CORSO DI LAUREA IN IGIENE DENTALE
2016/2017
CORSO DI PATOLOGIA GENERALE
Dott.ssa Violetta Borelli
[email protected]
Dipartimento di Scienze della Vita
via Valerio 28-Trieste
Edificio R, stanza 120.
Tel 040 558 4033
PROGRAMMA
PATOLOGIA CELLULARE
-Omeostai
-Danno cellulare:
meccanismi biochimici generali, danno da ischemia/riperfusione, danno da agenti chimici (danno da alcool).
-Morte cellulare: necrosi, morfologia ed alcuni esempi; apoptosi, definizione, cause ed alcuni esempi;
-Adattamenti subcellulari, cellulari e tessutali al danno (iperplasia, ipertrofia, atrofia, metaplasia e accumuli intracellulari, staeatosi).
-Invecchiamento cellulare- cenni: telomeri e ruolo dei radicabili liberi.
INFIAMMAZIONE
-Infiammazione acuta: modificazioni vascolari; eventi cellulari: fuoriuscita dei leucociti dai vasi e fagocitosi;
mediatori chimici dell’infiammazione (amine vasoattive, proteasi plasmatiche, metaboliti dell’acido arachidonico, citochine e chemochine,
ossido di azoto, radicali liberi…);
esiti dell’infiammazione acuta e quadri morfologici.
-Infiammazione cronica: definizione, cause, caratteristiche istologiche, cellule coinvolte e meccanismi, infiammazione granulomatosa.
-Effetti sistemici dell’infiammazione.
RIPARAZIONE DEI TESSUTI
-Controllo della crescita cellulare normale: ciclo cellulare e fattori di crescita.
-Fibrosi e angiogenesi.
-Guarigione delle ferite.
ALTERAZIONI EMODINAMICHE E SHOCK
-Edema, iperemia e congestione, emoraggia, embolia, infarto, shock.
DANNO DA ACOOL
-Steatosi e cirrosi epatica
EMOSTASI E TROMBOSI
-Emostasi normale (endotelio, piastrine e cascata della coagulazione).
-Trombosi.
-Coagulazione intravascolare disseminata (CID).
LE NEOPLASIE
-Definizione, terminologia e cenni di epidemiologia.
-Caratteristiche delle neoplasie maligne e benigne.
-Le basi molecolari del cancro-cenni: oncogeni
-Biologia della crescita tumorale: progressione neoplastica.
-Agenti cancerogeni.
-Cenni di immunità tumorale.
-Effetti del tumore sull’ospite.
-Grado e stadio dei tumori.
Programma:
svolgimento?
Lezione Argomento
I
II
III
IV
V
VI
VII
VIII
IX
X
Omeostasi
Danno cellulare e risposte cellulari al danno
Danno ischemico/ipossico e da riperfusione
Danno indotto da radicali liberi, danno chimico,
morfologia del danno e
meccanismi di compenso/adattamento
Apoptosi
Infiammazione acuta
Infiammazione cronica
Guarigione
Alterazioni emodinamiche (edema, congestione
vascolare, emorragia
trombosi, embolia, infarto, shock e aterosclerosi)
Neoplasia
Studiare: da dove?
Verifica: come?
Test scritto
CORSO DI LAUREA IN IGIENE DENTALE
Letteralmente Patologia
significa studio (logos) della
sofferenza (pathos).
Più precisamente, è una disciplina di
connessione che coinvolge sia la
biologia di base che la pratica clinica
e si occupa dello studio delle
modificazioni morfologiche e
funzionali che sono alla base della
malattia.
Pathology:
the "Trunk of the Tree of
Medicine”.
It draws knowledge from all
basic sciences, which in this
allegory would represent the
roots, and supports and
nourishes all specialties of clinical
medicine that are represented by
the branches of the tree.
Simply put, pathology provides
the scientific basis for clinical
medicine and a clinical purpose
for basic sciences.
Definizione dello stato di salute
La salute definita dall'OMS nel 1946: "stato di
completo benessere fisico, psichico e sociale e
non semplice assenza di malattia“.
La salute ed il benessere sono difficili da
misurare e dipendono molto dalla cultura e dal
contesto sociale.
Salute: ….
Omeostasi: ….
