ELEMENTI DI
EZIOPATOGENESI
DELLE
MALATTIE UMANE
Corso di Laurea Magistrale
in Farmacia
La patologìa cellulare studia
specificamente le alterazioni
morfologiche e funzionali delle
cellule, quale punto di partenza di
tutti i processi morbosi
In tutti gli esseri viventi, a sviluppo ultimato, le
dimensioni dell'intero organismo e degli organi che
lo costituiscono rimangono costanti.
Alcuni organi tuttavia rispondono a determinati
stimoli ambientali o endogeni con variazioni delle
loro dimensioni.
IPERTROFIA: Aumento del volume di un organo in seguito ad aumento del
volume delle singole cellule
IPERPLASIA: Aumento del volume di un organo in seguito ad aumento del
numero di cellule che lo compongono
IPOTROFIA: Diminuzione del volume di un organo in seguito a diminuzione del
volume delle singole cellule
IPOPLASIA: Diminuzione del volume di un organo in seguito a diminuzione del
numero di cellule che lo compongono
Accrecimento cellulare non neoplastico
IPERTROFIA CELLULARE
IPERPLASIA
IPERTROFIA
Accrescimento di
organo o tessuto
Cellule labili: sono eliminate e si riproducono costantemente
Cellule stabili: hanno una lunga vita, si riproducono di rado
Cellule perenni: non si moltiplicano mai
Cellule staminali
Partecipano attivamente alla risposta iperplastica
incrementando la loro attività mitotica e la
capacità differenziativa verso quella del tessuto
di appartenenza
LE IPERTROFIE
IPERTROFIA VERA: accrescimento di organo o tessuto
IPERTROFIA FALSA: dovuta a edema o ristagno di sangue,
presenza di processi neoplastici o infiammatori
caratteristiche fondamentali
DISTRETTUALITA': coinvolgimento di un solo organo o tessuto
(ecc: gigantismo e acromegalia, iperpr. ormone della crescita
e macrosomia fetale, diabete mellito materno)
REVERSIBILITA': riacquisto delle normali dimensioni alla
cessazione degli stimoli ipertrofizzanti, caratteristica distintiva
delle ipertrofie non neoplastiche
EZIOLOGIA DELLE IPERTROFIE
• Aumentata richiesta funzionale (ipertrofia del
muscolo cardiaco e scheletrico)
• Accumulo di sostanze (lipidi nel fegato
[epatomegalia]; altre in diverse cellule)
• Stimolazione ormonale (ipertrofia muscolare
dell’utero in gravidanza e iperplasia della
mucosa uterina durante il ciclo)
• Aumentata nutrizione (aumento del tessuto
adiposo)
• Stimolazione delle difese biologiche (iperplasia
di organi linfoidi, per esempio linfonodi)
LE IPERTROFIE
• nella sintesi del RNA
• del contenuto in proteine enzimatiche e
strutturali, sia per aumentata sintesi che
per riduzione del catabolismo
• dei processi ossidativi, che forniscono
l’energia necessaria per la maggiore
attività biosintetica delle cellule
Stimoli ipertrofizzanti o iperplaseogeni
(fattori di crescita, fattori di trasformazione, citochine)
Recettori sulla superficie della cellule o citoplasmatici
Fattori di trascrizione
Geni della risposta precoce
(c-jun, c-myc, c-fos)
Induzione di altri fattori necessari per accrescimento e replicazione
Iperplasia
“E’ l’aumento del numero di cellule in un tessuto o in un
organo” in alcuni organi tale fenomeno si associa all’
“ipertrofia”.
Avviene in organi in cui le cellule hanno conservato la
capacita di replicazione.
L’Iperplasia può essere:
Fisiologica:
-Ormonale (es. epitelio gh. della mammella in pubertà)
-Compensatoria (fegato rimosso parzialmente, agenesia di
un organo bilaterale, etc.)
Patologica (es. eccessiva stimolazione ormonale, cuore
nelle valvulopatie o ipertensione etc.)
