La clinica dell’influenza A
Massimo Galli
DISC L.Sacco, Università di Milano
Sezione di malattie Infettive
L’influenza in una prospettiva storica
V
V sec
sec aC:
aC:
descrizione
descrizione in
in Ippocrate
Ippocrate
1173-1875:
1173-1875: almeno
almeno 299
299 ‘epidemie’
‘epidemie’ ad
ad
intervalli
intervalli di
di 2-4
2-4 anni
anni
1580:
1580:
documentata
documentata storicamente
storicamente
una
una pandemia,
pandemia, cui
cui ne
ne
succedono
succedono 30-31,
30-31, in
in media
media
ogni
ogni 13
13 anni
anni
1679:
1679:
descrizione
descrizione di
di Sydenham
Sydenham
1930:
1930:
isolamento
isolamento del
del virus
virus nel
nel maiale
maiale
1933:
1933:
isolamento
isolamento del
del virus
virus nell’uomo
nell’uomo
Pandemics of influenza
Recorded human pandemic influenza
(early sub-types inferred)
H2N2
H2N2
H1N1
H1N1
H3N8
1895 1905
1915
Pandemic
H1N1
H3N2
1925
1889
1900
Russian Old Hong Kong
influenza
influenza
H3N8
H2N2
1955
1918
Spanish
influenza
H1N1
1965
1957
Asian
influenza
H2N2
1975
1985
H7 1980
1965
1975
1985
2005
2009
Pandemic
influenza
H1N1
1968
Hong Kong
influenza
H3N2
Recorded new avian influenzas
1955
1995
H9* 1999
H5 1997 2003
1996 2002
1995
2005
2010
2015
Influenza A:
specie ospiti
Numerose specie di
uccelli acquatici e
terrestri, incluse le
principali specie
domestiche
Infezioni umane
umane documentate
documentate dal
dal 1980
1980
Infezioni
causate da
da sottotipi
sottotipi aviari
aviari
causate
H5N1
H7N7
Olanda 2003
POLLI
Asia 1997-2006
POLLI /
ANATRE /
TACCHINI
H7N7
USA 1980
FOCHE
H7N7
GB 1996
?
UOMO
UOMO
H7N2
USA 2003
H7N3
CANADA 2004
Coincidenza geografica dei ceppi aviari e trasmessi all’uomo
Emerging Infectious Diseases 2005, 11:1515-21
Cone si sono generati gli ultimi virus pandemici?
Taubenberger, Nature 2005
Genetic
Genetic origins
origins of
of the
the pandemic
pandemic (H1N1)
(H1N1) 2009
2009 virus:
virus:
viral
viral reassortment
reassortment
PB2
PB1
PA
HA
NP
NA
M
NS
PB2
PB1
PA
HA
NP
NA
M
NS
N.American H1N1
(swine/avian/human)
PB2
PB1
PA
HA
NP
NA
Eurasian
swine H1N1
NS
Pandemic
(H1N1) 2009,
combining swine,
avian and human
viral components
M
Swine, N.America
Avian, N.America
Human seasonal H3N2
Eurasian swine
Virus dell’influenza A
PB2
PB1
PA
HA
NP
NA
M
NS
•Emagglutinina
•Emagglutinina (HA):
(HA): determina
determina
specificità
specificità recettoriale
recettoriale ee di
di ospite
ospite
•PB2,
•PB2, PB1,
PB1, PA
PA ee NP:
NP: geni
geni responsabili
responsabili
della
della replicazione
replicazione virale.
virale.
-Mutazioni
-Mutazioni in
in posizioni
posizioni 627
627 ee 701
701
in
in PB2
PB2 conferiscono
conferiscono capacità
capacità
replicativa
replicativa in
in mammiferi.
mammiferi.
-Un
-Un reading
reading frame
frame alternativo
alternativo
di
di PB1
PB1 codifica
codifica per
per la
la proteina
proteina
PB1-F2,
PB1-F2, che
che ritarda
ritarda la
la clearance
clearance
virale
virale
•Proteina
•Proteina M2:
M2: pompa
pompa protonica,
protonica,
bersaglio
bersaglio degli
degli adamantani
adamantani
•Neuraminidasi:
•Neuraminidasi: scinde
scinde l’acido
l’acido sialico
sialico
terminale
terminale dai
dai recettori,
recettori, facilitando
facilitando
l’eluzione
l’eluzione dei
dei virioni
virioni progenie
progenie dalla
dalla
cellula
cellula infettata
infettata
•NS:
•NS: gene
gene che
che codifica
codifica NS1,
NS1, proteina
proteina
non
non strutturale
strutturale antagonista
antagonista dell’IFN
dell’IFN
con
con un
un domain
domain PDZ
PDZ che
che può
può
compromettere
compromettere vari
vari processi
processi cellulari
cellulari
(H1N1
(H1N1 ee H5N1>
H5N1> H2N2
H2N2 ee H3N2)
H3N2)
Cumulative
Cumulative number
number of
of confirmed
confirmed human
human
cases
cases of
of avian
avian influenza
influenza A/H5N1
A/H5N1 reported
reported
Recent H1N1 Influenza “A” Outbreak
••
••
••
••
••
••
••
••
••
st case
April
April 4:
4: 1
1st
case in
in Mexico
Mexico
April
April 12:
12: First
First death
death
April
April 21-23:
21-23: US
US confirms
confirms first
first 4
4 cases
cases
April
April 26:
26: Canada
Canada confirms
confirms first
first cases
cases
April
April 27:
27: Europe,
Europe, Spain
Spain &
& Britain.
