica è un processo
informativo attraverso il quale i pazienti
affetti da una malattia geneticamente
determinata - o i loro familiari - ricevono
informazioni relative a:
le caratteristiche della malattia stessa
le modalità di trasmissione
il rischio di ricorrenza
le possibili terapie (e opzioni riproduttive)
Che cos’è una malattia
genetica?
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è una malattia causata da una o più
anomalie del genotipo, quali:
Mutazioni dei geni
Micro- o Macro- delezioni/duplicazioni
Alterazioni della metilazione (attività)
Alterazioni dei cromosomi (forma e
struttura)
Ma le malattie genetiche
sono tutte rare?
Una malattia è definita rara quando colpisce
meno di 5 individui ogni 10.000 (1:2.000 circa)
Riconosciute circa 5000 sindromi rare (molte
sconosciute anche a chi di mestiere)
Ma... Esistono malattie genetiche più frequenti di
quello che si possa pensare e che quindi devono
essere prese in considerazione nell’ anamnesi
familiare/personale
Condizioni genetiche piuttosto frequenti
nella popolazione generale
1. Anemia Mediterranea (in particolare β-talassemia)
Frequente nel bacino del Mediterraneo (Sardegna 12%!!)
2. Favismo (deficit di glucosio-6-fosfatoDH). Prevalenza 0,5-26%.
Frequente Area mediterranea, l'Africa subsahariana, le Americhe
(popolazioni africane e ispaniche) e l'Asia sudorientale.
3. Fibrosi Cistica (1:3.200/2.500). Portatori sani 1:30 circa
4. Sordità da connessina 26 (prelinguale profonda bilaterale).
Portatori 1:35 circa
5. SMA (amiotrofia spinale). Portatori sani 1:50 circa
Perché pensare alla talassemia
Perché è molto frequente, in particolare in visione della
zona di origine:
β-talassemia: bacino mediterraneo/polesine
α-talassemia: Africa
I step: perché il dubbio è in prima battuta facilmente dirimibile
con un semplice EMOCROMO (!)
Portatori: Hb (F: 9.1-14 g/dL; M: 11.5-15.3 g/dL)
MCV (<79 fl)
MCH (<27 pg)
anemia microcitica1
II step: elettroforesi dell’emoglobina
III step: test genetico (identificazione mutazione)
1 Galanello
et al [1979]
E per le altre condizioni?
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Al momento in Italia non sono previsti in
prima battuta particolari accertamenti a
meno di:
Malattia in corso
Casi familiari noti
Specifici
sospetti
(esempio
origine
geografica)
PMA
CHIEDERE UNA CONSULENZA GENETICA
Ma io alla fine al genetista
quando ci devo pensare???
In che caso richiedere una
consulenza genetica?
1. Nel caso di una paziente (o partner) affetta da malattia genetica (es.
CMT, Rene Policistico Dominante, Fibrosi Cistica)
2. Nel caso di una paziente (o partner) portatrice nota/sospetta di una
malattia genetica (es. fratello affetto da distrofia di Duchenne)
3. Nel caso di familiari (anche lontani) affetti da patologia genetica (es.
cugina deceduta per SMA)
4. Nel caso di pregresso feto affetto da sospetta patologia genetica
(polimalformato)
5. Consanguineità
6. Nel caso di possedere un referto di un indagine molecolare che deve
essere commentato
Quando richiede una
consulenza genetica?
PRIMA POSSIBILE!!!
Ovvero (a parte eccezioni imprevedibili)
non aspettiamo che la gravidanza sia già
stata avviata, ma agiamo per tempo.
Perché è importante prendersi
per tempo?
• Per dare alla coppia la possibilità di affrontare
e di “digerire” tutte le informazioni che
possono derivare da un rischio di ricorrenza per
patologie di solito gravi, croniche ed invalidanti
• Per dare alla coppia la possibilità di decidere
che tipo di “cammino” affrontare (ES.: scelta di
non gravidanza, scelta di diagnosi prenatale,
scelta di affidarsi al destino, scelte religose)
• Per attuare i test genetici necessari
Caso Clinico 1
• Donna di 28 anni, primigravida
U.M. 11.04.13 (6°s.g.)