Iperplasia Fisiologica Ormonale
(Endometrio durante il ciclo)
Figure 1-3 Physiologic hypertrophy of the uterus during pregnancy. A, Gross
appearance of a normal uterus (right) and a gravid uterus (removed for postpartum
bleeding) (left). B, Small spindle-shaped uterine smooth muscle cells from a normal
uterus (left) compared with large plump cells in gravid uterus (right).
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Iperplasia Fisiologica Compensatoria
(Rigenerazione Epatica)
Il fegato rigenera se parzialmente asportato
L’inizio della proliferazione è associato ad uno specifico
aumento di segnali intracellulari che portano all’attivazione
di:
-Fattori trascrizionali (esempio, STAD3, NF-kB)
-Geni della risposta precoce (c-fos, c-jun, c-myc)
Intervento stimolatorio e inibitorio di fattori di crescita e
citochine
Tutto è legato all’azione di Fattori di Crescita Polipeptidici
Precoci stimolanti (HGF e suo recettore, TGF-, EGF, IL-6) o
tardivi inibitorii (TGF-)
Cellule Staminali !?
Iperplasia Patologica
LE IPOTROFIE
eziologia
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Ridotta funzione (denervazione muscolare)
Ridotto apporto calorico
Ridotta stimolazione ormonale (utero, seno)
Ridotta irrorazione o apporto di ossigeno
Ridotta innervazione
Compressione di organi
Malattie febbrili o autoimmunitarie prolungate
Digiuno prolungato
Tumori (cachessia)
Patogenesi dell'ipotrofia
- Riduzione del numero delle cellule per apoptosi,
IPOPLASIA
- Riduzione del volume cellulare per aumento dei
processi catabolici e diminuzione dei processi di
sintesi
IPOTROFIA
La via responsabile della proteolisi è quella ubiquitinaproteasoma. Per molte proteine eucariotiche a vita media
breve, il legame al polipeptide ubiquitina è un passo
obbligatorio nel processo di degradazione. L'ubiquitina è
una piccola proteina (76 amminoacidi) filogeneticamente
conservata. Essa viene legata reversibilmente alle
proteine da un legame covalente che si instaura tra il suo
residuo carbossiterminale e i gruppi ε-amminici delle lisine
delle proteine bersaglio.
APLASIA O AGENESIA
MANCATO O RIDOTTO VOLUME
DI UN ORGANO
DURANTE LA VITA INTRAUTERINA
INVOLUZIONE
RIDUZIONE DI VOLUME
DI UN TESSUTO O DI UN ORGANO
CHE AVVIENE FISIOLOGICAMENTE
PRIMA O DOPO LA NASCITA
Ipotrofia Fisiologica ed Involuzione
(alcuni esempi)
• Involuzione del timo dopo l’adolescenza
• Involuzione del miometrio post-partum
• Riduzione della grandezza delle fibre muscolari
con l’età (atrofia senile)
• Sostituzione,
durante
la
senescenza,
delle
cellule delle paratiroidi (produttrici di ormone)
con adipociti
• Riduzione del testicolo nella vecchiaia per
mancanza di stimoli ormonali gonadotropi
La riduzione della massa cellulare
avviene in alcune condizioni patologiche
Tali condizioni sono caratterizzate da una riduzione della richiesta
funzionale, riduzione di stimoli ormonali e nervosi, di nutrizione dei
tessuti.
• Atrofia muscolare da immobilizzazione (fratture)
• Atrofie da compressione (tumori)
• Atrofie per riduzione di apporto ematico (atrofie ischemiche)
• Atrofie muscolari da danneggiamento degli assoni (atrofie da
denervazione)
• Atrofie da traumi del midollo spinale
• Atrofie da rimozioni chirurgiche o ipofunzionalità endocrina
(es.ipofisectomiaatrofia della corteccia surrenale)
Figure 1-5 A, Atrophy of the brain in an 82-year-old male with atherosclerotic disease.
Atrophy of the brain is due to aging and reduced blood supply. The meninges have
been stripped. B, Normal brain of a 36-year-old male.
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PATOLOGIA DELLA
DIFFERENZIAZIONE CELLULARE
Differenziazione delle cellule embrionali
Durante lo sviluppo embriogenico si formano i tre strati germinali: endoderma,
mesoderma e ectoderma, che generano poi tutti i tessuti corporei.
