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La clinica dell’influenza A Massimo Galli DISC L.Sacco, Università di Milano Sezione di malattie Infettive L’influenza in una prospettiva storica V V sec sec aC: aC: descrizione descrizione in in Ippocrate Ippocrate 1173-1875: 1173-1875: almeno almeno 299 299 ‘epidemie’ ‘epidemie’ ad ad intervalli intervalli di di 2-4 2-4 anni anni 1580: 1580: documentata documentata storicamente storicamente una una pandemia, pandemia, cui cui ne ne succedono succedono 30-31, 30-31, in in media media ogni ogni 13 13 anni anni 1679: 1679: descrizione descrizione di di Sydenham Sydenham 1930: 1930: isolamento isolamento del del virus virus nel nel maiale maiale 1933: 1933: isolamento isolamento del del virus virus nell’uomo nell’uomo Pandemics of influenza Recorded human pandemic influenza (early sub-types inferred) H2N2 H2N2 H1N1 H1N1 H3N8 1895 1905 1915 Pandemic H1N1 H3N2 1925 1889 1900 Russian Old Hong Kong influenza influenza H3N8 H2N2 1955 1918 Spanish influenza H1N1 1965 1957 Asian influenza H2N2 1975 1985 H7 1980 1965 1975 1985 2005 2009 Pandemic influenza H1N1 1968 Hong Kong influenza H3N2 Recorded new avian influenzas 1955 1995 H9* 1999 H5 1997 2003 1996 2002 1995 2005 2010 2015 Influenza A: specie ospiti Numerose specie di uccelli acquatici e terrestri, incluse le principali specie domestiche Infezioni umane umane documentate documentate dal dal 1980 1980 Infezioni causate da da sottotipi sottotipi aviari aviari causate H5N1 H7N7 Olanda 2003 POLLI Asia 1997-2006 POLLI / ANATRE / TACCHINI H7N7 USA 1980 FOCHE H7N7 GB 1996 ? UOMO UOMO H7N2 USA 2003 H7N3 CANADA 2004 Coincidenza geografica dei ceppi aviari e trasmessi all’uomo Emerging Infectious Diseases 2005, 11:1515-21 Cone si sono generati gli ultimi virus pandemici? Taubenberger, Nature 2005 Genetic Genetic origins origins of of the the pandemic pandemic (H1N1) (H1N1) 2009 2009 virus: virus: viral viral reassortment reassortment PB2 PB1 PA HA NP NA M NS PB2 PB1 PA HA NP NA M NS N.American H1N1 (swine/avian/human) PB2 PB1 PA HA NP NA Eurasian swine H1N1 NS Pandemic (H1N1) 2009, combining swine, avian and human viral components M Swine, N.America Avian, N.America Human seasonal H3N2 Eurasian swine Virus dell’influenza A PB2 PB1 PA HA NP NA M NS •Emagglutinina •Emagglutinina (HA): (HA): determina determina specificità specificità recettoriale recettoriale ee di di ospite ospite •PB2, •PB2, PB1, PB1, PA PA ee NP: NP: geni geni responsabili responsabili della della replicazione replicazione virale. virale. -Mutazioni -Mutazioni in in posizioni posizioni 627 627 ee 701 701 in in PB2 PB2 conferiscono conferiscono capacità capacità replicativa replicativa in in mammiferi. mammiferi. -Un -Un reading reading frame frame alternativo alternativo di di PB1 PB1 codifica codifica per per la la proteina proteina PB1-F2, PB1-F2, che che ritarda ritarda la la clearance clearance virale virale •Proteina •Proteina M2: M2: pompa pompa protonica, protonica, bersaglio bersaglio degli degli adamantani adamantani •Neuraminidasi: •Neuraminidasi: scinde scinde l’acido l’acido sialico sialico terminale terminale dai dai recettori, recettori, facilitando facilitando l’eluzione l’eluzione dei dei virioni virioni progenie progenie dalla dalla cellula cellula infettata infettata •NS: •NS: gene gene che che codifica codifica NS1, NS1, proteina proteina non non strutturale strutturale antagonista antagonista dell’IFN dell’IFN con con un un domain domain PDZ PDZ che che può può compromettere compromettere vari vari processi processi cellulari cellulari (H1N1 (H1N1 ee H5N1> H5N1> H2N2 H2N2 ee H3N2) H3N2) Cumulative Cumulative number number of of confirmed confirmed human human cases cases of of avian avian influenza influenza A/H5N1 A/H5N1 reported reported Recent H1N1 Influenza “A” Outbreak •• •• •• •• •• •• •• •• •• st case April April 4: 4: 1 1st case in in Mexico Mexico April April 12: 12: First First death death April