Britain.
WHO
WHO raises
raises pandemic
pandemic alert
alert status
status to
to phase
phase 4
4
April
April 28:
28: New
New Zealand
Zealand &
& Israel
Israel
April
April 29-30:
29-30: Germany,
Germany, Austria,
Austria, Switzerland,
Switzerland,
Netherlands
Netherlands
May
May 1:
1: Hong
Hong Kong,
Kong, Denmark,
Denmark, France
France
May
May 2:
2: South
South Korea,
Korea, Italy
Italy
Influenza A: an update as of September 11th, 2009
•• As
As of
of September
September 6th,
6th, the
the WHO
WHO regions
regions have
have reported
reported over
over 277,607
277,607 laboratory-confirmed
laboratory-confirmed cases
cases of
of 2009
2009 H1N1
H1N1 influenza
influenza virus
virus with
with
at
at least
least 3,205
3,205 deaths,
deaths, which
which isis an
an increase
increase of
of over
over 23,401
23,401 cases
cases and
and at
at least
least 368
368 deaths
deaths since
since August
August 30th.
30th.
•• The
The laboratory-confirmed
laboratory-confirmed cases
cases represent
represent aa substantial
substantial underestimation
underestimation of
of total
total cases
cases in
in the
the world
world as
as many
many countries
countries focus
focus
surveillance
surveillance and
and laboratory
laboratory testing
testing only
only on
on persons
persons with
with severe
severe illness.
illness.
•• The
The 2009
2009 H1N1
H1N1 influenza
influenza virus
virus continues
continues to
to be
be the
the dominant
dominant influenza
influenza virus
virus in
in circulation
circulation in
in the
the world.
world.
•• Decreasing
trends
in
disease
due
to
2009
H1N1
continue
to
be
reported
in
most
of
South
America
Decreasing trends in disease due to 2009 H1N1 continue to be reported in most of South America and
and Australia.
Australia. In
In contrast,
contrast, more
more
African
African countries
countries have
have reported
reported their
their first
first laboratory
laboratory confirmed
confirmed cases.
cases.
Percentage
Percentage of
of Visits
Visits for
for Influenza-like
Influenza-like Illness
Illness (ILI)
(ILI)
in
in U.S.A
U.S.A
Outpatient ILI Surveillance Network (ILINet): september 5, 2009
Influenza A: patogenesi
Fattori patogenetici
principali
Anticorpi
Risposta immunitaria
Cellule T
Complicanze *
Interferon
Protezione**
Citochine
Inoculazione
del virus per
aerosol
Replicazione
nelle vie
respiratorie
Batterica secondaria
Virale primaria
* Di regola a bassa incidenza
** La protezione nei confronti di attacchi successivi
dipende dalla affinità del ceppo virale implicato con
quelli venuti in contatto precedentemente con
l’ospite
Distruzione
delle cellule
mucipare e ciliate
Polmonite
Miocardite
SNC
Altre
Sindrome
influenzale
Clinica dell’influenza A
Incubazione: 1-3 giorni
Decorso:
3-5 giorni
Adulti:
Rapida insorgenza con malessere
generale, febbre, artromialgia,
faringodinia e tosse non produttiva
Bambini: Febbre spesso più elevata, sintomi
gastrointestinali, otite media, miosite,
croup
Segni
Segni ee sintomi
sintomi dell’influenza
dell’influenza (%)
(%) per
per gruppi
gruppi di
di età
età
Bambini
Bambini piccoli
piccoli
Otite
Otite media
media
Convulsioni
Convulsioni
Croup
Croup
Congiuntivite
Congiuntivite
Bambini
Bambini ee giovani
giovani adulti
adulti
Faringite
Faringite
Vertigini
Vertigini
Dolori
Dolori addominali
addominali
Naso
Naso chiuso
chiuso
Adulti
Adulti
Artralgie
Artralgie
Dolore
Dolore toracico
toracico
Insonnia
Insonnia
Linfoadenopatia
Linfoadenopatia cervicale
cervicale
Anziani
Anziani
Tosse
Tosse produttiva
produttiva
Dispnea
Dispnea
3-44
6-37
4-21
0-34
43-18
3-32
3-37
0-35
19-63
3-31
0-38
7-16
35-24
25-60
Influenza A: complicanze
• polmoniti (virale primaria, batterica
secondaria)
• miositi/miocarditi
• sindromi neurologiche
-sindrome di Guillain-Barrè
-encefalite
-encefalopatia postinfettiva,
-sindrome di Reye
Complicanze
Complicanze aa carico
carico dell’apparato