Le cellule staminali adulte che si localizzano in organi derivati da questi strati
producono cellule che sono specifiche per l'organo in cui esse risiedono.
Tuttavia esistono alcune cellule staminali adulte di midollo osseo che oltre a
produrre cellule ematopoietiche (dal mesoderma) possono generare anche
cellule per tessuti che derivano da endo ed ectoderma (freccie rosse).
Alcune cellule possono presentare alterazioni nella loro differenziazione
cellulare
Repressione di alcuni geni e
attivazione di altri sotto il
controllo di specifici fattori di
trascrizione e di differenziazione
Patologia della
differenziazione
cellulare
METAPLASIA: attivazione di geni costitutivamente repressi,
che provoca un cambiamento di caratteristiche morfologiche,
nel contesto della stessa linea differenziativa
Es: metaplasia squamosa o cornea: trasformazione dell'epitelio cubico che
costituisce il rivestimento di vari organi in epitelio piatto producente cheratina
(prosoplasia); metaplasia ghiandolare, trasformazione di epiteli di
rivestimento in epiteli ghiandolari; metaplasia ossea comparsa di tessuto
osseo al posto di tessuto connettivo fibroso, per un processo flogistico
prolungato o una cicatrice.
Patologia della
differenziazione cellulare
DISPLASIA: modificazione della morfologia cellulare
consistente in una riduzione delle caratteristiche di differenziazione,
associata ad un sovvertimento della distribuzione
e dell’orientamento delle cellule
ANAPLASIA: regressione della differenziazione cellulare,
fino ad assumere una morfologia simile a quella degli
elementi staminali da cui derivano
Es: tumori maligni
Adattamento e Danno Cellulare
Adattamento Cellulare Morfologico o Fisiologico
La cellula acquisisce nuove caratteristiche, che seppur anomale, ne
preservano la vitalità e ne modulano la funzione in riposta ad un dato
stimolo.
Esempi: Ipertrofia, iperplasia, ipotrofia, atrofia, metaplasia.
Se la risposta adattativa non è possibile, o i limiti della stessa risposta
adattativa vengono superati si verifica il
Danno Cellulare
che inizialmente può essere reversibile o se lo stimolo persiste o è
grave fin dall’inizio si ha
danno cellulare irreversibile e morte cellulare.
Esempi: blocco temporaneo o permanente del flusso sanguigno
Adattamento e Danno Cellulare
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Morte cellulare
autofagia
Figure 1-1 Stages of the cellular response to stress and injurious stimuli.
• processo fisiologico distinto dalla necrosi e dall’apoptosi
perché indirizzato alla sopravvivenza della cellula;
• digestione da parte degli enzimi lisosomiali di strutture
cellulari che devono essere rimosse;
• il meccanismo autofagico viene innescato dalle cellule
anche per autofornirsi di molecole nutritizie in caso di
ridotto o mancato apporto di nutrienti, utilizzando molecole
del tutto o scarsamente significative per il funzionamento di
meccanismi vitali essenziali;
• in conseguenza di determinati segnali,
si forma nel
citoplasma
una
membrana
derivata
dal
reticolo
endoplasmico
che
ingloba il materiale da digerire,
autofagosoma, che dopo la sua formazione si fonde con un
lisosoma
formando il fagolisosoma, dove avviene la
digestione del materiale
Autofagia
“mangiare se stessi”
Figure 1-28 Autophagy. Cellular stresses, such as nutrient deprivation, activate autophagy genes that
create vacuoles in which cellular organelles are sequestered and then degraded following fusion of the
vesicles with lysosomes. The digested materials are recycled to provide nutrients for the cell.
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Morte cellulare accidentale che coinvolge gruppi più o
meno estesi di cellule per danno irreversibile da agenti
esogeni.
Evento passivo che la cellula subisce senza essere in
grado di contrastarlo, il contenuto cellulare viene
riversato all’esterno per perdita dell’integrità di
membrana
La necrosi interviene per denaturazione delle proteine
strutturali ed enzimatiche, per turbe della regolazione
osmotica, per arresto dell’apporto di ossigeno.