April 21-23: 21-23: US US confirms confirms first first 4 4 cases cases April April 26: 26: Canada Canada confirms confirms first first cases cases April April 27: 27: Europe, Europe, Spain Spain & & Britain. Britain. WHO WHO raises raises pandemic pandemic alert alert status status to to phase phase 4 4 April April 28: 28: New New Zealand Zealand & & Israel Israel April April 29-30: 29-30: Germany, Germany, Austria, Austria, Switzerland, Switzerland, Netherlands Netherlands May May 1: 1: Hong Hong Kong, Kong, Denmark, Denmark, France France May May 2: 2: South South Korea, Korea, Italy Italy Influenza A: an update as of September 11th, 2009 •• As As of of September September 6th, 6th, the the WHO WHO regions regions have have reported reported over over 277,607 277,607 laboratory-confirmed laboratory-confirmed cases cases of of 2009 2009 H1N1 H1N1 influenza influenza virus virus with with at at least least 3,205 3,205 deaths, deaths, which which isis an an increase increase of of over over 23,401 23,401 cases cases and and at at least least 368 368 deaths deaths since since August August 30th. 30th. •• The The laboratory-confirmed laboratory-confirmed cases cases represent represent aa substantial substantial underestimation underestimation of of total total cases cases in in the the world world as as many many countries countries focus focus surveillance surveillance and and laboratory laboratory testing testing only only on on persons persons with with severe severe illness. illness. •• The The 2009 2009 H1N1 H1N1 influenza influenza virus virus continues continues to to be be the the dominant dominant influenza influenza virus virus in in circulation circulation in in the the world. world. •• Decreasing trends in disease due to 2009 H1N1 continue to be reported in most of South America Decreasing trends in disease due to 2009 H1N1 continue to be reported in most of South America and and Australia. Australia. In In contrast, contrast, more more African African countries countries have have reported reported their their first first laboratory laboratory confirmed confirmed cases. cases. Percentage Percentage of of Visits Visits for for Influenza-like Influenza-like Illness Illness (ILI) (ILI) in in U.S.A U.S.A Outpatient ILI Surveillance Network (ILINet): september 5, 2009 Influenza A: patogenesi Fattori patogenetici principali Anticorpi Risposta immunitaria Cellule T Complicanze * Interferon Protezione** Citochine Inoculazione del virus per aerosol Replicazione nelle vie respiratorie Batterica secondaria Virale primaria * Di regola a bassa incidenza ** La protezione nei confronti di attacchi successivi dipende dalla affinità del ceppo virale implicato con quelli venuti in contatto precedentemente con l’ospite Distruzione delle cellule mucipare e ciliate Polmonite Miocardite SNC Altre Sindrome influenzale Clinica dell’influenza A Incubazione: 1-3 giorni Decorso: 3-5 giorni Adulti: Rapida insorgenza con malessere generale, febbre, artromialgia, faringodinia e tosse non produttiva Bambini: Febbre spesso più elevata, sintomi gastrointestinali, otite media, miosite, croup Segni Segni ee sintomi sintomi dell’influenza dell’influenza (%) (%) per per gruppi gruppi di di età età Bambini Bambini piccoli piccoli Otite Otite media media Convulsioni Convulsioni Croup Croup Congiuntivite Congiuntivite Bambini Bambini ee giovani giovani adulti adulti Faringite Faringite Vertigini Vertigini Dolori Dolori addominali addominali Naso Naso chiuso chiuso Adulti Adulti Artralgie Artralgie Dolore Dolore toracico toracico Insonnia Insonnia Linfoadenopatia Linfoadenopatia cervicale cervicale Anziani Anziani Tosse Tosse produttiva produttiva Dispnea Dispnea 3-44 6-37 4-21 0-34 43-18 3-32 3-37 0-35 19-63 3-31 0-38 7-16 35-24 25-60 Influenza A: complicanze • polmoniti (virale primaria, batterica secondaria) • miositi/miocarditi • sindromi neurologiche -sindrome di Guillain-Barrè -encefalite -encefalopatia