dell’apparato respiratorio:
respiratorio:
studio
studio caso-controllo
caso-controllo
Tipo di complicanza
Casi
Controlli
RR
Bronchite
1,48 %
0,24%
6,1
Polmonite
0,38%
0,02%
19,3
Infezione alte vie respiratorie
5,51%
1,71%
3,2
1° attacco d’asma
0,9%
0,19%
4,8
Ascesso polmonare
< 0,01%
0
NC
Pneumotorace
< 0,01%
0
NC
Atelettasia
0,03%
0,01%
2,2
Sinusite
0,03%
0,01%
3
Meier et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2000;19:834–42
DD
DD delle
delle polmoniti
polmoniti in
in corso
corso di
di influenza
influenza
Polmonite
virale primaria
Polmonite
batterica
secondaria
Polmonite mista
virale e
batterica
Polmonite virale
localizzata
Setting
Cardiopatie,
gravidanza, giovani
adulti (Hsw1N1)
Età >65 aa;
pneumopatie
Associazione di A e B
ndp
Evoluzione clinica
Progressione oltre i
3 gg
Miglioramento, poi
peggioramento oltre
i 3 gg
Caratteristiche di A
e B
Continuazione oltre i
3 gg
Esame obiettivo
Interessamento
bilaterale, non
addensamenti
Addensamento
Addensamento
Area di rantoli
Esane escreato
Flora commensale
S.pneumoniae,
S.aureus,
H. influenzae
S.pneumonie,
S.aureus,
H.influenzae
Flora commensale
Interessamento
bilaterale
Addensamento
Addensamento
Infiltrati segmentari
Leucocitosi
Leucocitosi
Leucocitosi
Solitamente normale
Isolamento virale
si
no
si
si
Risposta agli
antibiotici
no
si
spesso
no
alta
bassa
Variabile
Molto bassa
Rx torace
Conta leucociti
Letalità
(Mandell VI ed 2006)
II CDC
CDC ee l’influenza
l’influenza suina
suina del
del 1976
1976
• Nel 1976 un’epidemia di influenza
causata da un ceppo H1N1 di
provenienza suina si manifesta a Fort
Dix, New Jersey
• I CDC sostengono la necessità di
procedere alla veccinazione di massa:
lo stesso presidente Ford si
sottopone pubblicamente alla
vaccinazione
• Un’indagine retrospettiva avanza il
sospetto di un’associazione tra il
vaccino e la sindrome di GuillainBarrè.
• Vengono presentate quasi 4000
richieste di risarcimento, per un
totale di 3.5 milioni di dollari
• Non si verifica alcuna epidemia di
influenza suina.
•
Sindrome
Sindrome di
di Guillain-Barrè,
Guillain-Barrè, influenza
influenza ee
vaccinazione
vaccinazione anti-influenzale
anti-influenzale
9
9 Gli
Gli studi
studi intrapresi
intrapresi successivamente
successivamente non
non hanno
hanno
dimostrato
dimostrato una
una significativa
significativa relazione
relazione tra
tra VaI
VaI ee
GBS
(rassegna in
in Evans,
Evans, Cauchemez
Cauchemez ee Hayden,
Hayden, JID
JID 2009,
2009,
GBS (rassegna
200:
200: 321-328)
321-328)
mentre
mentre recenti
recenti studi
studi suggeriscono
suggeriscono
una
una associazione
associazione tra
tra attacco
attacco influenzale
influenzale ee GBS
GBS
(Stowe
(Stowe JJ et
et al,
al, Am
Am JJ Epidemiol
Epidemiol 2009,
2009, 169:
169: 382-8;
382-8; SivadonSivadonTardy
Tardy VV et
et al
al CID
CID 2009,
2009, 48:
48: 48-56)
48-56)
Incidenza
Incidenza della
della sindrome
sindrome di
di Guillain-Barre
Guillain-Barre in
in relazione
relazione ad
ad
attacco
attacco influenzale
influenzale oo aa somministrazione
somministrazione di
di vaccino
vaccino
•• Dati
Dati del
del General
General Practice
Practice Research
Research Database,
Database, UK
UK
IR
IR
95%
95% CI
CI
GBS
GBS
VaI
VaI
0-30
0-30 giorni
giorni
0-90
0-90 giorni
giorni
0.58
0.58
0.76
0.76
0.180.18- 1.86
1.86
0.410.41- 1.40
1.40
33
12
12
V.
V. anti-pneumococcica
anti-pneumococcica
0.61
0.61
0.080.08- 4.42
4.42
11
S.simil-influenzale
S.simil-influenzale
0-30
0-30 giorni
giorni
0-90
0-90 giorni
giorni
16.64
16.64
7.35
7.35
9.37-29.54
9.37-29.54
4.36-12.38
4.36-12.38
15
15
19
19
Stowe J et al, Am J Epidemiol 2009, 169: 382-8
Clinica delle ‘nuove’ influenze
Presentazione
Presentazione clinica
clinica nell’uomo
nell’uomo dell’infezione
dell’infezione
da
da H5N1
H5N1 aviario
aviario
(Hong
(Hong Kong
Kong ’97;
’97; Vietnam
Vietnam ‘04;
‘04; Tailandia
Tailandia ‘04)
‘04)
100
80
60
40
20
0
Febbre
Cefalea