Malattia: ….
Definizione dello stato di salute
(1813-1878)
Prima interpretazione dello stato
“stato fisiologico di salute”:
La vita si svolge in quanto l’organismo
di tutti gli esseri viventi ha la possibilità
di adattare la funzione dei suoi organi e
sistemi a stimolazioni perturbanti di
varia natura in modo da riuscire a
mantenere costante, nell’ambito di
confini rigidamente ristretti, la
composizione del proprio ambiente
interno da lui definito “milieu intérieur”.
Sintetizzò il pensiero di Claude
Bernard nel concetto di OMEOSTASI
(1971-1945)
L’omeostasi: mantenere costanti le
condizioni del corpo
L’omeostasi
garantisce il mantenimento delle condizioni di
stabilità necessarie per il corretto
funzionamento cellulare;
interviene per ripristinare tali condizioni di
stabilità controbilanciando i cambiamenti interni
ed esterni;
varia entro un abito compatibile con i processi
vitali delle cellule.
Esistono sistemi di retroazione o a feedback che consentono il mantenimento
dell’omeostasi.
Essi sono rappresentati da un ciclo di eventi in cui una data
condizione del corpo viene costantemente monitorata, valutata,
modificata e monitorata nuovamente.
In tal modo si crea una condizione controllata che però può
essere perturbata in qualsiasi momento da uno stimolo.
Un sistema a feed-back è
costituito da
un sensore/recettore: struttura che rivela i
cambiamenti che avvengono in una condizione
controllata e invia tale informazione ad un centro di
controllo;
il centro di controllo valuta l’informazione ed invia
comandi in uscita all’effettore;
l’effettore riceve il comando e produce una
risposta che modifica ripristina la condizione
controllata.
La malattia come alterazione dell'equilibrio
omeostatico.
In caso di squilibrio dell’omeostasi si produce uno stato
morboso, contraddistinto da sintomi e segnali
riconoscibili.
Costanza con cui sono mantenuti la struttura e le funzioni
dell’organismo, grazie all’integrazione di meccanismi automatici
(omeostatici), il cui intervento controbilancia e conseguentemente
minimizza o annulla gli effetti indotti dalle varie sollecitazioni a cui
esso è costantemente sottoposto.
Per OMEOSTASI CELLULARE si intende l’insieme dei meccanismi il cui scopo è il
mantenimento a livello ottimale delle funzioni cellulari fondamentali a
dispetto delle variazioni ambientali (e con consumo di energia!!!).
A tale scopo sono fondamentali i sistemi che percepiscono la variazione ambientale: I
RECETTORI.
CENTRO DI CONTROLLO decide come comportarsi, dopo aver confrontato la
condizione rilevata dal recettore con quella ottimale.
MECCANISMI EFFETTORI deputati al ripristino delle condizioni ottimali.
Ad es. meccanismi di feedback negativo, quando la risposta dell'organismo ad uno
stimolo che destabilizza il sistema è di segno contrario allo stimolo destabilizzante
(esempio: un abbassamento della temperatura provocherà una reazione tendente a
innalzare la temperatura stessa).
Inserendo la cellula nell’organismo pluricellulare: la sua funzione
ora è ancora più complessa.
La singola cellula deve ora mantenere un microambiente
ottimale per se stessa e realizzare (con la sua funzione specifica)
un ambiente extracellulare ottimale per la funzione delle cellule
vicine ... intero organismo per consentire la sua realizzazione
nell’ambiente e PERPETUAZIONE .
Per questo scopo deve poter comunicare con le altre cellule: un sistema pluricellulare deve infatti
prevedere anche sistemi di comunicazione intercellulari (es comunicazione neurone-fibra muscolare
e ormoni).
I RECETTORI
Proteine di membrana delle cellule (ma anche citoplasmatici o
nucleari, quelli per ligandi liopofili, come gli ormoni) che hanno
una peculiare proprietà, quella di essere modificati nella loro
struttura dalla variazione della funzione omeostatica.
Ne esistono circa 20 famiglie.
Essi sono in grado di riconoscere
i batteri,
il colesterolo (lipoproteine),
il glucosio,
il calore (sue modificazioni),
la pressione,
la concentrazione osmotica dei liquidi biologici,
la luce...
