Presentazione di PowerPoint

PROBLEMATICHE CONNESSE CON L’USO
DEI FARMACI EQUIVALENTI
Dr Luigi Santoiemmma
“ The
gentlemen’s
agreement “
EQUIVALENTE E’ PROPRIO
UGUALE UGUALE ?
( impressionante... )
FARMACO GENERICO
Medicinale la cui formulazione non sia più
protetta da brevetto, a denominazione
generica del principio attivo
(DCI= Denominazione Comune Internazionale)
seguita dal nome del titolare della AIC
FARMACO EQUIVALENTE
Idem, dal 2005.
(Politically correct)
FARMACO EQUIVALENTE
Uguale composizione in principio/i attivo/i
Uguale forma farmaceutica
Modalità di rilascio
Stesse indicazioni terapeutiche
L. n.425 8/8/1996
Il medicinale generico è un medicinale a base di uno o più
principi attivi, prodotto industrialmente, non protetto da
brevetto o da certificato protettivo
complementare, identificato dalla denominazione comune
internazionale del principio attivo o, in mancanza di
questa, dalla denominazione scientifica del
medicinale, seguita dal nome del titolare dell’AIC, che
sia bioequivalente rispetto ad una specialità medicinale
già autorizzata con la stessa composizione qualiquantitativa in principi attivi, la stessa forma
farmaceutica e le stesse indicazioni terapeutiche
L. n.425 8/8/1996
Il medicinale generico è un medicinale a base di uno o più
principi attivi, prodotto industrialmente, non protetto da
brevetto o da certificato protettivo
complementare, identificato dalla denominazione comune
internazionale del principio attivo o, in mancanza di
questa, dalla denominazione scientifica del
medicinale, seguita dal nome del titolare dell’AIC, che
sia bioequivalente rispetto ad una specialità medicinale
già autorizzata con la stessa composizione qualiquantitativa in principi attivi, la stessa forma
farmaceutica e le stesse indicazioni terapeutiche
BIOEQUIVALENTE ?
EQUIVALENZA FARMACEUTICA
Uguale composizione in principio/i attivo/i
Uguale forma farmaceutica
Modalità di rilascio
Stessa via di somministrazione
EQUIVALENZA FARMACEUTICA
NON E’ SUFFICIENTE A
GARANTIRE LA STESSA
EQUIVALENZA TERAPEUTICA
EQUIVALENZA TERAPEUTICA
Ogni farmaco equivalente
dovrebbe ri-dimostrare la sua
efficacia in trials controllati
BIO-EQUIVALENZA
Simili profili di
concentrazione-tempo
dopo somministrazione
nello stesso soggetto.
Sostanzialmente, la
stessa biodisponibilità
sistemica.
BIO-EQUIVALENZA
Simili profili di
concentrazione-tempo
dopo somministrazione
nello stesso soggetto.
Sostanzialmente, la
stessa biodisponibilità
sistemica.
biodisponibilità
AUC
Tmax
Cmax
BIODISPONIBILITÀ
• “ …quota di farmaco che raggiunge il sito di
azione o un liquido biologico da cui accedere al
sito stesso.”Goodman
Percentuale
della
doseraggiunge
“ ... quantità
e velocità con cui
il farmaco
il somministrata
compartimento centrale.”che raggiungerà il
Habermann
circolo ematico.