postinfettiva, -sindrome di Reye Complicanze Complicanze aa carico carico dell’apparato dell’apparato respiratorio: respiratorio: studio studio caso-controllo caso-controllo Tipo di complicanza Casi Controlli RR Bronchite 1,48 % 0,24% 6,1 Polmonite 0,38% 0,02% 19,3 Infezione alte vie respiratorie 5,51% 1,71% 3,2 1° attacco d’asma 0,9% 0,19% 4,8 Ascesso polmonare < 0,01% 0 NC Pneumotorace < 0,01% 0 NC Atelettasia 0,03% 0,01% 2,2 Sinusite 0,03% 0,01% 3 Meier et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2000;19:834–42 DD DD delle delle polmoniti polmoniti in in corso corso di di influenza influenza Polmonite virale primaria Polmonite batterica secondaria Polmonite mista virale e batterica Polmonite virale localizzata Setting Cardiopatie, gravidanza, giovani adulti (Hsw1N1) Età >65 aa; pneumopatie Associazione di A e B ndp Evoluzione clinica Progressione oltre i 3 gg Miglioramento, poi peggioramento oltre i 3 gg Caratteristiche di A e B Continuazione oltre i 3 gg Esame obiettivo Interessamento bilaterale, non addensamenti Addensamento Addensamento Area di rantoli Esane escreato Flora commensale S.pneumoniae, S.aureus, H. influenzae S.pneumonie, S.aureus, H.influenzae Flora commensale Interessamento bilaterale Addensamento Addensamento Infiltrati segmentari Leucocitosi Leucocitosi Leucocitosi Solitamente normale Isolamento virale si no si si Risposta agli antibiotici no si spesso no alta bassa Variabile Molto bassa Rx torace Conta leucociti Letalità (Mandell VI ed 2006) II CDC CDC ee l’influenza l’influenza suina suina del del 1976 1976 • Nel 1976 un’epidemia di influenza causata da un ceppo H1N1 di provenienza suina si manifesta a Fort Dix, New Jersey • I CDC sostengono la necessità di procedere alla veccinazione di massa: lo stesso presidente Ford si sottopone pubblicamente alla vaccinazione • Un’indagine retrospettiva avanza il sospetto di un’associazione tra il vaccino e la sindrome di GuillainBarrè. • Vengono presentate quasi 4000 richieste di risarcimento, per un totale di 3.5 milioni di dollari • Non si verifica alcuna epidemia di influenza suina. • Sindrome Sindrome di di Guillain-Barrè, Guillain-Barrè, influenza influenza ee vaccinazione vaccinazione anti-influenzale anti-influenzale 9 9 Gli Gli studi studi intrapresi intrapresi successivamente successivamente non non hanno hanno dimostrato dimostrato una una significativa significativa relazione relazione tra tra VaI VaI ee GBS (rassegna in in Evans, Evans, Cauchemez Cauchemez ee Hayden, Hayden, JID JID 2009, 2009, GBS (rassegna 200: 200: 321-328) 321-328) mentre mentre recenti recenti studi studi suggeriscono suggeriscono una una associazione associazione tra tra attacco attacco influenzale influenzale ee GBS GBS (Stowe (Stowe JJ et et al, al, Am Am JJ Epidemiol Epidemiol 2009, 2009, 169: 169: 382-8; 382-8; SivadonSivadonTardy Tardy VV et et al al CID CID 2009, 2009, 48: 48: 48-56) 48-56) Incidenza Incidenza della della sindrome sindrome di di Guillain-Barre Guillain-Barre in in relazione relazione ad ad attacco attacco influenzale influenzale oo aa somministrazione somministrazione di di vaccino vaccino •• Dati Dati del del General General Practice Practice Research Research Database, Database, UK UK IR IR 95% 95% CI CI GBS GBS VaI VaI 0-30 0-30 giorni giorni 0-90 0-90 giorni giorni 0.58 0.58 0.76 0.76 0.180.18- 1.86 1.86 0.410.41- 1.40 1.40 33 12 12 V. V. anti-pneumococcica anti-pneumococcica 0.61 0.61 0.080.08- 4.42 4.42 11 S.simil-influenzale S.simil-influenzale 0-30 0-30 giorni giorni 0-90 0-90 giorni giorni 16.64 16.64 7.35 7.35 9.37-29.54 9.37-29.54 4.36-12.38 4.36-12.38 15 15 19 19 Stowe J et al, Am J Epidemiol 2009, 169: 382-8 Clinica delle ‘nuove’ influenze Presentazione Presentazione clinica clinica nell’uomo nell’uomo dell’infezione dell’infezione da da H5N1 H5N1 aviario aviario (Hong (Hong Kong Kong ’97; ’97; Vietnam Vietnam ‘04; ‘04; Tailandia Tailandia ‘04) ‘04) 100 80 60 40 20 0 Febbre Cefalea Mialgia Diarrea