I recettori rappresentano il collegamento tra la variazione della
funzione omeostatica e i meccanismi di risposta che compensano.
I RECETTORI
Sono costituiti da 3 parti dette domini:
1. extracellulare, che riconosce la variazione
2. transmembrana
3. citoplasmatico, che in seguito al riconoscimento da parte del dominio
extracellulare, subisce un cambiamento conformazionale e induce una
risposta…
• Solo se viene mantenuta l'omeostatsi a
livello cellulare si può mantenere anche
quella tessutale e sistemica.
• La variabilità consente di far fronte alle
variazioni ambientali (es. numero globuli
rossi nel sangue e altitudine).
I valori di un certo parametro possono
variare entro un intervallo non molto
ampio, i meccanismi omeostatici lavorano
con > o < efficienza per mantenere quel
parametro entro certi limiti/range
OMEOSTASI
Gli organismi viventi sono dei sistemi aperti
i quali scambiano continuamente materia ed energia con l’ambiente esterno.
I sistemi aperti per poter sopravvivere in uno stato stazionario
necessitano di meccanismi che consentano loro di far fronte agli
insulti che provengono dall’ambiente esterno:
i meccanismi omeostatici.
L'omeostasi è la condizione di stabilità interna degli organismi
che deve mantenersi anche al variare delle
condizioni
esterne attraverso meccanismi autoregolanti.
Un sistema aperto può essere considerato un
organismo intero, un sistema o apparato, un organo, un
tessuto, una cellula … una molecola.
Es. di meccanismi omeostatici ai diversi livelli:
-organismo intero:
mantenimento temperatura corporea
mantenimento pressione arteriosa
mantenimento [glucosio] ematica (circa 80-100mg/100ml)
mantenimento [colesterolo] ematica (circa 150mg/100ml)
mantenimento numero di leucociti circolanti
-tessuto:
controllo della massa tessutale
-cellula:
controllo contenuto ionico
controllo volume cellulare
controllo del potenziale di membrana
mantenimento [ATP] intracellulare a circa 1 mM
-molecolare: mantenimento dell’integrità del DNA
mantenimento della corretta struttura molecolare (prioni).
CONTROLLO DELLA TEMPERATURA CORPOREA
Nell’ambiente la temperatura varia da + 60 a –40°C e tale escursione (di 100°C!)
non è compatibile con alcun organismo vivente, quindi il controllo della
temperatura corporea deve essere particolarmente fine ed efficace.
Per fare questo gli organismi che vivono a temperature particolarmente basse
consumano una notevole quantità di energia per produrre calore, mentre gli
organismi che vivono a temperature particolarmente elevate devono disporre di
efficaci sistemi di dispersione del calore, entrambe questi sistemi costano
molta energia all’organismo.
Inoltre l’organismo stesso produce calore…
MECCANISMI DI PRODUZIONE DI CALORE
IL FEGATO, IL CUORE, IL CERVELLO (E IL RENE), organi con alto
metabolismo e alto flusso di sangue, PRODUCONO LA MAGGIOR
PARTE DEL CALORE, che viene poi trasferito alla cute e disperso
nell’ambiente circostante.
MOST ENERGY RELEASE PRODUCES HEAT IN HUMANS
O2 consume: at rest 3.5 ml/min/Kg
during exercise: 35 ml/min/Kg
1 litro di O2
4.8 Kcal
Kcal at rest 1 Kcal/ora/kg (70Kg) →70 Kcal/ora
Kcal under exercise: 10 Kcal/ora/Kg →
Per l’acqua 1 Kcal/1C°/litro
700 Kcal/ora
per un tessuto è simile…
Se tutto il calore rimanesse la TC° salirebbe in modo esagerato, superando il delta =
5C° che rappresenta il limite dannoso per i tessuti.
La normale produzione di calore è potenzialmente tossica.
Il processo di termoregolazione mantiene
l’equilibrio omeostatico tra la quantità di
calore prodotta dall'organismo (termogenesi) e
la quantità di calore da esso perduto
(termo-dispersione).
IPOTALAMO
Al suo interno si può distinguere un centro
termolitico situato anteriormente e costituito
da un gruppo di neuroni capaci di reagire ad
aumenti di temperatura di 1÷2 °C con
l’attivazione di meccanismi di dissipazione
termica (vasodilatazione cutanea, sudorazione
e respiro affannoso).