Cause
Agenti fisici: traumi meccanici, temperature estreme, radiazioni, shock
elettrico…
Agenti chimici e farmaci: insetticidi, erbicidi, CO, alcool, fumo, droghe,
veleni, glucosio e sale a concentrazioni ipertoniche (squilibri elettrolitici e
osmotici), O2 ad alte concentrazioni (effetto neurotossico)
Agenti infettivi: virus, batteri, funghi, parassiti
Ipossia: ridotto apporto di O2 ai tessuti, causato da un processo ischemico,
da insufficienza cardio-respiratoria, da avvelenamento da CO, da alterazioni
congenite dell’ Hb, dalle anemie
Reazioni immunologiche: reazioni anafilattiche contro Ag endogeni
Alterazioni genetiche: variazioni del corredo genetico possono
influenzare la suscettibilità delle cellule al danno chimico od altri stimoli
tossici; alterazioni del metabolismo cellulare
Squilibri nutrizionali: deficit proteico-calorico, eccesso di lipidi
Quando l’intensità degli stimoli lesivi è al di
sotto di una certa soglia, che è variabile, la
cellula può sopravvivere
Danno subletale
disponibilità di ATP
reversibile
irreversibile
necrosi
morte
programmata
La risposta cellulare agli stimoli lesivi dipende dal tipo
di danno, dalla durata e dalla gravità:
brevi periodi di ischemia lesioni reversibili
ischemia prolungata danno irreversibile morte
cellulare
Le conseguenze del danno cellulare dipendono dal tipo,
dallo stato e dalle capacità di adattamento della cellula
danneggiata:
-la muscolatura striata di un arto può essere messa a
riposo se viene privata dell’apporto sanguigno, questo non
vale per la muscolatura del cuore
-i neuroni sono le cellule più sensibili ad un processo
ischemico (danno irreversibili entro 3-6 min)
-sensibilità alle radiazioni elevata in tessuti e organi ad
alto indice mitotico (testicoli, ovaio)
Caratteristiche della cellula
necrotica
eosinofilia per perdita di RNA e captazione di eosina
delle proteine denaturate
•citoplasma vacuolato per digestione enzimatica degli
organelli
•figure mieliniche (masse di fosfolipidi, derivanti dalle
membrane cellulari danneggiate)
•alterazioni nucleari:
•picnosi: il nucleo diviene più piccolo e basofilo (aggregazione
cromatina)
•carioressi: il nucleo picnotico si frammenta e si disperde
nel citoplasma
•cariolisi: dissolvimento del nucleo
picnosi
carioressi
cariolisi
Necrosi coagulativa (prevale la denaturazione):
-caratterizza la morte cellulare ipossica
-per alcuni giorni viene conservata la struttura della cellula
- il tessuto si presenta opaco, rigido, facilmente colorabile con
l’eosina, costituito da cellule anucleate
-l’anossia e la di pH inducono la denaturazione sia delle proteine
strutturali che degli enzimi lisi cellulare rallentata
es. infarto del miocardio: cellule anucleate, coagulate rimosse dopo alcune
settimane dai leucociti
Necrosi colliquativa (prevale la digestione enzimatica):
caratteristica delle infezioni focali batteriche o fungine che stimolano
l’accumulo di cellule infiammatorie che rilasciano enzimi litici completa
digestione delle cellule morte trasformazione del tessuto in una massa
fluida e viscosa, infarcita di leucociti
Figure 1-18 Ischemic necrosis of the myocardium. A, Normal myocardium. B, Myocardium with
coagulation necrosis (upper two thirds of figure), showing strongly eosinophilic anucleate
myocardial fibers. Leukocytes in the interstitium are an early reaction to necrotic muscle.
Compare with A and with normal fibers in the lower part of the figure.
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Figure 1-11 Coagulative necrosis. A, A wedge-shaped kidney infarct (yellow). B,
Microscopic view of the edge of the infarct, with normal kidney (N) and necrotic cells
in the infarct (I) showing preserved cellular outlines with loss of nuclei and an
inflammatory infiltrate (which is difficult to discern at this magnification).
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Necrosi caseosa: tipica del granuloma tubercolare.
Il tessuto necrotico si presenta compatto, giallastro
costituito da cellule frammentate e coagulate, da
frammenti cellulari ricchi in lipidi, limitato dal granuloma.