Tosse Dolori addominali Vomito Dispnea Infiltrato polmonare Influenza Influenza aviaria: aviaria: caratteristiche caratteristiche cliniche cliniche ee letalità letalità Case-fatality rate % % 60 59,1% 50% 50 40 33,3% 30 20 10 1% 0 Casi confermati nell’uomo 33 USA 1980 A/H7N7 A/H7N7 * Africa e Medio Oriente inclusi 11 UK 1995 A/H7N7 A/H7N7 18 18 22 22 89 89 Hong Kong 1991 Hong Kong 1997 Hong Kong 2003 Olanda 2003 A/H5N1 A/H5N1 A/H9N2 A/H9N2 A/H5N1 A/H5N1 A/H7N7 A/H7N7 291 291 SE Asia* 2003-2007 A/H5N1 A/H5N1 22 Canada 2004 A/H7N3 A/H7N3 Recettori Recettori cellulari cellulari ee patogenicità patogenicità ee trasmissibilità trasmissibilità di di H5N1 H5N1 •• La La specificità specificità dei dei virus virus dell’influenza dell’influenza A A èè determinata determinata dall’emagglutinina dall’emagglutinina (HA), (HA), che che si si lega lega ai ai recettori recettori cellulari cellulari condizionando condizionando l’ingresso l’ingresso del del virus virus nella nella cellula cellula •• HA HA si si lega lega aa recettori recettori glicanici glicanici che che terminano terminano con con un un acido acido sialico sialico (SA) (SA) associato associato aa un un residuo residuo galattosico galattosico ee che che presentano presentano caratteristiche caratteristiche ee distribuzione distribuzione cellulare cellulare diverse diverse nelle nelle diverse diverse specie: specie: -- gli gli uccelli uccelli esprimono esprimono recettori recettori SAα2,3-Gal SAα2,3-Gal sia sia nel nel tratto tratto respiratorio, respiratorio, sia sia in in quello quello gastrointestinale gastrointestinale -- l’uomo l’uomo esprime esprime SAα2,6-Gal SAα2,6-Gal nelle nelle prime prime vie vie aeree, aeree, ma ma sia sia SAα2,6-Gal, SAα2,6-Gal, sia sia SAα2,3-Gal SAα2,3-Gal nei nei pneumociti pneumociti di di tipo tipo II II ee nelle nelle cellule cellule epiteliali epiteliali cuboidi cuboidi non non ciliate. ciliate. L’espressione L’espressione di di SAα2,3-Gal SAα2,3-Gal sarebbe sarebbe inoltre inoltre maggiore maggiore nei nei bambini bambini •• SAα2,3-Gal SAα2,3-Gal èè ilil bersaglio bersaglio elettivo elettivo di di H5N1, H5N1, ilil che che spiegherebbe spiegherebbe sia sia la la difficoltà difficoltà di di trasmissione, trasmissione, sia sia la la propensità propensità aa causare causare polmoniti, polmoniti, sia sia ilil più più frequente frequente coinvolgimento coinvolgimento di di bambini bambini Than, van Dorn e de Jong Int J Bioch Cell Biol 2008,40: 2671-74 Caratteristiche cliniche di 268 casi ospedalizzati di infezione da H1N1 2009 riportati ai CDC al 19/6/09 93% 100% 83% 80% 54% 60% 40% 37% 36% 36% 40% 31% 31% 29% 24% 24% 20% D ea ia rr no an A ff ia l Ri gia no rr Fa ea ri ng od in ia Ce fa le a Vo m it o M o iv id Br is pn ea A st en ia D To ss e Fe bb re * 0% La La linfopenia linfopenia èè un un fattore fattore predittivo predittivo negativo negativo ?? • 11/18 pazienti ospedalizzati per infezione da H1N1 2009 risultavano linfopenici (Perez-Padilla et al NEJM 2009) • La linfopenia è associata a prognosi infausta nell’infezione da H5N1 (Chotpitayasunondh et al. EID 2005;11:201) Leucociti/Linfociti Piastrine Legenda: 15,000 500,000 No ARDS 13,500 450,000 ARDS . Mediane 12,000 10,500 . 9,000 350,000 300,000 7,500 6,000 . 4,500 3,000 1,500 400,000 . . . . . . ... Guariti Morti Linfociti . . . . . . . . 250,000 . . . . .. . 200,000 150,000 100,000 50,000 Guariti Morti Leucociti Guariti Morti Piastrine Chi è più a rischio di complicanze? Condizioni patologiche associate in pazienti ospedalizzati per infezione da virus pandemico H1N1 (268 casi riportati ai CDC al 19/6/09) 40% *Excludes hypertension 32% 32% 30% 27% 18% 20% 8% 9% 8% 7% D is or di ni N eu ro co gn ti it e iv i N eu ro m us cu la ri O be si tà 7% 6% 1% 6% 1% 4% 3% M al at ti e re na li I& IV ) m at or i cr on ic he (s t. II m Fu pr om es si he * un oc o Im m CV D cr on ic ia be te D CO PD A sm a 0% 0% 0% Tu m or i 13% 0% 10% Ep ile ss ia 4% 14% Gr