Nell’ipotalamo posteriore e laterale, invece,
si trova il cosiddetto centro termogenetico: i
suoi neuroni risentono della diminuzione della
temperatura ambientale reagendo con
l’attivazione di meccanismi conservativi e
produttivi del calore. Uno di questi
meccanismi è, per es., il brivido, che consiste
in una contrazione involontaria della
muscolatura scheletrica; questo meccanismo,
denominato anche termogenesi contrazionale,
si attiva quando la temperatura ambientale si
abbassa a un limite non altrimenti
compensabile.
!Termogenina, ora
= UCP-1
Proteine UCP (un coupling protein,) disaccoppiano gradiente
protonico dalla produzione di ATP, loro > espressione/attività legata
alla produzione di calore a livello epatico.
Grasso bruno ricco di mitocondri in cui si verifica disaccoppiamento
a livello mitocondriale come nel fegato.
CONTROLLO DELLA CONCENTRAZIONE
EMATICA DI GLUCOSIO
L'insulina è secreta dalle β cellule del pancreas in risposta a
variazioni della glicemia
GLUT-2&glucochinasi=glucose sensor pair
entrambi dotati di una bassa affinità per il glucosio→
→
il trasporto/attività enzimatica sono rapidi solo quando i livelli ematici di glucosio
sono elevati.
Sia l'ingresso del glucosio nella cellula, che l'avvio della glicolisi sono due
processi strettamente dipendenti dai valori glicemici.
Questo sistema risponde prontamente all'aumento della
glicemia post-prandiale con un rapido ingresso e
successivo immediato metabolismo del glucosio.
A valori di glicemia più bassi, come quelli tra un pasto e
l'altro invece il sistema è più lento.
glicemia >5
mmol/l
glucosio
X
↑
↑Ca 2+
↑ATP
- 40
open
Ca 2+
glicemia <5
mmol/l
glucosio
↓
↓Ca 2+
ATP
-60
X
Ca 2+
X
L'insulina è secreta dalle beta cellule del pancreas in risposta
a variazioni della glicemia
Recettore per
ipoglicemizzanti orali
(secretagoghi)
(sulfaniluree )
β
ATP
CONTROLLO DEL
VOLUME CELLULARE
FONTI DI OSMOLARITA’ INTRACELLULARE:
La cellula è un concentrato di grossi anioni tra proteine e acidi nucleici.
Queste macromolecole contribuiscono molto poco all’osmolarità intracellulare
poiché a dispetto delle loro grandi dimensioni, ognuna conta come una singola molecola
e ce ne sono relativamente poche se comparate alle piccole molecole nella cellula.
Tuttavia la maggior parte delle macromolecole biologiche sono altamente cariche e
attraggono molti ioni inorganici di carica opposta.
Sono questi contro-ioni che a causa del loro grande numero contribuiscono
maggiormente all’osmolarità intracellulare.
L’osmolarità del fluido extracellulare è in genere dovuta ai soli piccoli ioni
inorganici che penetrano lentamente attraverso la plasmamembrana e che
raggiungerebbero una condizione di equilibrio con uguali concentrazioni all’interno e
all’esterno della cellula se non fossero espulsi o interagissero con altre molecole
all’interno della cellula. Tuttavia la presenza di molecole cariche all’interno della cellula
che attraggono questi ioni dà origine all’effetto Donnan per cui, all’equilibrio, la
concentrazione totale di ioni inorganici (e quindi il loro contributo all’osmolarità) è
maggiore all’interno che all’esterno della cellula.
Effetto Donnan è l’EQUILIBRIO passivo a cui arriva un GRADIENTE di SPECIE
IONICHE separate da una MEMBRANA (cellulare) dove una specie (proteine)
non è diffusibile attraverso essa.
dalla parte della membrana
dove si trovano le proteine
gli ioni con lo stesso segno
avranno concentrazione <
minore, e quelli di segno
opposto >.
all’equilibrio, la
concentrazione totale di ioni
inorganici (e quindi il loro
contributo all’osmolarità) è
maggiore all’interno che
all’esterno della cellula.