Mialgia
Diarrea
Tosse
Dolori
addominali
Vomito
Dispnea
Infiltrato
polmonare
Influenza
Influenza aviaria:
aviaria: caratteristiche
caratteristiche cliniche
cliniche ee letalità
letalità
Case-fatality rate %
%
60
59,1%
50%
50
40
33,3%
30
20
10
1%
0
Casi confermati
nell’uomo
33
USA
1980
A/H7N7
A/H7N7
* Africa e Medio
Oriente inclusi
11
UK
1995
A/H7N7
A/H7N7
18
18
22
22
89
89
Hong Kong
1991
Hong Kong
1997
Hong Kong
2003
Olanda
2003
A/H5N1
A/H5N1
A/H9N2
A/H9N2
A/H5N1
A/H5N1
A/H7N7
A/H7N7
291
291
SE Asia*
2003-2007
A/H5N1
A/H5N1
22
Canada
2004
A/H7N3
A/H7N3
Recettori
Recettori cellulari
cellulari ee patogenicità
patogenicità ee trasmissibilità
trasmissibilità
di
di H5N1
H5N1
•• La
La specificità
specificità dei
dei virus
virus dell’influenza
dell’influenza A
A èè determinata
determinata
dall’emagglutinina
dall’emagglutinina (HA),
(HA), che
che si
si lega
lega ai
ai recettori
recettori cellulari
cellulari
condizionando
condizionando l’ingresso
l’ingresso del
del virus
virus nella
nella cellula
cellula
•• HA
HA si
si lega
lega aa recettori
recettori glicanici
glicanici che
che terminano
terminano con
con un
un
acido
acido sialico
sialico (SA)
(SA) associato
associato aa un
un residuo
residuo galattosico
galattosico ee
che
che presentano
presentano caratteristiche
caratteristiche ee distribuzione
distribuzione cellulare
cellulare
diverse
diverse nelle
nelle diverse
diverse specie:
specie:
-- gli
gli uccelli
uccelli esprimono
esprimono recettori
recettori SAα2,3-Gal
SAα2,3-Gal sia
sia nel
nel
tratto
tratto respiratorio,
respiratorio, sia
sia in
in quello
quello gastrointestinale
gastrointestinale
-- l’uomo
l’uomo esprime
esprime SAα2,6-Gal
SAα2,6-Gal nelle
nelle prime
prime vie
vie aeree,
aeree, ma
ma
sia
sia SAα2,6-Gal,
SAα2,6-Gal, sia
sia SAα2,3-Gal
SAα2,3-Gal nei
nei pneumociti
pneumociti di
di
tipo
tipo II
II ee nelle
nelle cellule
cellule epiteliali
epiteliali cuboidi
cuboidi non
non ciliate.
ciliate.
L’espressione
L’espressione di
di SAα2,3-Gal
SAα2,3-Gal sarebbe
sarebbe inoltre
inoltre maggiore
maggiore
nei
nei bambini
bambini
•• SAα2,3-Gal
SAα2,3-Gal èè ilil bersaglio
bersaglio elettivo
elettivo di
di H5N1,
H5N1, ilil che
che
spiegherebbe
spiegherebbe sia
sia la
la difficoltà
difficoltà di
di trasmissione,
trasmissione, sia
sia la
la
propensità
propensità aa causare
causare polmoniti,
polmoniti, sia
sia ilil più
più frequente
frequente
coinvolgimento
coinvolgimento di
di bambini
bambini
Than, van Dorn e de Jong Int J Bioch Cell Biol 2008,40: 2671-74
Caratteristiche cliniche di 268 casi ospedalizzati di
infezione da H1N1 2009 riportati ai CDC al 19/6/09
93%
100%
83%
80%
54%
60%
40% 37%
36% 36%
40%
31% 31% 29%
24% 24%
20%
D
ea
ia
rr
no
an
A
ff
ia
l
Ri gia
no
rr
Fa
ea
ri
ng
od
in
ia
Ce
fa
le
a
Vo
m
it
o
M
o
iv
id
Br
is
pn
ea
A
st
en
ia
D
To
ss
e
Fe
bb
re
*
0%
La
La linfopenia
linfopenia èè un
un fattore
fattore predittivo
predittivo negativo
negativo ??
• 11/18 pazienti ospedalizzati per infezione da H1N1 2009
risultavano linfopenici (Perez-Padilla et al NEJM 2009)
• La linfopenia è associata a prognosi infausta nell’infezione
da H5N1 (Chotpitayasunondh et al. EID 2005;11:201)
Leucociti/Linfociti
Piastrine
Legenda:
15,000
500,000
No ARDS
13,500
450,000
ARDS
.
Mediane
12,000
10,500
.
9,000
350,000
300,000
7,500
6,000
.
4,500
3,000
1,500
400,000
.
.
.
.
. . ...
Guariti
Morti
Linfociti
.
.
.
.
.
. .
.
250,000
.
.
.
. ..
.
200,000
150,000
100,000
50,000
Guariti
Morti
Leucociti
Guariti
Morti
Piastrine
Chi è più a rischio di complicanze?
Condizioni patologiche associate in pazienti ospedalizzati
per infezione da virus pandemico H1N1
(268 casi riportati ai CDC al 19/6/09)
40%
*Excludes hypertension
32%
32%
30%
27%
18%
20%
8%
9%
8%
7%
D
is
or
di
ni
N
eu
ro
co
gn
ti
it
e
iv
i
N
eu
ro
m
us
cu
la
ri
O
be
si
tà
7%
6% 1% 6%
1%
4%
3%
M
al
at
ti
e
re
na
li
I&
IV
)
m
at
or
i
cr
on
ic
he
(s
t.