L’architettura tissutale è completamente cancellata.
Steatonecrosi: aspetto tipico di lesioni che si verificano
durante la pancreatite acuta nello stroma del pancreas e
nella cavità peritoneale
Gli enzimi pancreatici degradano le membrane delle cellule
adipose peritoneali, le lipasi scindono i trigliceridi
esterificati acidi grassi si combinano con il calcio
extracellulare= saponificazione dei grassi (aree biancastre
simili a gesso)
Figure 1-13 Caseous necrosis. Tuberculosis of the lung, with a large area of caseous
necrosis containing yellow-white and cheesy debris.
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Figure 1-14 Fat necrosis. The areas of white chalky deposits represent foci of fat
necrosis with calcium soap formation (saponification) at sites of lipid breakdown in
the mesentery.
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Necrosi fibrinoide: reazione tessutale al danno causato da
reazioni di tipo Ag-Ab che colpiscono la parete di arterie
e arteriole: la deposizione di immunocomplessi determina
l’attivazione di processi infiammatori.
La necrosi è determinata dall’accumulo di neutrofili,
fibrina, immunoglobuline e proteine plasmatiche nella
parete dei vasi sanguigni danneggiati
Figure 1-15 Fibrinoid necrosis in an artery. The wall of the artery shows a
circumferential bright pink area of necrosis with inflammation (neutrophils with dark
nuclei).
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Gangrena
tipica degli arti inferiori che hanno perso l’apporto
ematico e hanno sviluppato una necrosi coagulativa, se
si sovrappone un’infezione batterica gli enzimi
batterici innescano la necrosi colliquativa (gangrena
umida)
Gangrena secca si verifica in seguito a patologie da
microocclusione vascolare infarto di un arto che
determina un processo necrotico che parte dalla
punta dalle falangi con successivo essiccamento e
annerimento
dei
tessuti
(per
ossidazione
dell’emoglobina e della mioglobina)
Meccanismo programmato di morte cellulare, innescato
da segnali intra ed extracellulari
Le cellule destinate a morire attivano enzimi che
degradano il proprio DNA e proteine
La membrana citoplasmatica resta intatta e la cellula
morta viene rapidamente eliminata prima che il suo
contenuto venga riversato all’esterno
nessuna reazione infiammatoria
Apoptosi vs Necrosi
-è un fenomeno geneticamente programmato che richiede
energia, sintesi di RNA e proteine (come la proliferazione e
differenziazione cellulare)
-si svolge attraverso una sequenza di espressioni geniche,
reazioni biochimiche e modificazioni morfologiche
-può coinvolgere sia cellule danneggiate che cellule sane
(sviluppo ontogenico per una corretta differenziazione
cellulare e, durante la vita postnatale, per eliminazione di
cellule senescenti e linfociti autoreattivi)
-la necrosi è un processo incontrollato e passivo che
coinvolge un numero elevato di cellule, l’apoptosi è un
processo attivo che può interessare singole cellule o un
numero limitato di esse
-non si associa alla reazione infiammatoria
cellula normale
ischemia
traumi fisici
o chimici
segnali
scatenanti
specifici
NECROSI
APOPTOSI
la cellula si rigonfia
i suoi organelli
sono danneggiati
la cellula si raggrinza
organelli indenni
cromatina addensata
il nucleo
collassa
e si frammenta
la membrana
forma protuberanze
la cellula si lisa
si distruggono
organelli
cromatina
corpi
si formano
apoptotici
fagocita
il contenuto
cellulare
viene rilasciato
fagociti locali
inglobano i residui
infiammazione
nessuna infiammazione
Apoptosi (condizioni fisiologiche)
Consente il mantenimento del corretto numero di cellule costituenti
un organismo e l’eliminazione degli elementi cellulari invecchiati o