av id e 15% 7% M al at 8% 10% 6% Prevalence, Hospitalized H1H1 Patients Prevalence, General US Pop H1N1 2009 e gravidanza Febbre Febbre Tosse Tosse Rinorrea Rinorrea Cefalea Cefalea Faringodinia Faringodinia Dispnea Dispnea Mialgia Mialgia Vomito Vomito Diarrea Diarrea Congiuntivite Congiuntivite Gravide Gravide (n=34) (n=34) Non Non gravide gravide (n= (n= 142) 142) RR RR (95% (95% CI) CI) M+F M+F (n= (n= 730) 730) 97% 97% 94% 94% 59% 59% 47% 47% 50% 50% 41% 41% 35% 35% 18% 18% 12% 12% 9% 9% 92% 92% 94% 94% 50% 50% 63% 63% 68% 68% 25% 25% -15% 15% 20% 20% 8% 8% 1.1 1.1 (1.0-1.1) (1.0-1.1) 1.0 1.0 (0.9-1.1) (0.9-1.1) 1.2 1.2 (0.8-1.6) (0.8-1.6) 0.7 0.7 (0.5-1.1) (0.5-1.1) 0.7 0.7 (0.5-1.0) (0.5-1.0) 1.7 1.7 (1.0-2.7) (1.0-2.7) -1.1 1.1 (0.5-2.6) (0.5-2.6) 0.6 0.6 (0.2-1.6) (0.2-1.6) 1.0 1.0 (0.3-3.5) (0.3-3.5) 93% 93% 88% 88% 49% 49% 50% 50% 60% 60% 18% 18% -22% 22% 18% 18% 11% 11% RR RR (95% (95% CI) CI) 1.0 1.0 (1.0-1.1) (1.0-1.1) 1.1 1.1 (1.0-1.2) (1.0-1.2) 1.2 1.2 (0.9-1.6) (0.9-1.6) 0.9 0.9 (0.6-1.3) (0.6-1.3) 0.8 0.8 (0.6-1.2) (0.6-1.2) 2.3 2.3 (1.5-3.6) (1.5-3.6) -0.8 0.8 (0.4-1.7) (0.4-1.7) 0.7 0.7 (0.3-1.7) (0.3-1.7) 0.8 0.8 (0.3-2.4) (0.3-2.4) Jamieson DJ et al Lancet 2009, 374: 451-457 Gruppi Gruppi aa rischio rischio per per ilil virus virus pandemico pandemico A(H1N1) A(H1N1) 2009 2009 9 9 Sono Sono considerati considerati aa maggior maggior rischio rischio di di decorso decorso grave grave rispetto rispetto alla alla popolazione popolazione generale generale ii portatori portatori di: di: –– malattie malattie respiratorie respiratorie croniche croniche –– malattie malattie cardiovascolari cardiovascolari croniche croniche (ipertensione (ipertensione lieve lieve esclusa) esclusa) –– malattie malattie metaboliche metaboliche croniche croniche (in (in particolare particolare ilil diabete) diabete) –– malattie malattie croniche croniche renali renali ed ed epatiche epatiche –– deficienze deficienze immunitarie immunitarie congenite congenite ee acquisite acquisite –– malattie malattie neurologiche neurologiche oo neuromuscolari neuromuscolari croniche croniche –– qualsiasi qualsiasi altra altra condizione condizione che che comprometta comprometta la la competenza competenza immunitaria immunitaria oo pregiudichi pregiudichi la la funzione funzione respiratoria, respiratoria, inclusa inclusa l’obesità l’obesità grave grave oo patologica patologica ECDC 2009 Condizioni Condizioni aa rischio rischio per per ilil virus virus pandemico pandemico A(H1N1) 2009: note 9 9 Queste Queste condizioni condizioni saranno saranno soggette soggette aa emendamenti emendamenti ee sviluppi sviluppi in in base base ai ai dati dati che che si si renderanno renderanno disponibili disponibili 9 9 Le Le condizioni condizioni elencate elencate sono sono molto molto simili simili aa quelle quelle che che servono servono alla alla definizione definizione dei dei fattori fattori associati associati aa maggior maggior rischio rischio di di decorso decorso grave grave dell’influenza dell’influenza stagionale stagionale 9 9 La La differenza differenza più più rilevante rilevante rispetto rispetto alla alla influenza influenza stagionale stagionale consiste consiste nel nel fatto fatto che che ii gruppi gruppi di di età età più più avanzata avanzata (>60 (>60 anni), anni), in in assenza assenza di di patologie patologie concomitanti, concomitanti, sono sono relativamente relativamente risparmiati risparmiati da da A A H1N1 H1N1 2009. 2009. 