II
m
Fu
pr
om
es
si
he
*
un
oc
o
Im
m
CV
D
cr
on
ic
ia
be
te
D
CO
PD
A
sm
a
0%
0%
0%
Tu
m
or
i
13% 0%
10%
Ep
ile
ss
ia
4%
14%
Gr
av
id
e
15%
7%
M
al
at
8%
10%
6%
Prevalence, Hospitalized H1H1 Patients
Prevalence, General US Pop
H1N1 2009 e gravidanza
Febbre
Febbre
Tosse
Tosse
Rinorrea
Rinorrea
Cefalea
Cefalea
Faringodinia
Faringodinia
Dispnea
Dispnea
Mialgia
Mialgia
Vomito
Vomito
Diarrea
Diarrea
Congiuntivite
Congiuntivite
Gravide
Gravide
(n=34)
(n=34)
Non
Non gravide
gravide
(n=
(n= 142)
142)
RR
RR
(95%
(95% CI)
CI)
M+F
M+F
(n=
(n= 730)
730)
97%
97%
94%
94%
59%
59%
47%
47%
50%
50%
41%
41%
35%
35%
18%
18%
12%
12%
9%
9%
92%
92%
94%
94%
50%
50%
63%
63%
68%
68%
25%
25%
-15%
15%
20%
20%
8%
8%
1.1
1.1 (1.0-1.1)
(1.0-1.1)
1.0
1.0 (0.9-1.1)
(0.9-1.1)
1.2
1.2 (0.8-1.6)
(0.8-1.6)
0.7
0.7 (0.5-1.1)
(0.5-1.1)
0.7
0.7 (0.5-1.0)
(0.5-1.0)
1.7
1.7 (1.0-2.7)
(1.0-2.7)
-1.1
1.1 (0.5-2.6)
(0.5-2.6)
0.6
0.6 (0.2-1.6)
(0.2-1.6)
1.0
1.0 (0.3-3.5)
(0.3-3.5)
93%
93%
88%
88%
49%
49%
50%
50%
60%
60%
18%
18%
-22%
22%
18%
18%
11%
11%
RR
RR
(95%
(95% CI)
CI)
1.0
1.0 (1.0-1.1)
(1.0-1.1)
1.1
1.1 (1.0-1.2)
(1.0-1.2)
1.2
1.2 (0.9-1.6)
(0.9-1.6)
0.9
0.9 (0.6-1.3)
(0.6-1.3)
0.8
0.8 (0.6-1.2)
(0.6-1.2)
2.3
2.3 (1.5-3.6)
(1.5-3.6)
-0.8
0.8 (0.4-1.7)
(0.4-1.7)
0.7
0.7 (0.3-1.7)
(0.3-1.7)
0.8
0.8 (0.3-2.4)
(0.3-2.4)
Jamieson DJ et al Lancet 2009, 374: 451-457
Gruppi
Gruppi aa rischio
rischio per
per ilil virus
virus pandemico
pandemico
A(H1N1)
A(H1N1) 2009
2009
9
9 Sono
Sono considerati
considerati aa maggior
maggior rischio
rischio di
di decorso
decorso grave
grave rispetto
rispetto
alla
alla popolazione
popolazione generale
generale ii portatori
portatori di:
di:
–– malattie
malattie respiratorie
respiratorie croniche
croniche
–– malattie
malattie cardiovascolari
cardiovascolari croniche
croniche (ipertensione
(ipertensione lieve
lieve
esclusa)
esclusa)
–– malattie
malattie metaboliche
metaboliche croniche
croniche (in
(in particolare
particolare ilil diabete)
diabete)
–– malattie
malattie croniche
croniche renali
renali ed
ed epatiche
epatiche
–– deficienze
deficienze immunitarie
immunitarie congenite
congenite ee acquisite
acquisite
–– malattie
malattie neurologiche
neurologiche oo neuromuscolari
neuromuscolari croniche
croniche
–– qualsiasi
qualsiasi altra
altra condizione
condizione che
che comprometta
comprometta la
la
competenza
competenza immunitaria
immunitaria oo pregiudichi
pregiudichi la
la funzione
funzione
respiratoria,
respiratoria, inclusa
inclusa l’obesità
l’obesità grave
grave oo patologica
patologica
ECDC 2009
Condizioni
Condizioni aa rischio
rischio per
per ilil virus
virus pandemico
pandemico
A(H1N1) 2009: note
9
9 Queste
Queste condizioni
condizioni saranno
saranno soggette
soggette aa emendamenti
emendamenti ee sviluppi
sviluppi in
in
base
base ai
ai dati
dati che
che si
si renderanno
renderanno disponibili
disponibili
9
9 Le
Le condizioni
condizioni elencate
elencate sono
sono molto
molto simili
simili aa quelle
quelle che
che servono
servono alla
alla
definizione
definizione dei
dei fattori
fattori associati
associati aa maggior
maggior rischio
rischio di
di decorso
decorso
grave
grave dell’influenza
dell’influenza stagionale
stagionale
9
9 La
La differenza
differenza più
più rilevante
rilevante rispetto
rispetto alla
alla influenza
influenza stagionale
stagionale
consiste
consiste nel
nel fatto
fatto che
che ii gruppi
gruppi di
di età
età più
più avanzata
avanzata (>60
(>60 anni),
anni), in
in
assenza
assenza di
di patologie
patologie concomitanti,
concomitanti, sono
sono relativamente
relativamente risparmiati
risparmiati
da
da A
A H1N1
H1N1 2009.
2009.
9
9 ÉÉ considerata
considerata la
la collocazione
collocazione nell’ambito
nell’ambito dei
dei gruppi
gruppi aa rischio
rischio di:
di:
gravide
gravide
bambini
bambini (in
(in particolare
particolare al
al di
di sotto
sotto dei
dei due
due annni)
annni)
ECDC 2009
Influenza stagionale vs influenza pandemica:
solo una questione di denominatori ??
