Citochine e Chemochine aspetti generali per esempi specifici, ruolo in funzione, attivazione e differenziamento Th, cambio di classe, migrazione cellulare, etc., vedi lezioni precedenti Università di Roma Tor Vergata - Corso di Laurea in Scienze Biologiche - Immunologia Molecolare - dott. Claudio PIOLI - a.a. 2013/2014 Citochine • Proteine con basso peso molecolare – generalmente <30kD • Mediatori di diverse funzioni dell’immunità innata e adattativa – prodotte da molte cellule dell’immunità innata e adattativa ma anche da altre cellule – maggiori produttori: macrofagi e cellule T helper • Alta affinità per recettori – Kd recettori circa 10-10-10-12 M • Attive in quantità picomolari – v. lezione su interazione linfociti T-B per secrezione polarizzata citochine • Citochine, interleuchine, monochine, chemochine Università di Roma Tor Vergata - Corso di Laurea in Scienze Biologiche - Immunologia Molecolare - dott. Claudio PIOLI - a.a. 2013/2014 Citochine • Stimolo produzione citochine • Citochine cellula bersaglio • Recettore trasduzione segnale • Effetto biologico Università di Roma Tor Vergata - Corso di Laurea in Scienze Biologiche - Immunologia Molecolare - dott. Claudio PIOLI - a.a. 2013/2014 Effetti delle citochine • Autocrino – effetti su stessa cellula che produce la citochina • es. IL-2 durante attivazione CD4 naïve proliferazione • Paracrino – effetto su cellule adiacenti • v. lezione su interazione linfociti T-B per secrezione polarizzata citochine • Endocrino – effetto su cellule distanti – poche citochine hanno effetti endocrini • es. IL-1 Università di Roma Tor Vergata - Corso di Laurea in Scienze Biologiche - Immunologia Molecolare - dott. Claudio PIOLI - a.a. 2013/2014 Gli effetti dipendono anche dalla concentrazione Università di Roma Tor Vergata - Corso di Laurea in Scienze Biologiche - Immunologia Molecolare - dott. Claudio PIOLI - a.a. 2013/2014 Caratteristiche degli effetti delle citochine • Pleiotropia – effetti su diversi tipi cellulari/funzioni • Ridondanza – più citochine regolano la stessa cellula/funzione • Sinergia – azione congiunta su stessa cellula e funzione • Antagonismo – effetti opposti su stessa funzione Università di Roma Tor Vergata - Corso di Laurea in Scienze Biologiche - Immunologia Molecolare - dott. Claudio PIOLI - a.a. 2013/2014 Caratteristiche degli effetti delle citochine • Cascata – citochine agiscono sequenzialmente inducendo altre citochine – amplificazione Università di Roma Tor Vergata - Corso di Laurea in Scienze Biologiche - Immunologia Molecolare - dott. Claudio PIOLI - a.a. 2013/2014 Recettori per citochine • 5 famiglie principali – super-famiglia Ig – famiglia recettori ematopoietine (classe I) – famiglia recettori interferon (classe II) – famiglia recettori TNF – famiglia recettori per chemochine • Classe I and II – maggior parte dei recettori – multimerici Università di Roma Tor Vergata - Corso di Laurea in Scienze Biologiche - Immunologia Molecolare - dott. Claudio PIOLI - a.a. 2013/2014 Recettori super-famiglia immunoglobuline Università di Roma Tor Vergata - Corso di Laurea in Scienze Biologiche - Immunologia Molecolare - dott. Claudio PIOLI - a.a. 2013/2014 Recettori per citochine classe I e II • Recettori multimerici • Molecole di trasduzione del segnale comuni • Sub-unità con alta affinità uniche • Espressione sub-unità con alta affinità associata ad attivazione cellula bersaglio Università di Roma Tor Vergata - Corso di Laurea in Scienze Biologiche - Immunologia Molecolare - dott. Claudio PIOLI - a.a. 2013/2014 Famiglia recettori ematopoietine (classe I) Università di Roma Tor Vergata - Corso di Laurea in Scienze Biologiche - Immunologia Molecolare - dott. Claudio PIOLI - a.a. 2013/2014 Sottofamiglia del recettore per IL-2 • Catena IL-2Rg condivisa – common g chain • Nell’uomo deficit in gc causa X-SCID, immunodeficienza severa combinata legata al cromosoma X • v. lezioni su sviluppo linfociti • Recettori per IL-2 e IL-15 condividono anche la catena IL-2Rb Sottofamiglia dei recettori per IL-2, IL-15, IL-7, IL-9, IL-4, (IL-21) IL-2 IL-15 IL-7 IL-9 IL-4 IL-15Ra IL-2Ra g g g g g catena g comune Università di Roma Tor Vergata - Corso di Laurea in Scienze Biologiche - Immunologia Molecolare - dott. Claudio PIOLI - a.a. 2013/2014 Sottofamiglia del recettore per GM-CSF • Catena b condivisa • Catena a attribuisce specificità riconoscimento Università di Roma Tor Vergata - Corso di Laurea in Scienze Biologiche - Immunologia Molecolare - dott. Claudio PIOLI - a.a. 2013/2014 Sottofamiglia del recettore per IL-6 • gp130 (CD130) condiviso • Catena a attribuisce specificità riconoscimento LIF = Leukemia Inhibitory Factor CNTF = Ciliary