9 9 ÉÉ considerata considerata la la collocazione collocazione nell’ambito nell’ambito dei dei gruppi gruppi aa rischio rischio di: di: gravide gravide bambini bambini (in (in particolare particolare al al di di sotto sotto dei dei due due annni) annni) ECDC 2009 Influenza stagionale vs influenza pandemica: solo una questione di denominatori ?? Decessi Casi ospedalizzati Decessi Casi ospedalizzati Casi sintomatici Asintomatici Influenza stagionale Casi sintomatici Asintomatici Influenza pandemica Tasso d’infezione nell’influenza stagionale e in alcune pandemie 45% clinical attack rate (%) 40% H1N1 H2N2 H3N2 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% Influenza stagionale 1918 New York State 1918 Leicester 1918 1957 1968 Warrington SE London Kansas City and Wigan Prime ondate epidemiche Tasso d’infezione per fascia d’età in precedenti pandemie 60% 1957 Kansas City 1957 S Wales 1957 SE London 1968 Kansas City 50% % casi sintomatici 1918 New York State 1918 Manchester 1918 Leicester 1918 Warrington & Wigan 40% 30% 20% 10% 0% 0 20 40 60 80 Età (punto mediano per classe d’età) da P. Grove, Department of Health, London, UK, modif. A H1N1 2009: tasso tasso d’nfezione d’nfezione per per 100,000 100,000 abitanti abitanti per per fascia fascia d’età d’età in in USA USA al al 9/7/09 9/7/09 (n=35,860) (n=35,860) Rate / 100,000 Pop by Age Group 25 21,6 20 17,2 15 n=17829 n=3621 10 5,4 5 0 n=5774 0-4 anni 5-24 anni 25-49 anni Fasce d’età 3 n=382 n=1673 1,0 50-64 anni 65 anni Eccesso di mortalità: possiamo attenderci una situazione OK? Zero killed? Si Si stima stima che che in in Italia Italia l’influenza l’influenza stagionale stagionale causi causi ogni ogni anno anno un’eccedenza un’eccedenza di di circa circa 8000 8000 decessi, decessi, di di cui cui 1000 1000 per per polmonite polmonite ed ed altri altri 7000 7000 prevalentemente prevalentemente per per complicanze complicanze di di patologie patologie preesistenti. preesistenti. L’84% L’84% di di questi questi riguarda riguarda persone persone di di età età ≥65 ≥65 anni. anni. Decessi per influenza e polmonite (x (x 100.000) 100.000) adulto sano sano 2 cardiopatico cardiopatico 104 104 broncopneumopatico broncopneumopatico 240 240 cardiopatia cardiopatia ee diabete diabete 481 481 cardiopatia cardiopatia ee broncopneumopatia broncopneumopatia 870 870 Baker WH, Arch Int Med 1982 Ospedalizzazioni e decessi causati da influenza stagionale per gruppo d’età 500 100 400 80 300 60 200 40 100 20 0 0 0 - 4 5 - 49 50 - 64 anni 65+ Thompson WW, JAMA, 2004 Decessi per 100,000i py Ospedalizzazioni per 100,000 PY 600 Eccesso Eccesso di di mortalità mortalità per per età età nelle nelle pandemie pandemie influenzal influenzalii Eccesso di mortalità 4000 3500 3000 2500 1500 1000 500 0 Eccesso di mortalità 1918, seconda ondata epidemica 2000 <1 1-2 2-5 5-10 10-15 15-20 20-25 25-35 35-45 45-55 55-65 65-75 75+ Gruppi d’età 16000 14000 12000 10000 1969, seconda ondata pandemica, Inghilterra e Galles 8000 6000 4000 2000 0 0-4 5-9 10-14 15-19 20-24 25-34 35-44 45-54 55-64 65-74 75+ Gruppi d’età Fonte: Department of Health, UK WHO: WHO: Region Region Cumulative Cumulative total total as as of of 30 30 Aug Aug 2009 2009 WHO WHO Regions Regions Africa Africa (AFRO) (AFRO) Americas Americas (AMRO) (AMRO) Eastern Eastern Mediterranean Mediterranean (EMRO) (EMRO) Europe Europe (EURO) (EURO) South-East South-East Asia Asia (SEARO) (SEARO) Western Western Pacific Pacific (WPRO) (WPRO) Total Total Cases* Cases* Deaths Deaths 3872 3872 116046 116046 5031 5031 >> 46000 46000 19362 19362 63895 63895 11 11 2234 2234 21 21 ~~ 104 104 188 188 279 279 >> 254206 254206 ~~ 2837 2837 **Given Given that that countries countries are are no no longer longer required required to to test test and and report report individual individual cases, cases, the the number number of of cases cases reported reported actually actually understates understates the the real real number number of of cases. cases. Statistiche descrittive dei casi di infezione da A H1N1 2009 riportati ai CDC al 10/7/09 Casi Osped. Morti 37.246 4132 211 •• Maschi/femmine Maschi/femmine :: 50% 50% •• Età Età media: media: –– Tutti Tutti ii casi: casi: 12 12 anni anni –– Ospedalizzati: Ospedalizzati: 20 20 anni anni –– Deceduti: 37 Deceduti: 37 anni anni A H1N1 2009: confonto dei tassi di mortalità e ospedalizzazione casi casi morti morti ospedalizzati ospedalizzati USA USA 37246 