Fondamenti di Chimica Farmaceutica
La scoperta dei
farmaci
La scoperta dei farmaci
La scoperta di un farmaco è un processo che ha lo scopo di
individuare un composto terapeuticamente utile per curare una
malattia.
Il punto di partenza del processo può essere:
• la conoscenza di un target (enzima, recettore, etc.) che è
conosciuto (o sospettato) giocare un ruolo nello sviluppo di
una malattia;
• la struttura di una molecola nota per avere interessanti attività
biologiche.
Tradizionalmente la biologia e la farmacologia molecolare hanno
permesso di comprendere il funzionamento dei cicli biologici ed
individuare i possibili target per la cura di una malattia.
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Recentemente il Progetto Genoma, attraverso la mappatura
completa del genoma umano,ha permesso di individuare nuove
proteine,
che possono essere studiate per comprenderne la funzione ed un
eventuale ruolo in determinate patologie
e cercare nuovi farmaci che abbiano come target queste proteine.
La scoperta dei farmaci
La scoperta di un lead.
Con il termine «lead» si intende un composto innovativo che
presenta una certa attività biologica nei confronti di un target.
In italiano lead = prototipo
Un lead è innovativo perché:
ha una struttura profondamente differente da altri farmaci noti
attivi sullo stesso bersaglio,
oppure
è attivo su un target per il quale non si conoscono ancora
composti attivi.
Il farmaco che andrà in commercio è l’evoluzione
(l’ottimizzazione) di un lead.
L’ottimizzazione di un lead prevede l’ottimizzazione delle sue
proprietà sia farmacodinamiche che farmacocinetiche.
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L’ottimizzazione del lead parte da un composto che mostra una
certa interessante attività biologica e termina quando viene
identificato il miglior analogo (quello con le proprietà ottimali).
La scoperta dei farmaci
In che modo si scopre un farmaco?
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La scoperta dei farmaci
Centinaia di farmaci sono stati scoperti per caso.
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Centinaia di farmaci sono stati scoperti per caso.
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Centinaia di farmaci sono stati scoperti per caso.
La scoperta dei farmaci
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La scoperta dei farmaci
Molti farmaci sono stati sviluppati a partire da lead scoperti
medianti saggi biologici effettuati su un gran numero di molecole.
I saggi ad alta produttività (HTS) sono procedure sperimentali
altamente automatizzate che permettono di testare un numero
enorme di molecole su un certo target in breve tempo.
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Uno screening ad alta produttività in genere non dà risultati
completamente affidabili.
Normalmete gli «hits» cioè le molecole trovate attive dal HTS
vengono risaggiate con procedure meno efficenti ma molto più
sicure.
Da screening ad alta produttività si cerca di trovare un nuovo lead.
Molti composti biologicamente attivi sono stati individuati
attraverso screening di sostanze di origine naturale:
• da principi attivi contenuti in piante
• da microrganismi
• da organismi marini
• da fonti animali
• dalla medicina tradizionale
• da librerie di prodotti di sintesi
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Farmaci da principi attivi contenuti in piante.
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Farmaci ottenuti da microorganismi.
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Farmaci ottenuti da prodotti naturali.
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Farmaci ottenuti dalla medicina tradizionale.
La scoperta dei farmaci
Farmaci ottenuti dallo screening di librerie di prodotti di sintesi.
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La scoperta dei farmaci
La scoperta di farmaci attraverso modificazioni chimiche è un
metodo che si adopera per ottimizzare le proprietà di un lead.
Questa strategia sintetica si adopera anche, in ambito industriale,
per ricercare alternative a farmaci già affermati di aziende
concorrenti.
Quando si riesce a produrre un farmaco con effetti biologici
paragonabili a quelli del farmaco concorrente si parla di farmaci
«me too».
Quando si riesce ad ottenere un farmaco migliore di quello
concorrente si parla di farmaci «me better».
In entrambi i casi il lead da cui si parte è il farmaco concorrente.
Un altro possibile lead è il ligando naturale (neurotrasmettitore o
ormone, substrato) o i suoi metaboliti.
La scoperta dei farmaci
Farmaci me better.
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Farmaci me better.
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La cimetidina (Tagamet), un farmaco antiulcera, fu scoperta nel
1970 e diventò ben presto il farmaco più prescritto al mondo.
Si tratta di uno dei primi casi di progettazione razionale.
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In quel momento la scoperta di nuovi farmaci era basata
esclusivamente sulla «serendipity».
In questo caso invece si preferì agire razionalmente.
L’azione dell’istamina media il rilasco di acido nello stomaco.
Allora un antagonista istaminergico poteva essere una soluzione
al problema dell’eccesso di acido nello stomaco in quanto in
grado di bloccare la produzione di acidi.
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Furono allora sintetizzate e testate farmacologicamente molte
molecole correlate con la struttura dell’istamina.
Furono apportate varie modifiche strutturali all’istamina per
ottimizzarne le proprietà fisico-chimiche.
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Le nuove molecole sintetizzate presentavano però proprietà
agoniste.
L’N-guanyl-istamina fu la prima molecola trovata che avesse un
profilo antagonista sul recettore istaminergico.
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L’N-guanyl-istamina era quindi il primo lead trovato con
proprietà antagoniste sul recettore istaminergico.
L’ottimizzazione della lunghezza della catena e della sua acidità
portò alla scoperta della Burimamide.
L’introduzione di uno S sulla catena, effettuata per irrigidirla e
posizionare
l’anello
imidazolico
nella
conformazione
farmacoforica portò alla scoperta della Tioburimamide.
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Fu osservato che la metil sostituzione dell’anello imidazolico
portava ad un composto, la metiamide, con una migliorata
farmacodinamica e farmacocinetica.
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Il gruppo tioureico della metiamide però si dimostrò tossico nei
saggi clinici.
La sostituzione con un gruppo cianoguanidico portò finalmente
alla cimetidina, farmaco potente e ben tollerato.
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