“...rapporto dei tassi sanguigni dopo
somministrazione del farmaco sotto due forme
galeniche diverse. “Lechat
Cmax = Massima concentrazione plasmatica
Tmax = tempo per raggiungere la massima concentrazione
AUC = Area sotto la curva della concentrazione/tempo
Concentrazione
Cmax
AUC
0
Tempo (ore)
Tmax
indice
RANGE DI BIO-EQUIVALENZA
0,80 – 1,25
MEDIA DEI RAPPORTI INDIVIDUALI
DELLE AUC DEI DUE FARMACI
+/- 20 %
DIFFERENZA TRA I VALORI MEDI DI
AUC E Cmax
Note for guidance on the investigation of bioavalaibility and bioequivalence
CPMP/EWP/QWP/1401/98. Jan 2002
www.emea.europa.eu/pdfs/human/ewp/140198en.pdf
Cmax = Massima concentrazione plasmatica
Tmax = tempo per raggiungere la massima concentrazione
AUC = Area sotto la curva della concentrazione/tempo
Concentrazione
Cmax
AUC
0
Tempo (ore)
Tmax
indice
Cmax = Massima concentrazione plasmatica
Tmax = tempo per raggiungere la massima concentrazione
AUC = Area sotto la curva della concentrazione/tempo
Concentrazione
Cmax
AUC
0
Tempo (ore)
Tmax
indice
Cmax = Massima concentrazione plasmatica
Tmax = tempo per raggiungere la massima concentrazione
AUC = Area sotto la curva della concentrazione/tempo
Concentrazione
Cmax
AUC
0
Tempo (ore)
Tmax
indice
RANGE DI BIO-EQUIVALENZA
L’ intervallo di confidenza al 90%
relativo al rapporto tra le
rispettive AUC e quello relativo al
rapporto tra le rispettive Cmax
devono cadere nel range
0,80-1,25
Note for guidance on the investigation of bioavalaibility and bioequivalence
CPMP/EWP/QWP/1401/98. Jan 2002
www.emea.europa.eu/pdfs/human/ewp/140198en.pdf
RANGE DI BIO-EQUIVALENZA
L’ intervallo di confidenza al 90%
relativo al rapporto tra le
rispettive AUC e quello relativo al
rapporto tra le rispettive Cmax
devono cadere nel range
0,80-1,25
Note for guidance on the investigation of bioavalaibility and bioequivalence
CPMP/EWP/QWP/1401/98. Jan 2002
www.emea.europa.eu/pdfs/human/ewp/140198en.pdf
RANGE DI BIO-EQUIVALENZA
distribuzione delle AUC (IC 90% fuori dal range 0,80-1,25)
RANGE DI BIO-EQUIVALENZA
distribuzione delle AUC (IC 90% fuori dal range 0,80-1,25)
100
numero
90
soggetti
80
70
60
50
40
30
20
10
0
branded
equival.
0,4 0,6 0,8
1
1,2 1,4 1,6
rapporto AUC
RANGE DI BIO-EQUIVALENZA
distribuzione delle AUC (IC 90% nel range 0,80-1,25)
RANGE DI BIO-EQUIVALENZA
distribuzione delle AUC (IC 90% nel range 0,80-1,25)
100
numero
90
soggetti
80
70
60
50
40
30
20
10
0
branded
equival.
0,4 0,6 0,8
1
1,2 1,4 1,6
rapporto AUC
RANGE DI BIO-EQUIVALENZA
LA VARIABILITA’ INTRAE INTER-INDIVIDUALE
DELLE CURVE DI
BIODISPONIBILITA’, IN
GENERE, OSCILLA TRA IL
+/- 20 %
RANGE DI BIO-EQUIVALENZA
PROBLEMA 1
LA VARIABILITA’ FARMACOCINETICA PUO’
NON COINCIDERE CON QUELLA
TERAPEUTICA:
BIOEQUIVALENZA MEDIA
DI POPOLAZIONE
VS
BIOEQUIVALENZA
INDIVIDUALE
RANGE DI BIO-EQUIVALENZA
PROBLEMA 1
L’intervallo previsto è sempre adeguato ?
INTERVALLO TROPPO AMPIO:
dovrebbe essere diversificato per categorie
terapeutiche e classi farmacologiche
Farmaci a basso indice terapeutico
RANGE DI BIO-EQUIVALENZA
PROBLEMA 1
Clinical Consequences of Generic Warfarin
Substitution: An Ecological Study
Non differenze tra valori medi di INR, ricoveri
per eventi emorragici maggiori e ictus
Non indagate emorragie minori, trombosi venose
ed embolia polmonare.
