“Dossier”
160 > DOSSIER
Dialogo sui farmaci • n. 4/2005
CONTRACCEZIONE ORMONALE
prima e dopo la prescrizione
Quale contraccettivo
ormonale prescrivere
tra le tante specialità
in commercio?
I dati di consumo
del 2004 sono concordi
con le recenti evidenze?
PREMESSA
elle considerazioni iniziali
della II edizione1 delle “Selected practice recommendations for contraceptive use”
dell’OMS emerge l’importanza
della scelta informata e consapevole dell’adeguato metodo contraccettivo per evitare gravidanze non desiderate1,2 e l’insorgenza di eventi avversi anche gravi.
La contraccezione ormonale
CO), utilizzata da 100 milioni di
(C
donne nel mondo garantisce una
buona efficacia contraccettiva .
L’indice PEARL, che indica
quante gravidanze non attese
avvengono in 1 anno per 100
donne che usino quel singolo
contraccettivo, corrisponde a
0,31,2. Lo stesso indice, calcolato
secondo l’utilizzo comune della
CO (cioè considerando possibili
errori nell’inizio dell’assunzione
o dimenticanze) diventa pari a
81,2 (ttabella 1).
N
CO ORALI
contraccettivi ormonali orali
(ttabella 2 ) costituiti da un
estrogeno + un progestinico
sono chiamati c o n t r a c c e t t i v i
orali combinati (COC). Attualmente sono i più utilizzati. I
COC in commercio in Italia
contengono tutti lo stesso
etinilestradiolo ) e
estrogeno (e
un progestinico: levonorgestrel
in quelli di II generazione, desogestrel o gestodene in quelli
di III generazione. Unica eccezione l’associazione etinilestradiolo + drospirenone (Yasmin ®), di efficacia simile a
I
quella delle altre associazioni.
Drospirenone è chimicamente
correlato a spironolattone, diuretico risparmiatore di potassio,
e possiede attività antimineralcorticoide e antiandrogena.
L’associazione avrebbe dovuto
causare un inferiore aumento
ponderale e un miglioramento
più consistente dell’acne rispetto agli altri COC, ma gli studi
hanno evidenziato solo una
marginale riduzione dell’aumento ponderale, probabilmente dovuta alla diuresi, e un dubbio effetto sull’acne.
I CO orali a base di solo proge stinico (“minipillole”), rappresentano un’alternativa nei casi
in cui i COC siano controindicati, come durante l’allattamento
(dopo 3 settimane dal parto),
nelle donne non più giovani,
nelle fumatrici, nelle donne
ipertese o con patologia valvolare cardiaca, nelle diabetiche e in
coloro che soffrono di emicrania,
nelle donne che si sottopongono
SOMMARIO
• In commercio sono disponibili numerose specialità di contraccettivi ormonali orali combinati (COC)a, una a base di solo progestinico
e di recente sono state commercializzate anche una specialità
estroprogestica per la somministrazione transdermica (cerotto) ed
un dispositivo intravaginale (anello).
• I contraccettivi ormonali si dividono in 2 macrocategorie, quelli di
II e di III generazione. I COC in commercio in Italia contengono etinilestradiolo e un progestinico: levonorgestrel in quelli di II generazione, desogestrel o gestodene in quelli di III generazione. Unica
eccezione è rappresentata dall’associazione etinilestradiolo + drospirenone (Yasmin®).
• Nella pratica corrente, i COC contenenti 20-30 µg di etinilestradiolo hanno sostituito quelli contenenti 50 µg o più di tale estrogeno,
poichè questi ultimi sono stati associati ad un aumento del rischio
a
di infarto del miocardio e di ictus ischemico, soprattutto nelle donne fumatrici e con ipertensione non controllata.
• I COC di III generazione avrebbero dovuto ridurre il rischio di eventi cardiovascolari e migliorare i disturbi che a volte accompagnano
l’assunzione dei COC. In realtà il rischio associato all’assunzione di
pillole di III generazione non si è dimostrato inferiore (vedi “Trombosi venosa”).
Le evidenze disponibili consentono di concludere che i COC di II generazione a basso dosaggio di etinilestradiolo sono la prima scelta, mentre una pillola di III generazione andrebbe prescritta al verificarsi di effetti indesiderati ed in assenza di fattori di rischio associati alla TEV3.
I dati di consumo del 2004 mostrano invece un andamento inverso
nella prescrizione del contraccettivo ormonale.