… si crea un GRADIENTE osmotico tra le due facce della membrana, il cui lato
a più alta concentrazione richiama acqua con un aumento della PRESSIONE
OSMOTICA.
PROBLEMA:
Questa differenza determinerà un continuo flusso di acqua
dall’esterno all’interno per osmosi causando la rottura della
membrana cellulare.
LA SOLUZIONE:
Alcuni protozoi- vacuoli contrattili Pianterigida.
parete
cellulare
Le cellule animali e i batteri controllano la loro osmolarità
intracellulare pompando attivamente all’esterno ioni inorganici,
come il Na+, così il loro citoplasma contiene una concentrazione
di ioni inorganici più bassa del fluido extracellulare,
compensando in questo modo il loro eccesso di soluti organici.
L’equilibrio ionico è controllata anche da:
-altre pompe ioniche con attività ATP-asica (Ca2+-ATP-asi che
pompano Ca2+ all’esterno o nel RE)
-canali ionici (anche voltaggio dip.)
-scambiatori (simporti o antiporti).
Cyt
Extr
La Na+,K+-ATPasi serve a regolare il VOLUME CELLULARE controllando la
concentrazione dei soluti all’interno della cellula.
Perchè il sodio (Na+)?
Sebbene il numero atomico di Na+ sia
inferiore di quello di K+, il ∅
complessivo di Na+ è maggiore di
quello di K+ perché proprio in virtù
delle sue dimensioni inferiori Na+ è
circondato da un alone di H2O di
idratazione più grande di quello che
circonda K+.
CONTROLLO DELL’INTEGRITA’ DEL PATRIMONIO
GENETICO
(Hoeijmakers,2001)
Meccanismi di riparazione del DNA
I danni al DNA sono una continua minaccia alla stabilità genomica di una
cellula.
Gli organismi viventi hanno evoluto vari meccanismi per proteggere
l’integrità del DNA
Questi meccanismi si basano sulla attività degli enzimi della riparazione
del DNA.
Esistono numerosi tipi di lesioni, un singolo processo di riparazione non
potrebbe fare fronte a tutti i tipi di danno.
L’evoluzione ha modulato una grande varietà di sofisticati sistemi di
riparazione che riescono a recuperare la maggioranza degli insulti inflitti
all’informazione genetica cellulare.
I molteplici sistemi di riparazione del DNA si sono evoluti per
salvaguardare l’integrità dell’informazione genetica negli organismi viventi.
Ogni via di riparazione è specializzata nel correggere specifici tipi di
danno al DNA
I sistemi di riparazione del DNA devono essersi sviluppati molto presto
nell’evoluzione, e per questo sono sistemi altamente conservati
Radiazioni UV
Il potere cancerogeno delle radiazioni UVB
e da attribuire alla capacità di indurre la
formazione di dimeri di basi
pirimidiniche a livello del DNA,
riparato da sistema NER= Nucleotide
Excision Repair (almeno 20 geni),
se esposizione è eccessiva NER non è
sufficiente e alcuni danni non vengono
riparati.
In xeroderma pigmentoso (rischio
200x> di sviluppare carcinomi della
cute in seguito a esposizione a raggi
solari) mutazioni a livello di geni NER.
La singola cellula deve ora mantenere un microambiente ottimale
per se stessa e realizzare (con la sua funzione specifica) un ambiente
extracellulare ottimale per la funzione delle cellule vicine ... intero
organismo per consentire la sua realizzazione nell’ambiente e la sua
PERPETUAZIONE
Meccanismi a retroazione che contribuiscono a mantenere
costante la concentrazione di una serie di ormoni.
IL MANTENIMENTO DELLA
CAPACITA’ RIPRODUTTIVA
La vita come disequilibrio controllato
CONCETTO DI MALATTIA
Quando i meccanismi omeostatici non riescono più
a garantire l’omeostasi e l’equilibrio va oltre il normale
ambito di variabilità di una funzione si instaura uno
stato morboso.
I meccanismi omeostatici responsabili del mantenimento della
costanza di un processo nei sistemi aperti non sono più sufficienti
a mantenere i parametri fisiologici entro un certo intervallo di
normalità.
Lo squilibrio di un meccanismo omeostatico comprometterà
anche gli altri.