Decessi
Casi ospedalizzati
Decessi
Casi ospedalizzati
Casi
sintomatici
Asintomatici
Influenza stagionale
Casi
sintomatici
Asintomatici
Influenza pandemica
Tasso d’infezione nell’influenza
stagionale e in alcune pandemie
45%
clinical attack rate (%)
40%
H1N1
H2N2
H3N2
35%
30%
25%
20%
15%
10%
5%
0%
Influenza
stagionale
1918
New York
State
1918
Leicester
1918
1957
1968
Warrington SE London Kansas City
and Wigan
Prime ondate epidemiche
Tasso d’infezione per fascia d’età in precedenti pandemie
60%
1957 Kansas City
1957 S Wales
1957 SE London
1968 Kansas City
50%
% casi sintomatici
1918 New York State
1918 Manchester
1918 Leicester
1918 Warrington & Wigan
40%
30%
20%
10%
0%
0
20
40
60
80
Età (punto mediano per classe d’età)
da P. Grove, Department of Health, London, UK, modif.
A H1N1 2009:
tasso
tasso d’nfezione
d’nfezione per
per 100,000
100,000 abitanti
abitanti per
per fascia
fascia d’età
d’età
in
in USA
USA al
al 9/7/09
9/7/09 (n=35,860)
(n=35,860)
Rate / 100,000 Pop by Age Group
25
21,6
20
17,2
15
n=17829
n=3621
10
5,4
5
0
n=5774
0-4 anni
5-24 anni
25-49 anni
Fasce d’età
3
n=382
n=1673
1,0
50-64 anni 65 anni
Eccesso di mortalità: possiamo
attenderci una situazione OK?
Zero killed?
Si
Si stima
stima che
che in
in Italia
Italia l’influenza
l’influenza stagionale
stagionale
causi
causi ogni
ogni anno
anno un’eccedenza
un’eccedenza di
di circa
circa 8000
8000
decessi,
decessi, di
di cui
cui 1000
1000 per
per polmonite
polmonite ed
ed altri
altri
7000
7000 prevalentemente
prevalentemente per
per complicanze
complicanze di
di
patologie
patologie preesistenti.
preesistenti. L’84%
L’84% di
di questi
questi riguarda
riguarda
persone
persone di
di età
età ≥65
≥65 anni.
anni.
Decessi per influenza e polmonite
(x
(x 100.000)
100.000)
adulto sano
sano
2
cardiopatico
cardiopatico
104
104
broncopneumopatico
broncopneumopatico
240
240
cardiopatia
cardiopatia ee diabete
diabete
481
481
cardiopatia
cardiopatia ee broncopneumopatia
broncopneumopatia
870
870
Baker WH, Arch Int Med 1982
Ospedalizzazioni e decessi causati da
influenza stagionale per gruppo d’età
500
100
400
80
300
60
200
40
100
20
0
0
0 - 4
5 - 49
50 - 64
anni
65+
Thompson WW, JAMA, 2004
Decessi per 100,000i py
Ospedalizzazioni per 100,000 PY
600
Eccesso
Eccesso di
di mortalità
mortalità per
per età
età nelle
nelle pandemie
pandemie
influenzal
influenzalii
Eccesso di mortalità
4000
3500
3000
2500
1500
1000
500
0
Eccesso di mortalità
1918, seconda
ondata epidemica
2000
<1
1-2
2-5
5-10 10-15 15-20 20-25 25-35 35-45 45-55 55-65 65-75 75+
Gruppi d’età
16000
14000
12000
10000
1969, seconda
ondata pandemica,
Inghilterra e Galles
8000
6000
4000
2000
0
0-4
5-9
10-14 15-19 20-24 25-34 35-44 45-54 55-64 65-74
75+
Gruppi d’età
Fonte: Department of Health, UK
WHO:
WHO:
Region
Region Cumulative
Cumulative total
total as
as of
of 30
30 Aug
Aug 2009
2009
WHO
WHO Regions
Regions
Africa
Africa (AFRO)
(AFRO)
Americas
Americas (AMRO)
(AMRO)
Eastern
Eastern Mediterranean
Mediterranean (EMRO)
(EMRO)
Europe
Europe (EURO)
(EURO)
South-East
South-East Asia
Asia (SEARO)
(SEARO)
Western
Western Pacific
Pacific (WPRO)
(WPRO)
Total
Total
Cases*
Cases*
Deaths
Deaths
3872
3872
116046
116046
5031
5031
>> 46000
46000
19362
19362
63895
63895
11
11
2234
2234
21
21
~~ 104
104
188
188
279
279
>> 254206
254206
~~ 2837
2837
**Given
Given that
that countries
countries are
are no
no longer
longer required
required to
to test
test and
and report
report individual
individual cases,
cases,
the
the number
number of
of cases
cases reported
reported actually
actually understates
understates the
the real
real number
number of
of cases.
cases.
Statistiche descrittive dei casi di
infezione da A H1N1 2009 riportati ai
CDC al 10/7/09
Casi
Osped.
