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Citochine e Chemochine
aspetti generali
per esempi specifici, ruolo in funzione,
attivazione e differenziamento Th,
cambio di classe, migrazione cellulare,
etc., vedi lezioni precedenti
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Citochine
• Proteine con basso peso molecolare
– generalmente <30kD
• Mediatori di diverse funzioni dell’immunità innata e adattativa
– prodotte da molte cellule dell’immunità innata e adattativa ma anche
da altre cellule
– maggiori produttori: macrofagi e cellule T helper
• Alta affinità per recettori
– Kd recettori circa 10-10-10-12 M
• Attive in quantità picomolari
– v. lezione su interazione linfociti T-B per secrezione polarizzata citochine
• Citochine, interleuchine, monochine, chemochine
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Citochine
• Stimolo  produzione
citochine
• Citochine  cellula bersaglio
• Recettore  trasduzione
segnale
• Effetto biologico
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Effetti delle citochine
• Autocrino
– effetti su stessa cellula che
produce la citochina
• es. IL-2 durante attivazione
CD4 naïve  proliferazione
• Paracrino
– effetto su cellule adiacenti
• v. lezione su interazione
linfociti T-B per secrezione
polarizzata citochine
• Endocrino
– effetto su cellule distanti
– poche citochine hanno effetti
endocrini
• es. IL-1
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Gli effetti dipendono anche dalla concentrazione
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Caratteristiche degli effetti delle citochine
• Pleiotropia
– effetti su diversi tipi
cellulari/funzioni
• Ridondanza
– più citochine regolano la
stessa cellula/funzione
• Sinergia
– azione congiunta su stessa
cellula e funzione
• Antagonismo
– effetti opposti su stessa
funzione
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Caratteristiche degli effetti delle citochine
• Cascata
– citochine agiscono sequenzialmente
inducendo altre citochine
– amplificazione
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Recettori per citochine
• 5 famiglie principali
– super-famiglia Ig
– famiglia recettori ematopoietine (classe I)
– famiglia recettori interferon (classe II)
– famiglia recettori TNF
– famiglia recettori per chemochine
• Classe I and II
– maggior parte dei recettori
– multimerici
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Recettori super-famiglia immunoglobuline
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Recettori per citochine classe I e II
• Recettori multimerici
• Molecole di trasduzione del segnale comuni
• Sub-unità con alta affinità uniche
• Espressione sub-unità con alta affinità associata ad
attivazione cellula bersaglio
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Famiglia recettori ematopoietine (classe I)
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Sottofamiglia del recettore per IL-2
• Catena IL-2Rg condivisa
– common g chain
• Nell’uomo deficit in gc
causa X-SCID,
immunodeficienza
severa combinata legata
al cromosoma X
• v. lezioni su sviluppo
linfociti
• Recettori per IL-2 e IL-15
condividono anche la
catena IL-2Rb
Sottofamiglia dei recettori per
IL-2, IL-15, IL-7, IL-9, IL-4, (IL-21)
IL-2
IL-15
IL-7
IL-9
IL-4
IL-15Ra
IL-2Ra
g
g
g
g
g
catena g comune
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Sottofamiglia del recettore per GM-CSF
• Catena b condivisa
• Catena a attribuisce
specificità
riconoscimento
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Sottofamiglia del recettore per IL-6
• gp130 (CD130)
condiviso
• Catena a attribuisce
specificità
riconoscimento
LIF = Leukemia Inhibitory Factor
CNTF = Ciliary NeuroTrofic Factor
OSM = Oncostatin M
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Famiglia recettori interferoni (classe II)
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Trasduzione del segnale
• Indotta da legame della
citochina
• Attivazione JAK (JAnus
kinases)
– fosforilazione catene
intracitoplasmatiche
recettore in tirosina
– fosforilazione JAK
• Legame di STAT
– (Signal Transducers and
Activators of Transcription)
• Dimerizzazione STAT e
traslocazione nel nucleo
• Legame al DNA, trascrizione
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Trasduzione del segnale:
non solo JAK-STAT
Vie di trasduzione del segnale del recettore per IL-2
Ras
Lck
PLCg
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Trasduzione del segnale:
non solo JAK-STAT
Vie di trasduzione del segnale del recettore per IL-4
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Trasduzione del segnale:
non solo JAK-STAT
Vie di trasduzione del segnale del
recettore per IL-3
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Famiglia recettori TNF
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Recettori per chemochine
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Ruolo delle citochine in ematopoiesi
• SCF (Stem cell factor)
• GM-CSF (Granulocyte-macrophage colonystimulating factor)
• IL-3 (Interleukin 3)
• IL-5 (Interleukin 5)
• IL-7 (Interleukin 7)
• IL-11(Interleukin 11)
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Ruolo delle citochine in ematopoiesi
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Le citochine non sono antigene-specifiche
• Come viene mantenuta la specificità antigenica della
risposta immune adattativa?
• Attraverso I recettori
– i recettori sono espressi su linfociti attivati dall’antigene
• Effetti autocrini e paracrini
– la concentrazione delle citochine è alta localmente
– rilascio polarizzato e confinato
• Emivita delle citochine breve
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Antagonisti delle citochine
• Due forme
– antagonisti recettoriali
• legano il recettore ma non inducono segnali
– sequestrano citochine
• prevengono il legame delle citochine al recettore
• spesso sono recettori solubili
– taglio proteolitico del recettore
– splicing alternativo
• Virus producono molecole che mimano citochine o
recettori per citochine
– es. Poxvirus produce una proteina che lega la IL-1 ed una
che lega il TNF
• immunoevasione
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Rivedi lezioni precedenti per esempi e dettagli
• Esempi ed informazioni su specifiche citochine sono state
date e discusse in molte delle lezioni precedenti
• Ruolo delle citochine in attivazione, differenziamento e
funzioni effettrici delle cellule Thelper (Th1, Th2, Th17, THF)
– IL-2, IL-12, IFNg, IL-4, IL-5, IL-13, IL-17, IL-6, TGFb
• Ruole delle citochine in differenziamento cellule
Tregolatorie
– TGFb
• Ruolo delle citochine nel differenziamento linfociti B,
cambio di classe
– IL-7, IL-4, IFNg, IL-2
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APPELLI
• 9 Giugno 2014, ore 9.30, Aula G2B
• 9 Luglio 2014, ore 9.30, Aula G2B
• 10 Settembre 2014, ore 9.30 Aula G2B
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