La malattia (mancata omeostasi) è una situazione
dinamica che può evolvere verso:
la guarigione (ripristino dell’omeostatsi)
l’adattamento (nuova omeostasi, ma non ottimale)
distruzione del sistema (morte della cellula, tessuto,
organismo)
I meccanismi omeostatici possono essere essi stessi
causa di danno in seguito ad errori nel loro controllo
(innesco, spegnimento…)
Es. processo infiammatorio, guarigione e
coagulazione del sangue.
Salute: costanza di parametri vitali raggiunta
e mantenuta per mezzo di continui
aggiustamenti metabolici (omesostatici)
e con spesa energetica.
Omeostasi: capacità di autoregolazione
degli esseri viventi, tendente a mantenere
costanti le condizioni del loro ambiente
interno verso le variazioni dell’ambiente esterno.
Malattia: risultato di squilibri di meccanismi
omeostatici.
LA MALATTIA E’ L’INSIEME DINAMICO DEGLI
EVENTI INNESCATI DA UN DIFETTO DEI
MECCANISMI OMEOSTATICI
Ogni evento viene definito processo morboso.
In conclusione…..
Per approfondire
L'insulina è secreta dalle beta cellule del pancreas in risposta a:
variazioni della glicemia.
•Queste cellule colgono con estrema sensibilità le variazioni della concentrazione
ematica di glucosio, grazie ad un meccanismo costituito dal trasportatore del glucosio
GLUT2 e da una chinasi ( glucochinasi), entrambi dotati di una bassa affinità per il
glucosio.
•Il trasportatore del glucosio GLUT2 media l'entrata del glucosio nelle beta cellule. La
Km per il glucosio è di circa 5 mmol/l, quindi il trasporto dentro la cellula è rapido solo
quando i livelli ematici di glucosio sono elevati, come accade dopo un pasto.
All'interno della beta cellula il glucosio viene fosforilato dalla glucochinasi , l'enzima
che catalizza la prima tappa della glicolisi. La glucochinasi ha una bassa affinità per il
suo substrato.
L'attività della glucochinasi varia al variare della glicemia.
Sia l'ingresso del glucosio nella cellula, che l'avvio della glicolisi sono due processi
strettamente dipendenti dai valori glicemici. Questo sistema risponde prontamente
all'aumento della glicemia post-prandiale con un rapido ingresso e successivo
immediato metabolismo del glucosio. A valori di glicemia più bassi, come quelli tra un
pasto e l'altro invece il sistema è più lento.
GLUT2 e la glucochinasi costituiscono il cosiddetto “glucose sensor pair” e molto
probabilmente costituiscono un sensore cellulare universale della glicemia, essendo
presenti anche nelle cellule di fegato e ipotalamo.
L'ulteriore metabolismo del glucosio-6-fosfato attraverso la via glicolitica genera ATP,
aumentando il rapporto ATP/ADP. Nella beta cellula l'ATP agisce come un secondo
messaggero, andando ad inibire l'attività di un canale del potassio ATP-dipendente: l'
ATP si lega alla subunità regolatrice del canale e inibisce il flusso di ioni K+ verso
l’esterno della cellula.
Questo determina un aumento della [K+ ] nella cellula, ne causa la depolarizzazione (40mV) e l’attivazione di canali del calcio voltaggio-dipendenti, determinando un
afflusso di calcio nella cellula.
Questi canali si aprono quando il potenziale di membrana arriva a - 40 mV.
Il rapido aumento del calcio intracellulare stimola l’esocitosi dell’insulina, contenuta in
granuli che costituiscono il pool di pronto rilascio.
Cosa succede quando la glicemia scende al di sotto di 5 mmol/l?
Il trasporto di glucosio attraverso GLUT2 si riduce, rallenta l’attività enzimatica della
glucochinasi. Ne deriva una ridotta produzione di ATP, cessa quindi l’effetto inibitorio
sui canali del potassio ATP-dipendenti, il potenziale di membrana ritorna ai valori di –
60 mV, i canali del calcio voltaggio-dipendenti si chiudono e il rilascio di insulina
rallenta.
Alcuni ipoglicemizzanti orali ( le sulfaniluree ) si legano alla stessa subunità regolatrice
del canale del K, agendo nello stesso modo dell’ATP.