Morti
37.246
4132
211
•• Maschi/femmine
Maschi/femmine :: 50%
50%
•• Età
Età media:
media:
–– Tutti
Tutti ii casi:
casi: 12
12 anni
anni
–– Ospedalizzati:
Ospedalizzati: 20
20 anni
anni
–– Deceduti:
37
Deceduti:
37 anni
anni
A H1N1 2009: confonto dei tassi di
mortalità e ospedalizzazione
casi
casi
morti
morti
ospedalizzati
ospedalizzati
USA
USA
37246
37246
211
211
407
407
Messico
Messico
11699
11699
121
121
NN
NN
Canada
Canada
9717
9717
39
39
894
894
UK
UK
9718
9718
14
14
335
335
13667
13667
16
16
NN
NN
Europa
Europa
CFr
CFr
AFr
AFr
CHr
CHr
0.57
0.57
(0.49-0.65)
(0.49-0.65)
1.03
1.03
(0.86-1.23)
(0.86-1.23)
0.40
0.40
(0.29-0.55)
(0.29-0.55)
0.14
0.14
(0.08-0.24)
(0.08-0.24)
0.12
0.12
(0.07-0.19)
(0.07-0.19)
0.68
0.68
(0.59-0.78)
(0.59-0.78)
1.23
1.23
(1.03-1.47)
(1.03-1.47)
0.43
0.43
(0.30-0.58)
(0.30-0.58)
0.24
0.24
(0.13-0.41)
(0.13-0.41)
0.20
0.20
(0.11-0.32)
(0.11-0.32)
8.9
8.9
(8.1-9.8)
(8.1-9.8)
9.2
9.2
(8.6-9.8)
(8.6-9.8)
3.4
3.4
(3.1-3.8)
(3.1-3.8)
Garske et al BMJ 2009,339: 220-224
H1N1 2009:
Ospedalizzazioni per 100000 per gruppi d’età
tasso
tasso di
di ospedalizzazione
ospedalizzazione per
per 100,000
100,000 abitanti
abitanti per
per
gruppo
gruppo d’età
d’età (al
(al 9/7/09,
9/7/09, n=3,779)
n=3,779)
4
3,8
3,5
3
n=799
2,5
2
1,7
1,5
n= 1417
1
0,5
1,2
0,8
0,9
n= 906
n=479
n= 178
0
0-4 anni
5-24 anni 25-49 anni
Gruppi d’età
50-64 anni
> 65 anni
Inibitori della neuraminidasi
9Prescrizioni in USA 2005:
Oseltamivir: 1.700.000 cicli vs Zanamivir 40.000 cicli
9Prescrizioni in Giappone 2003-’04:
Oseltamivir 5% della popolazione giapponese
Normal and neuraminidase restricted budding
NA cleaves the terminal sialic
acid moieties from the
receptors to facilitate the
elution of the progeny virions
from the infected cells
Efficacia
Efficacia degli
degli inibitori
inibitori delle
delle neuraminidasi
neuraminidasi
(Cochrane
(Cochrane Collaboration,
Collaboration, 2007)
2007)
Indicazione
N° studi
Risultato
Sindromi influenzali (ILI)
13
Inefficaci
OSM RR 1,28 (CI 0,45-3,66)
ZNM RR 1,51 (CI 0,77-2,95)
Sintomi dell’influenza
13
Efficaci
OSM 61-73% (CI 0,11-0,67)
ZNM 62%
(CI 0,17-0,85)
4
Efficaci
OSM 68-89% ZNM idem
Profilassi post-esposizione
Prevenzione delle complicanze
respiratorie
13
Efficace
OSM RR 10,32 (CI 0,18-0,57)
Efficacia di oseltamivir in base
alla precocità del trattamento
Aoki et al., JAC 2003; 51: 123-129
Study of the Impact of Oseltamivir on the Risk for
Pneumonia and Other Outcomes of Influenza, 2000–2005
RR per diagnosi di polmonite,
malattie respiratorie o otite
media, in pz trattati con
oseltamivir vs placebo, per gruppo
d’età.
Peters P, Medscape J Med. 2008; 10: 131
Evoluzione
Evoluzione delle
delle resistenze
resistenze ad
ad oseltamivir
oseltamivir
nell’influenza
nell’influenza stagionale
stagionale in
in Giappone
Giappone (2003-2006)
(2003-2006)
Summary
Summary of
of Antiviral
Antiviral Resistance,
Resistance,
U.S.