• Anamensi P.R.: n.d.p.
• Anamnesi P.P.: n.d.p.
• Partner affetto da Osteogenesi
Imperfecta di tipo 1 (AD)
Richiesta tipo della pz:
“voglio un test che mi dica
se il mio bambino sarà
affetto”
Attenzione!!!!
Un test genetico
NON è un
emocromo!!!
Geni COL1A1/COL1A2
• Geni tecnicamente complessi da studiare
• DR >97%
• Tempistica data dal Laboratorio di
riferimento: 1 anno !!!
Che cosa dire quindi alla
Sig.ra?
• Inviarla in consulenza genetica
• Viene spiegata l’impossibilità di avviare il
test molecolare
• Viene dato il rischio di ricorrenza del 50%
• E l’ecografia prenatale? Non sempre può
essere utilizzata (per i limiti della
metodica e per i vari tipi di manifestazione
della patologia in se stessa)
Ecco perché la tempistica
è importante!!!
Una consulenza genetica appropriata
per tempo avrebbe permesso di
chiarire i rischi di ricorrenza, di
ottenere un referto molecolare e di
pianificare con consapevolezza e
tutta la serenità (possibile) una
diagnosi prenatale dove richiesta
Caso clinico 2
• Donna 35 anni
• Primigravida, 14° s.g. (U.M. 19.02.13)
• NT 1.2 Rischio per Down dopo
screening sceso a 1:8000
• Perplessità sull’amniocentesi
• Approfondimento sull’anamnesi
familiare: Fratello deceduto per
Distrofia di Duchenne
Distrofia di Duchenne
• Malattia genetica a trasmissione X-linked
recessiva (rischio a priori per la pz di essere
una portatrice sana: 50%)
• Mutazioni, delezioni e duplicazioni del gene
DMD (n° di esoni tot 51)
• Tempistica media di refertazione dal
Laboratorio (6-12 mesi)
PANIC AGAIN!!!
Ma….
La paziente, informata la madre, comunica
che era stato eseguito test molecolare sul
fratello.
Riscontro di delezione esone 46 gene DMD
Non bisogna gioire troppo presto: all’epoca
la madre si era sottoposta alla
ricerca di mutazione
PORTATRICE SANA
E quindi?
• Siamo a 14 s.g.!!!
• Invio DNA della pz al Laboratorio di
Riferimento
• Con mutazione nota tempistica
decisamente più breve (7-14 gg lavorativi)
ergo campione accettato
NON riscontro di mutazione
Soggetto non portatore sano
Rischio sovrapponibile a quello della
popolazione generale
Commenti
Anche in questo caso sarebbe stato meglio
eseguire tutto in epoca pre-concezionale
per avere un tempo di manovra e una
gestione emotivo/psicologica con minore
impatto rispetto a quella presente in un
momento così “delicato” come la gravidanza
Caso clinico 3
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Donna di 29 anni (non in gravidanza)
A.P.R.: n.d.p.
A.P.P.: n.d.p.
A. Fam.: cugino (figlio di zio paterno)
deceduto in quanto affetto da SMA
(del Oz ex 7 SMN1)
Questa paziente ha qualche
rischio?
La SMA (atrofia muscolare spinale) è una malattia
genetica a carattere autosomico recessivo.
Un figlio/a affetto/a può nascere solo da due portatori
sani
Qual è il rischio della paziente di essere una portatrice
sana? 1/4
Qual è il rischio che il partner sia un portatore sano della
popolazione generale? 1/50
Qual è il rischio di coppia? 1/800
Rischio a priori per sola età materna
per Sindrome di Down: 1/720
Ergo
Ricerca di stato di portatrice sana (ovvero
ricerca di delezione esone 7 gene SMN1 in
eterozigosi)
Eseguito banale prelievo di sangue
Risposta: soggetto NON portatore di delezione
Non presenza di rischi aggiuntivi
Non indicazioni ad analisi invasive
prenatali
E un precedente feto
malformato?