37246 211 211 407 407 Messico Messico 11699 11699 121 121 NN NN Canada Canada 9717 9717 39 39 894 894 UK UK 9718 9718 14 14 335 335 13667 13667 16 16 NN NN Europa Europa CFr CFr AFr AFr CHr CHr 0.57 0.57 (0.49-0.65) (0.49-0.65) 1.03 1.03 (0.86-1.23) (0.86-1.23) 0.40 0.40 (0.29-0.55) (0.29-0.55) 0.14 0.14 (0.08-0.24) (0.08-0.24) 0.12 0.12 (0.07-0.19) (0.07-0.19) 0.68 0.68 (0.59-0.78) (0.59-0.78) 1.23 1.23 (1.03-1.47) (1.03-1.47) 0.43 0.43 (0.30-0.58) (0.30-0.58) 0.24 0.24 (0.13-0.41) (0.13-0.41) 0.20 0.20 (0.11-0.32) (0.11-0.32) 8.9 8.9 (8.1-9.8) (8.1-9.8) 9.2 9.2 (8.6-9.8) (8.6-9.8) 3.4 3.4 (3.1-3.8) (3.1-3.8) Garske et al BMJ 2009,339: 220-224 H1N1 2009: Ospedalizzazioni per 100000 per gruppi d’età tasso tasso di di ospedalizzazione ospedalizzazione per per 100,000 100,000 abitanti abitanti per per gruppo gruppo d’età d’età (al (al 9/7/09, 9/7/09, n=3,779) n=3,779) 4 3,8 3,5 3 n=799 2,5 2 1,7 1,5 n= 1417 1 0,5 1,2 0,8 0,9 n= 906 n=479 n= 178 0 0-4 anni 5-24 anni 25-49 anni Gruppi d’età 50-64 anni > 65 anni Inibitori della neuraminidasi 9Prescrizioni in USA 2005: Oseltamivir: 1.700.000 cicli vs Zanamivir 40.000 cicli 9Prescrizioni in Giappone 2003-’04: Oseltamivir 5% della popolazione giapponese Normal and neuraminidase restricted budding NA cleaves the terminal sialic acid moieties from the receptors to facilitate the elution of the progeny virions from the infected cells Efficacia Efficacia degli degli inibitori inibitori delle delle neuraminidasi neuraminidasi (Cochrane (Cochrane Collaboration, Collaboration, 2007) 2007) Indicazione N° studi Risultato Sindromi influenzali (ILI) 13 Inefficaci OSM RR 1,28 (CI 0,45-3,66) ZNM RR 1,51 (CI 0,77-2,95) Sintomi dell’influenza 13 Efficaci OSM 61-73% (CI 0,11-0,67) ZNM 62% (CI 0,17-0,85) 4 Efficaci OSM 68-89% ZNM idem Profilassi post-esposizione Prevenzione delle complicanze respiratorie 13 Efficace OSM RR 10,32 (CI 0,18-0,57) Efficacia di oseltamivir in base alla precocità del trattamento Aoki et al., JAC 2003; 51: 123-129 Study of the Impact of Oseltamivir on the Risk for Pneumonia and Other Outcomes of Influenza, 2000–2005 RR per diagnosi di polmonite, malattie respiratorie o otite media, in pz trattati con oseltamivir vs placebo, per gruppo d’età. Peters P, Medscape J Med. 2008; 10: 131 Evoluzione Evoluzione delle delle resistenze resistenze ad ad oseltamivir oseltamivir nell’influenza nell’influenza stagionale stagionale in in Giappone Giappone (2003-2006) (2003-2006) Summary Summary of of Antiviral Antiviral Resistance, Resistance, U.S. U.S. 2008-09 2008-09 Antiviral Adamantanes Oseltamivir Zanamivir Seasonal A (H1N1) Susceptible Resistant Influenza viruses Seasonal A Seasonal B (H3N2) Resistant No activity Pandemic H1N1 Resistant Susceptible Susceptible Susceptible Susceptible Susceptible Susceptible Susceptible Oseltamivir-resistance among Pandemic H1N1 viruses Three Three oseltamivir-resistant oseltamivir-resistant isolates isolates of of Pandemic Pandemic H1N1 H1N1 detected detected –– 22 cases cases found found to to have have resistant resistant strain strain while while on on oseltamivir oseltamivir chemoprophylaxis chemoprophylaxis in in Japan Japan and and Denmark Denmark –– 11 case case detected detected by by Hong Hong Kong Kong Department Department of of Health Health reported reported aa resistant resistant virus virus isolated isolated from from aa 16 16 yearyearold old girl girl who who had had aa fever fever upon upon arrival arrival at at the the Hong Hong Kong Kong International International airport airport (Illness (Illness began began prior prior to to boarding boarding the the plane plane in in San San Francisco,No Francisco,No exposure exposure to,No to,No illness illness among among close close contacts, contacts, No No sign sign of of community community transmission) transmission) –– All All recovered recovered uneventfully uneventfully No No change change in in recommendations recommendations for for treatment