U.S. 2008-09
2008-09
Antiviral
Adamantanes
Oseltamivir
Zanamivir
Seasonal
A (H1N1)
Susceptible
Resistant
Influenza viruses
Seasonal A
Seasonal B
(H3N2)
Resistant
No activity
Pandemic
H1N1
Resistant
Susceptible
Susceptible
Susceptible
Susceptible Susceptible
Susceptible
Susceptible
Oseltamivir-resistance among Pandemic
H1N1 viruses
Three
Three oseltamivir-resistant
oseltamivir-resistant isolates
isolates of
of Pandemic
Pandemic H1N1
H1N1 detected
detected
–– 22 cases
cases found
found to
to have
have resistant
resistant strain
strain while
while on
on
oseltamivir
oseltamivir chemoprophylaxis
chemoprophylaxis in
in Japan
Japan and
and Denmark
Denmark
–– 11 case
case detected
detected by
by Hong
Hong Kong
Kong Department
Department of
of Health
Health
reported
reported aa resistant
resistant virus
virus isolated
isolated from
from aa 16
16 yearyearold
old girl
girl who
who had
had aa fever
fever upon
upon arrival
arrival at
at the
the Hong
Hong
Kong
Kong International
International airport
airport (Illness
(Illness began
began prior
prior to
to
boarding
boarding the
the plane
plane in
in San
San Francisco,No
Francisco,No exposure
exposure
to,No
to,No illness
illness among
among close
close contacts,
contacts, No
No sign
sign of
of
community
community transmission)
transmission)
–– All
All recovered
recovered uneventfully
uneventfully
No
No change
change in
in recommendations
recommendations for
for treatment
treatment or
or prophylaxis
prophylaxis
of
of persons
persons with
with influenza
influenza
Antiviral Treatment Recommendations
9
9 Priority:
Priority: Hospitalized
Hospitalized Patients
Patients with
with suspected
suspected or
or confirmed
confirmed
pandemic
pandemic H1N1
H1N1 virus
virus infection
infection
•• Treatment
Treatment recommended
recommended with
with Oseltamivir
Oseltamivir or
or Zanamivir
Zanamivir
•• Treat
Treat patients
patients as
as soon
soon as
as possible
possible (duration:
(duration: 55 days)
days)
9
9 Outpatients
Outpatients with
with suspected
suspected or
or confirmed
confirmed pandemic
pandemic H1N1
H1N1
virus
virus infection
infection who
who are
are at
at high
high risk
risk for
for complications
complications
•• Persons
Persons with
with chronic
chronic pulmonary,
pulmonary, cardiac,
cardiac, renal,
renal, hepatic,
hepatic,
metabolic,
metabolic, hematological
hematological disorders;
disorders; immunosuppression,
immunosuppression,
pregnant
pregnant women,
women, children
children <5
<5 years;
years; adults
adults ≥65
≥65 years
years
•• Treatment
Treatment recommended
recommended with
with Oseltamivir
Oseltamivir or
or Zanamivir
Zanamivir
•• Treat
Treat patients
patients as
as soon
soon as
as possible
possible (duration:
(duration: 55 days)
days)
http://www.cdc.gov/h1n1flu/recommendations.htm
Antiviral Chemoprophylaxis
9
9 Post-exposure
Post-exposure chemoprophylaxis
chemoprophylaxis with
with Oseltamivir
Oseltamivir or
or
Zanamivir
Zanamivir can
can be
be considered:
considered:
Close
Close contacts
contacts of
of cases
cases who
who are
are at
at high
high risk
risk for
for
complications
complications of
of influenza
influenza
Health
Health care
care personnel,
personnel, public
public health
health workers,
workers,
first
first responders
responders with
with unprotected
unprotected close
close contact
contact
exposure
exposure to
to an
an ill
ill person
person with
with pandemic
pandemic H1N1
H1N1
virus
virus infection
infection while
while in
in the
the infectious
infectious period
period
Chemoprophylaxis:
Chemoprophylaxis: 7-10
7-10 days
days after
after last
last known
known
exposure
exposure
http://www.cdc.gov/h1n1flu/recommendations.htm
Indicazioni all’ospedalizzazione
in corso di influenza
•Diagnosi di ILI
•
Complicanza in atto
• Comorbidità
•
Età (molto giovane o anziano)
• Assistenza a domicilio non
adeguata
+ condizioni aggiuntive
9
9 Frequenza
Frequenza respiratoria
respiratoria >30
>30 atti/min
atti/min
9 Leucociti <4.000 o >30.000/mmc
9
9 P.A.
P.A. sistolica
sistolica <90
<90 mm/Hg
mm/Hg e/o
e/o
9 Neutrofili <1.000/mmc
diastolica
diastolica <60
<60 mm/Hg
mm/Hg
9
9 Frequenza
Frequenza cardiaca
cardiaca >125/min
>125/min
9 PA <60 o PACO2 >50 mmHg
9 Creatininemia >1,2
9
9 Temperatura
Temperatura corporea
corporea <35°C
<35°C oo >40°C
>40°C 9 Ematocrito <30 o Emoglobina <9
9 pH < 7,35
9
9 Variazioni
Variazioni dello
dello stato
stato psichico
psichico
(disorientamento,stato
(disorientamento,stato soporoso,
soporoso, coma)
coma)
9
9 Stato
Stato settico
settico
Fonti:
9 ECDC Pandemic 2009 Risk Assessment. Disponibile in:
http://www.ecdc.europa.eu/en/Health_topics/novel_influenza_virus/200
9_Outbreak
9 Finelli L. CDC Influenza Surveillance. Disponibile in :
http://www.cdc.gov/vaccines/recs/ACIP/downloads/mtg-slidesjun09/15-2-inf.pdf
9 Nicoll A et al. Eurosurveillance, Volume 13, Issue 43, 23 October
2008. Available from:
http://www.eurosurveillance.org/ViewArticle.aspx?ArticleId=19018
9 Jamieson D et al. Lancet 2009; July 29, 2009 DOI:10.1016/S01406736(09)61304-0
9 CDC 2009 ACIP Meeting, 31 July 2009. Novel influenza A(H1N1)
epidemiology update. Disponibile in:
http://www.cdc.gov/vaccines/recs/ACIP/downloads/mtg-slides-jul09flu/02-Flu-Fiore.pdf
9 CDC 2009 ACIP Meeting, 31 July 2009. Vaccine workgroup
considerations. Disponibile in:
http://www.cdc.gov/vaccines/recs/ACIP/downloads/mtg-slides-jul09flu/11-Flu-Fiore.pdf
Grazie per l’attenzione