non più necessari
-selezione negativa dei linfociti T autoreattivi: eliminazione dei cloni
reattivi verso antigeni-self
-eliminazione di cloni cellulari al termine di un processo immunitario
o infiammatorio: eliminazione di linfociti o neutrofili al termine di un
processo difensivo non più necessario
-involuzione di elementi cellulari in seguito a deprivazione ormonale:
apoptosi delle cellule endometriali durante il ciclo mestruale,
riduzione della ghiandola mammaria dopo l’allattamento
-eliminazione di elementi cellulari durante l’embriogenesi e
l’organogenesi: apoptosi delle cellule che costituiscono le membrane
interdigitali
-eliminazione di cellule in epiteli ad elevata proliferazione: nelle
cripte intestinali, per mantenere costante il numero di cellule
dell’epitelio
Apoptosi (condizioni patologiche)
Serve ad evitare la proliferazione di cellule danneggiate che
potrebbero originare un clone trasformato e l’attivazione di una
massiccia risposta infiammatoria
-danno irreparabile al DNA: l’apoptosi impedisce l’amplificazione di
un clone cellulare trasformato, in grado di originare una neoplasia
-danno virale in corso di infezione: le cellule infettate vanno
incontro ad apoptosi indotta dal virus stesso o dalle difese antivirali
-morte cellulare mediata dai linfociti T citotossici: eliminazione di
cellule tumorali o infettate da virus
-atrofia dei componenti secretori epiteliali: in conseguenza
all’occlusione prolungata di un dotto secretore
-eliminazione di neuroni: alla base di alcuni processi degenerativi del
sistema nervoso, come morbo di Alzheimer e Parkinson
Apoptosi (morfologia)
-Diminuzione delle dimensioni cellulari (perdita di ioni)
-Acquisizione di forma rotondeggiante
-Riduzione delle strutture di superficie e assottigliamento delle
giunzioni cellulari
-Formazione di estroflessioni
contenenti citoplasma e organelli
della
membrana
plasmatica
-Condensazione della cromatina (aspetto più caratteristico): la
cromatina si aggrega sotto la membrana nucleare in masse dense
-Frammentazione di tutta la cellula in corpi apoptotici, rivestiti
da membrana e includenti residui nucleari
-Fagocitosi dei corpi apoptotici da parte dei macrofagi e dalle
cellule confinanti
-Durante l’apoptosi le membrane cellulari rimangono intatte fino
all’ultimo momento (non viene indotto il processo infiammatorio)
Figure 1-25 Ultrastructural features of apoptosis. Some nuclear fragments show peripheral crescents of
compacted chromatin, whereas others are uniformly dense. (From Kerr JFR, Harmon BV: Definition and incidence
of apoptosis: a historical perspective. In Tomei LD, Cope FO (eds): Apoptosis: The Molecular Basis of Cell Death.
Cold Spring Harbor, NY, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1991, pp 5-29.)
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Corpi apoptotici
Apoptosi = dal greco, caduta delle foglie da una pianta
Apoptosi
(caratteristiche biochimiche)
Una serie di eventi biochimici sono alla base delle alterazioni
morfologiche descritte:
-Attivazione delle caspasi (enzimi in grado di degradare le proteine
nucleari e citoscheletriche, e di attivare le endonucleasi)
-Rottura del DNA (inizialmente in frammenti di 50-300 kb e
successivamente in frammenti multipli di 180-200 paia di basi ad
opera di endonucleasi Ca2+ e Mg2+ dipendenti) (DNA ladder o
smear)
-Ricognizione fagocitaria (esposizione di fosfatidilserina sullo strato
esterno della membrana, secrezione di fattori solubili ad attività
chemiotattica per i fagociti )
-
Apoptosi
(meccanismi)
Una serie di segnali sono alla base dell’attivazione di tale
processo, che risulta da una cascata di eventi molecolari
iniziata da stimoli specifici.