treatment or or prophylaxis prophylaxis of of persons persons with with influenza influenza Antiviral Treatment Recommendations 9 9 Priority: Priority: Hospitalized Hospitalized Patients Patients with with suspected suspected or or confirmed confirmed pandemic pandemic H1N1 H1N1 virus virus infection infection •• Treatment Treatment recommended recommended with with Oseltamivir Oseltamivir or or Zanamivir Zanamivir •• Treat Treat patients patients as as soon soon as as possible possible (duration: (duration: 55 days) days) 9 9 Outpatients Outpatients with with suspected suspected or or confirmed confirmed pandemic pandemic H1N1 H1N1 virus virus infection infection who who are are at at high high risk risk for for complications complications •• Persons Persons with with chronic chronic pulmonary, pulmonary, cardiac, cardiac, renal, renal, hepatic, hepatic, metabolic, metabolic, hematological hematological disorders; disorders; immunosuppression, immunosuppression, pregnant pregnant women, women, children children <5 <5 years; years; adults adults ≥65 ≥65 years years •• Treatment Treatment recommended recommended with with Oseltamivir Oseltamivir or or Zanamivir Zanamivir •• Treat Treat patients patients as as soon soon as as possible possible (duration: (duration: 55 days) days) http://www.cdc.gov/h1n1flu/recommendations.htm Antiviral Chemoprophylaxis 9 9 Post-exposure Post-exposure chemoprophylaxis chemoprophylaxis with with Oseltamivir Oseltamivir or or Zanamivir Zanamivir can can be be considered: considered: Close Close contacts contacts of of cases cases who who are are at at high high risk risk for for complications complications of of influenza influenza Health Health care care personnel, personnel, public public health health workers, workers, first first responders responders with with unprotected unprotected close close contact contact exposure exposure to to an an ill ill person person with with pandemic pandemic H1N1 H1N1 virus virus infection infection while while in in the the infectious infectious period period Chemoprophylaxis: Chemoprophylaxis: 7-10 7-10 days days after after last last known known exposure exposure http://www.cdc.gov/h1n1flu/recommendations.htm Indicazioni all’ospedalizzazione in corso di influenza •Diagnosi di ILI • Complicanza in atto • Comorbidità • Età (molto giovane o anziano) • Assistenza a domicilio non adeguata + condizioni aggiuntive 9 9 Frequenza Frequenza respiratoria respiratoria >30 >30 atti/min atti/min 9 Leucociti <4.000 o >30.000/mmc 9 9 P.A. P.A. sistolica sistolica <90 <90 mm/Hg mm/Hg e/o e/o 9 Neutrofili <1.000/mmc diastolica diastolica <60 <60 mm/Hg mm/Hg 9 9 Frequenza Frequenza cardiaca cardiaca >125/min >125/min 9 PA <60 o PACO2 >50 mmHg 9 Creatininemia >1,2 9 9 Temperatura Temperatura corporea corporea <35°C <35°C oo >40°C >40°C 9 Ematocrito <30 o Emoglobina <9 9 pH < 7,35 9 9 Variazioni Variazioni dello dello stato stato psichico psichico (disorientamento,stato (disorientamento,stato soporoso, soporoso, coma) coma) 9 9 Stato Stato settico settico Fonti: 9 ECDC Pandemic 2009 Risk Assessment. Disponibile in: http://www.ecdc.europa.eu/en/Health_topics/novel_influenza_virus/200 9_Outbreak 9 Finelli L. CDC Influenza Surveillance. Disponibile in : http://www.cdc.gov/vaccines/recs/ACIP/downloads/mtg-slidesjun09/15-2-inf.pdf 9 Nicoll A et al. Eurosurveillance, Volume 13, Issue 43, 23 October 2008. Available from: http://www.eurosurveillance.org/ViewArticle.aspx?ArticleId=19018 9 Jamieson D et al. Lancet 2009; July 29, 2009 DOI:10.1016/S01406736(09)61304-0 9 CDC 2009 ACIP Meeting, 31 July 2009. Novel influenza A(H1N1) epidemiology update. Disponibile in: http://www.cdc.gov/vaccines/recs/ACIP/downloads/mtg-slides-jul09flu/02-Flu-Fiore.pdf 9 CDC 2009 ACIP Meeting, 31 July 2009. Vaccine workgroup considerations. Disponibile in: http://www.cdc.gov/vaccines/recs/ACIP/downloads/mtg-slides-jul09flu/11-Flu-Fiore.pdf Grazie per l’attenzione