• Se non è stata identificata la Sindrome è
impossibile definire degli esatti rischi di
ricorrenza
• Identificare la causa genetica è molto
difficile in un feto
• Necessario un lavoro di equipe in un
centro attrezzato
La nostra esperienza
Protocollo IVG da Art 6
Attivazione dell’iter (avvisare della data di ricovero tutti gli specialisti interessati –
genetisti, radiologi, etc)
Al momento del ricovero per l’interruzione
In ECO:
• A 1. prelievo in EDTA (1 provetta) sia alla paziente che al partner per estrazione DNA ed
inviarla in genetica, previo comunicazione telefonica al Laboratorio di Biologia Molecolare
(424).
• A 2. prelievo di liquido amniotico (e/o villo) per cultura fibroblasti (congelamento) e
successiva estrazione di DNA (fetale). Qualora si ritenesse necessario verrà effettuato
cariotipo. Inviare il tutto in Laboratorio di Citogenetica (previa comunicazione telefonica
226) con i moduli di richiesta già in uso.
• NOTA: Qualora il cariotipo fosse già stato effettuato in precedente amniocentesi
prelevare, ove possibile, comunque un’aliquota di liquido (e/o villo) per cultura e successiva
estrazione e/o crioconservazione.
Al momento dell’espulsione:
In sala parto:
• Immediatamente: B 1 – effettuare biopsia cutanea fetale (ginecologo) da inserire
nell’apposito contenitore recuperato il giorno prima dal Laboratorio di Citogenetica per
congelamento fibroblasti.
• Se interruzione avvenuta dopo le ore 21: Mettere il feto in frigo coperto da un telino
sterile (NO FORMALINA!!!). Poi dalle ore 06.30 effettuare:
•
B 2 – contattare la radiologia per esecuzione di Rx scheletro e RMN, che sarà stata preallertata il giorno dell’ingresso della paziente in ospedale.
• B 3 – contattare la genetica per esame dismorfologico e raccolta di materiale iconografico
• Se interruzione avvenuta entro le ore 21: effettuare subito i punti B2 e B3
• Importantissimo: solo dopo l’ultimo passaggio di B1, B2 e B3 immergere
immediatamente il feto in formalina ed inviarlo all’anatomia patologica per esame
autoptico
Caso clinico 4
• Piede torto bilat III grado
• Esadattilia bilat mani e piedi
• Reni iperecogeni con modesta idronefrosi e doppia
vascolarizzazione
• Intestino iperecogeno
• C7 mostra piccola costa accessoria bilat
• epatomegalia con vasi intraparenchimali ectasici
• polmone sx pseudotrilobato
• ectasia luminale del tenue distale/gastrica
• duplicazione distretto vascolare renale
• cuore orientalizzato e relativamente megalico.
Sospetto diagnostico Sindrome di
Simpson-Golabi-Behemel
E quindi?
Avviata ricerca molecolare sul gene GPC3 (Xq26)
Identificata delezione esone 1 su DNA fetale
(conferma la diagnosi)
Identificata delezione su DNA materno
portatrice sana: RR 50% (per feti maschi)
Coppia a rischio: diritto ad accedere a
diagnosi prenatale invasiva
Quindi riassumendo
Il genetista può e deve essere d’aiuto in tutte quelle
condizioni in cui vi è il riscontro, o il sospetto, di una
condizione genetica sia essa personale o familiare.
E’ importantissimo (ove ovviamente possibile) da parte
del collega che lavora ad ampio raggio
(ambulatoriale/ospedaliero) eseguire PER TEMPO
un’anamnesi familiare e personale focalizzata ad
identificare condizioni genetiche.
Qualora ci fossero dei dubbi è sempre buono inviare in
consulenza specialistica o, al limite, contattare
prima
telefonicamente
per
eventuale
confronto.
Piccoli aiuti a veloce
portata di mano
L’importanza di una
corretta
informazione
Amniocentesi
e
Villocentesi
Grazie per l’attenzione