L’apoptosi consiste di quattro componenti distinte ma
sovrapposte:
-Segnali di inizio (attivanti il processo)
-Controllo ed integrazione (molecole regolatrici ad attività
positiva o negativa ne determinano l’esito)
-Fase effettrice comune (attuazione della morte programmata
in larga misura da parte delle caspasi)
-Rimozione delle cellule morte per fagocitosi
Caratteristiche dell'apoptosi
Sono coinvolte molecole:
- Recettori di membrana
- Le caspasi, enzimi proteolitici aventi una cisteina nel sito attivo
- Proteine liberate dai mitocondri, tra cui alcune endonucleasi
- Proteine pro e antiapoptotiche
Si distinguono:
- via estrinseca indotta da molecole extracellulari (STIMOLI ESTERNI)
- via intrinseca indotta da eventi intracellulari (STIMOLI INTERNI)
- tre fasi: di induzione, di esecuzione e di disgregazione
Fase di induzione
- Via estrinseca: interazione tra citochine pro-apoptotiche (TNF-α, TNF-β, FasL) espresse sulla superficie di alcune cellule (MF o sulle cellule dei testicoli e
dell'apparato oculare, linfociti) e recettori sulla superficie della cellula bersaglio,
definiti recettori di morte DR, (TNF-R, Fas)
- Via intrinseca: mancanza di fattori di crescita, danni cellulari al DNA o ai
mitocondri
Fase di esecuzione
Propagazione della cascata delle caspasi e di altre proteine proapopoptotiche
(Bid, Bad, p53)
Rilascio dai mitocondri dell'APOPTOSOMA (citocromo c e Apaf 1), AIF, DNAsi
Fase di degradazione
Frammentazione del DNA da parte di endonucleasi attivate da caspasi e da ioni
calcio a livello delle regioni tra due nucleosomi, in frammenti da 180-200 pb
Apoptosi (fase di esecuzione)
Comune per entrambi i meccanismi di innesco
Mediata dalle CASPASI effettrici (3 e 6) che esistono in forma di
pro-enzimi inattivi (come le c. iniziatrici) che devono essere
attivate da taglio proteolitico (da parte di altre c. o autocatalisi)
Con l’attivazione di una caspasi di inizio il programma di morte
prosegue con l’attivazione rapida e sequenziale di altre caspasi
Le caspasi effettrici clivano le proteine del citoscheletro e della
matrice nucleare distruzione citoscheletro e frammentazione
nucleo
Nel nucleo i loro bersagli sono le proteine coinvolte nella
trascrizione, replicazione e riparazione del DNA
Fase di induzione
Il TNF interagisce con il
suo specifico recettore
transmembrana
espresso
sulla cellula bersaglio, ne
induce una modificazione
conformazionale
nella
porzione citoplasmatica in
modo da interagire con le
proteine
adattatrici
TRADD (o FADD se il
recettore è Fas-L).
Queste reclutano molte
molecole di procaspasi 8,
che vengono attivate per
autoproteolisi, acquisendo
attività proteolitica
Via estrinseca
Fase di induzione
Via estrinseca
The extrinsic (death receptor-initiated) pathway of apoptosis, illustrated by the events following Fas engagement .
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BAD
Via estrinseca
Via intrinseca
oncosoppressore
Antiapoptotici e proapoptotici
Figure 1-30 The intrinsic (mitochondrial) pathway of apoptosis. Death agonists cause changes in the inner mitochondrial membrane,
resulting in the mitochondrial permeability transition (MPT) and release of cytochrome c and other pro-apoptotic proteins into the cytosol,
which activate caspases (see text).
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Caspasi 3
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Rimozione delle cellule morte
Le cellule apoptotiche:
- secernono fattori solubili che reclutano i
fagociti
- possiedono sulla loro superficie molecole
che ne facilitano il riconoscimento da parte
dei fagociti
le cellule morte scompaiono senza causare
infiammazione
Figure 1-9 The sequential ultrastructural changes seen in necrosis (left) and apoptosis (right). In apoptosis, the initial changes consist of nuclear chromatin condensation
and fragmentation, followed by cytoplasmic budding and phagocytosis of the extruded apoptotic bodies. Signs of cytoplasmic blebs, and digestion and leakage of cellular
components. (Adapted from Walker NI, et al: Patterns of cell death. Methods Archiv Exp Pathol 13:18-32, 1988. Reproduced with permission of S. Karger AG, Basel.)
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Apoptosi
Patologie associate alla disregolazione
dell’apoptosi
Deficit di apoptosi aumentata sopravvivenza
cellulare
•Cancro (mutazioni p53)
•Malattie autoimmuni (linfociti autoreattivi)
Aumento dell’apoptosi eccessiva morte cellulare
•Malattie neurodegenerative (perdita di specifici gruppi
di neuroni)