NeuroTrofic Factor OSM = Oncostatin M Università di Roma Tor Vergata - Corso di Laurea in Scienze Biologiche - Immunologia Molecolare - dott. Claudio PIOLI - a.a. 2013/2014 Famiglia recettori interferoni (classe II) Università di Roma Tor Vergata - Corso di Laurea in Scienze Biologiche - Immunologia Molecolare - dott. Claudio PIOLI - a.a. 2013/2014 Trasduzione del segnale • Indotta da legame della citochina • Attivazione JAK (JAnus kinases) – fosforilazione catene intracitoplasmatiche recettore in tirosina – fosforilazione JAK • Legame di STAT – (Signal Transducers and Activators of Transcription) • Dimerizzazione STAT e traslocazione nel nucleo • Legame al DNA, trascrizione Università di Roma Tor Vergata - Corso di Laurea in Scienze Biologiche - Immunologia Molecolare - dott. Claudio PIOLI - a.a. 2013/2014 Università di Roma Tor Vergata - Corso di Laurea in Scienze Biologiche - Immunologia Molecolare - dott. Claudio PIOLI - a.a. 2013/2014 Trasduzione del segnale: non solo JAK-STAT Vie di trasduzione del segnale del recettore per IL-2 Ras Lck PLCg Università di Roma Tor Vergata - Corso di Laurea in Scienze Biologiche - Immunologia Molecolare - dott. Claudio PIOLI - a.a. 2013/2014 Trasduzione del segnale: non solo JAK-STAT Vie di trasduzione del segnale del recettore per IL-4 Università di Roma Tor Vergata - Corso di Laurea in Scienze Biologiche - Immunologia Molecolare - dott. Claudio PIOLI - a.a. 2013/2014 Trasduzione del segnale: non solo JAK-STAT Vie di trasduzione del segnale del recettore per IL-3 Università di Roma Tor Vergata - Corso di Laurea in Scienze Biologiche - Immunologia Molecolare - dott. Claudio PIOLI - a.a. 2013/2014 Famiglia recettori TNF Università di Roma Tor Vergata - Corso di Laurea in Scienze Biologiche - Immunologia Molecolare - dott. Claudio PIOLI - a.a. 2013/2014 Recettori per chemochine Università di Roma Tor Vergata - Corso di Laurea in Scienze Biologiche - Immunologia Molecolare - dott. Claudio PIOLI - a.a. 2013/2014 Ruolo delle citochine in ematopoiesi • SCF (Stem cell factor) • GM-CSF (Granulocyte-macrophage colonystimulating factor) • IL-3 (Interleukin 3) • IL-5 (Interleukin 5) • IL-7 (Interleukin 7) • IL-11(Interleukin 11) Università di Roma Tor Vergata - Corso di Laurea in Scienze Biologiche - Immunologia Molecolare - dott. Claudio PIOLI - a.a. 2013/2014 Ruolo delle citochine in ematopoiesi Università di Roma Tor Vergata - Corso di Laurea in Scienze Biologiche - Immunologia Molecolare - dott. Claudio PIOLI - a.a. 2013/2014 Le citochine non sono antigene-specifiche • Come viene mantenuta la specificità antigenica della risposta immune adattativa? • Attraverso I recettori – i recettori sono espressi su linfociti attivati dall’antigene • Effetti autocrini e paracrini – la concentrazione delle citochine è alta localmente – rilascio polarizzato e confinato • Emivita delle citochine breve Università di Roma Tor Vergata - Corso di Laurea in Scienze Biologiche - Immunologia Molecolare - dott. Claudio PIOLI - a.a. 2013/2014 Antagonisti delle citochine • Due forme – antagonisti recettoriali • legano il recettore ma non inducono segnali – sequestrano citochine • prevengono il legame delle citochine al recettore • spesso sono recettori solubili – taglio proteolitico del recettore – splicing alternativo • Virus producono molecole che mimano citochine o recettori per citochine – es. Poxvirus produce una proteina che lega la IL-1 ed una che lega il TNF • immunoevasione Università di Roma Tor Vergata - Corso di Laurea in Scienze Biologiche - Immunologia Molecolare - dott. Claudio PIOLI - a.a. 2013/2014 Università di Roma Tor Vergata - Corso di Laurea in Scienze Biologiche - Immunologia Molecolare - dott. Claudio PIOLI - a.a. 2013/2014 Rivedi lezioni precedenti per esempi e dettagli • Esempi ed informazioni su specifiche citochine sono state date e discusse in molte delle lezioni precedenti • Ruolo delle citochine in attivazione, differenziamento e funzioni effettrici delle cellule Thelper (Th1, Th2, Th17, THF) – IL-2, IL-12, IFNg, IL-4, IL-5, IL-13, IL-17, IL-6, TGFb • Ruole delle citochine in differenziamento cellule Tregolatorie – TGFb • Ruolo delle citochine nel differenziamento linfociti B, cambio di classe – IL-7, IL-4, IFNg, IL-2 Università di Roma Tor Vergata - Corso di Laurea in Scienze Biologiche - Immunologia Molecolare - dott. Claudio PIOLI - a.a. 2013/2014 APPELLI • 9 Giugno 2014, ore 9.30, Aula G2B • 9 Luglio 2014, ore 9.30, Aula G2B • 10 Settembre 2014, ore 9.30 Aula G2B Inviare e-mail per prenotazione e portare moduli idoneità Università di Roma Tor Vergata - Corso di Laurea in Scienze Biologiche - Immunologia Molecolare - dott. Claudio PIOLI - a.a. 2013/2014