Non stratificazione dei pazienti
Paterson J M JAMA
2006, 296
RANGE DI BIO-EQUIVALENZA
PROBLEMA 2
SOSTITUIBILITA’ DEGLI EQUIVALENTI
GLI STUDI DI BIOEQUIVALENZA
VENGONO EFFETTUATI TRA
GENERICO E “BRANDED” E NON
TRA GENERICO E GENERICO
RANGE DI BIO-EQUIVALENZA
PROBLEMA 2
SOSTITUIBILITA’ DEGLI EQUIVALENTI
+ 20%
- 20%
Truffamicina x
Truffaldin
Truffamicina y
RANGE DI BIO-EQUIVALENZA
PROBLEMA 2
SOSTITUIBILITA’ DEGLI EQUIVALENTI
- 40%
Truffamicina x
Truffamicina y
RANGE DI BIO-EQUIVALENZA
PROBLEMA 2
SOSTITUIBILITA’ DEGLI EQUIVALENTI
FDA
RED BOOK
ORANGE BOOK DATA
INFORMATION FILE
CHLORPROMAZINE HYDROCHLORIDE~SYRUP;
ORAL~SONAZINE~SANDOZ~10MG/5ML~083040~
001~AA~Approved Prior to Jan
1, 1982~No~RX~SANDOZ INC
CAPTOPRIL~TABLET; ORAL~CAPTOPRIL~WATSON
LABS~12.5MG~074386~001~AB~May
23, 1996~No~RX~WATSON LABORATORIES INC
RANGE DI BIO-EQUIVALENZA
PROBLEMA 3
GLI ECCIPIENTI
IL PUNTO NON E’ UNA
DIVERSA CINETICA
DI RILASCIO
MA, PIUTTOSTO...
RANGE DI BIO-EQUIVALENZA
PROBLEMA 3
GLI ECCIPIENTI
LE CO-PATOLOGIE ESISTENTI, NOTE AL
MEDICO MA NON AL FARMACISTA:
ZUCCHERO NEI PAZIENTI DIABETICI
AMIDO NEI PAZIENTI CELIACI
ASPARTAME NEI FENILCHETONURICI
RANGE DI BIO-EQUIVALENZA
PROBLEMA 3
GLI ECCIPIENTI
7 PRODOTTI A BASE DI
ACETILCISTEINA 600 MG SOLUBILE:
SACCARINA ( +/- SORBITOLO ) : 4
(EG / HEXAL / PLIVA / ALTER)
ASPARTAME : 2
(RATIO / FLUIMUCIL)
ZUCCHERO : 1
(ANG)
RANGE DI BIO-EQUIVALENZA
PROBLEMA 4
la “filiera” produttiva
RANGE DI BIO-EQUIVALENZA
PROBLEMA 4
MERENDINE
la “filiera” produttiva
RANGE DI BIO-EQUIVALENZA
PROBLEMA 4
MERENDINE
la “filiera” produttiva
FARMACI
RANGE DI BIO-EQUIVALENZA
LE SOLUZIONI
AGENZIE ISTITUZIONALI
- pubblicare liste di sostituibilità
- serrare la rete di controlli post AIC
AZIENDE FARMACEUTICHE
-attenzione all’utente finale (eccipienti)
-informazioni puntuali sulla catena produttiva
PRESCRITTORI
-orientarsi verso aziende di riferimento con
importanti realtà produttive
RANGE DI BIO-EQUIVALENZA
LE SOLUZIONI
...e ricordarsi...
PROBLEMATICHE
CONNESSE CON
L’UTILIZZO
DEI FARMACI
EQUIVALENTI
Bari 1-2 Febbraio 2008
dr Luigi Santoiemma
QUANDO GLI EQUIVALENTI
SONO VERAMENTE
INDISTINGUIBILI DAGLI
ORIGINALI...
originali o
equivalenti ?
EVOLUZIONE DELLA NORMATIVA
Medicinale la cui formulazione non sia più protetta da brevetto, a denominazione
generica del principio attivo seguita dal nome del titolare della AIC
L. n.549 del 28 /12/1995
Il medicinale generico è un medicinale a base di uno o più principi attivi, prodotto
industrialmente, non protetto da brevetto o da certificato protettivo
complementare, identificato dalla denominazione comune internazionale del
principio attivo o, in mancanza di questa, dalla denominazione scientifica del
medicinale, seguita dal nome del titolare dell’AIC, che sia bioequivalente
rispetto ad una specialità medicinale già autorizzata con la stessa composizione
quali-quantitativa in principi attivi, la stessa forma farmaceutica e le stesse
indicazioni terapeutiche
L. n.425 8/8/1996
Il farmaco generico deve avere un prezzo ridotto almeno del 20% rispetto alla
corrispondente specialità medicinale.
L. n.449 del 27 /12/1997
Dal 1 Luglio ( poi 1 Settembre 2001) 2001, i medicinali non coperti da
brevetto aventi uguale composizione in principi attivi, nonchè forma
farmaceutica, vie di soministrazione, modalità di rilascio, numero di unità
posologiche e dosi unitarie uguali, sono rimborsati al farmacista dal Servizio
Sanitario Nazionale fino a concorrenza del prezzo massimo attribuibile al
generico secondo la legislazione vigente. Ai fini del presente comma sono
considerate equivalenti tutte le forme farmaceutiche solide orali.
L. n.388 23/12/2000
Dal 1 Dicembre 2001, è affidato al farmaco generico il ruolo di medicinale di
riferimento per il sistema di rimborso dei medicinali non coperti da brevetto
aventi uguale composizione in principi attivi, nonchè forma farmaceutica, via di
somministrazione, modalità di rilascio, numero di unità posologiche e dosi
unitarie uguali.
L. n.405 16/11/2001
Se il medico omette, nella sua prescrizione, di specificare il titolare
dell’autorizzazione, il farmacista può dispensare qualsiasi farmaco generico
corrispondente- per composizione- a quanto prescritto dal medico o richiesto dal
paziente.
L. n.425 8/8/1996
Il medico, nel prescrivere medicinali aventi prezzo superiore al minimo, può
apporre sulla ricetta adeguata indicazione ( insostituibile ) secondo la quale il
farmacista all’atto della spedizione della ricetta non può sostituire il farmaco
prescritto con un medicinale uguale avente un prezzo più basso
L. n.405 16/11/2001
I medicinali con obbligo di prescrizione medica di cui all’articolo 7, comma 1, del
DL 18 settembre 2001, n 347, convertito, con modificazioni, dalla legge 16
novembre 2001, n 405, e successive modificazioni, e di cui all’articolo 1 del
presente decreto, ad esclusione di quelli che hanno goduto di copertura
brevettuale, sono definiti ” medicinali equivalenti “.
L. n.149 26/7/2005
b) medicinale generico: un medicinale che ha la stessa composizione qualitativa e quantitativa di
sostanze attive e la stessa forma farmaceutica del medicinale di riferimento nonche' una
bioequivalenza con il medicinale di riferimento dimostrata da studi appropriati di biodisponibilità.
I vari sali, esteri, eteri, isomeri, miscele di isomeri, complessi o derivati di una sostanza attiva
sono considerati la stessa sostanza attiva se non presentano, in base alle informazioni
supplementari fornite dal richiedente, differenze significative, ne' delle proprietà relative alla
sicurezza, ne' di quelle relative all'efficacia. Agli effetti della presente lettera, le varie forme
farmaceutiche orali a rilascio immediato sono considerate una stessa forma farmaceutica.
DL 24 / 4 / 2006
MERCATO GENERICI EUROPA 2006
VARIAZIONI VENDITE 2004-05
MERCATO GENERICI EUROPA - USA
Percentuali 2006 di farmaci a brevetto
scaduto ( SSN classe A ) in Italia
13,7 % spesa
25,3 % volume
dati OsMed 2006