I COC in cui in ogni compressa estrogeno e progestinico sono in dosi fisse sono detti monofasici; i prodotti con quantità variabili dei due ormoni nelle compresse utilizzate nelle varie fasi del ciclo sono detti bi- o tri-fasici. Questi ultimi possono contenere una quantità totale di ormoni per ogni ciclo più bassa rispetto a
quelli monofasici, ma non è dimostrato che provochino meno effetti collaterali ed offrano maggiori vantaggi.
Dialogo sui farmaci • n. 4/2005
ad intervento chirurgico che
prevede un periodo prolungato
di immobilizzazione. L’efficacia
della “minipillola” non è inferiore a quella dei COC e la metà
degli insuccessi è dovuta ad errori nell’assunzione.
ALTRI DISPOSITIVI
ono disponibili per la contraccezione ormonale anche un dispositivo transder mico (cerotto) ed uno intravagi nale (anello). I 2 dispositivi rapalternativa per le
presentano un’a
donne che desiderano sollevarsi
dall’obbligo della somministrazione orale giornaliera.
Il cerotto (Evra®), applicato sulla
natica (o sull’addome o sulla
parte alta della schiena o nella
parte alta del braccio), libera
una dose media giornaliera di 20
µg di etinilestradiolo + 150 µg di
norelgestromina (ttabella 3 ). Se
applicato entro 24 ore dalla comparsa della mestruazione non è
necessario adottare nessun altro
metodo contraccettivo. Il profilo
di tollerabilità, rispetto ai COC,
appare meno favorevole, con
una più lunga durata delle
emorragie da sospensione nei
primi mesi di assunzione, una
maggior frequenza di eventi avversi (reazioni nel punto di applicazione del cerotto, tensione
mammaria e dismenorrea) e un
rischio non ancora definito di
tromboembolismo venoso. Non
andrebbe però dimenticato che
norelgestromina è il principale
metabolita di norgestimato, progestinico di III generazione (vedi
Trombosi Venosa a pag. 163). In
pratica non apporta un concreto
vantaggio in termini di efficacia
rispetto alle associazioni estroprogestiche per via orale (cfr
DsF 1/2004 pgg 54-6).
Il dispositivo intravaginale (Nuvaring®) è costituito da un anello
flessibile e trasparente di etilenvinilacetato, che rilascia giornalmente una dose di 15 µg di etini-
S
DOSSIER < 161
tabella 1
Efficacia contraccettiva secondo l’Indice Pearl1,2
L’indice indica il numero di gravidanze insorte in 100 donne, che usino un determinato metodo
contraccettivo, nell’arco di un anno.
METODO CONTRACCETTIVO
USO TIPICO
USO CORRETTO
Nessun metodo
85
85
Coito interrotto
27
4
Astinenza periodica
- Ogino-Knaus
- controllo ovulazione (Billings)
- temperatura basale
- post-ovulazione
25
Diaframma
16
6
Preservativo maschile
15
2
Pillola estroprogestinica o minipillola
8
0,3
Cerotto
8
0,3
Anello intravaginale
6
0,3
Spirale a rilascio di levonogestrel
0,1
0,1
Spirale a rilascio di ioni del rame
0,8
0,6
Sterilizzazione
- femminile
- maschile
0,5
0,15
0,5
0,1
Crema spermicida*
29
18
Preservativo femminile*
21
5
Spugna*
- donne pluripare
- donne nullipare
32
16
20
9
0,05
0,05
3
0,05
Impianti di levonogestrel*
Estroprogestinici iniettabili*
9
3
2
1
*Non disponibili in Italia
lestradiolo + 120 µg di etonogestrel, metabolita attivo di desogestrel. È un metodo alternativo ai
COC, con profilo di efficacia e
tollerabilità simile e un adeguato
controllo del ciclo. La presenza
dell’anello in vagina, però, può
accompagnarsi a sensazione di
fastidio, vaginite, leucorrea ed è
possibile l’espulsione accidentale. Altri effetti collaterali sono simili per tipologia e incidenza a
quelli osservati con i CO, così come analoghe sono le controindicazioni e le interazioni farmacologiche riportate in scheda tecnica. Rimane ancora da chiarire la
sicurezza a lungo termine, in par-
ticolare il rischio di tromboembolismo venoso (cfr DsF 6/2003 pgg
332-3). Non è adatto a donne affette da prolasso uterino e costipazione persistente.
QUALI INDAGINI
CLINICO-ANAMNESTICHE?
l momento della prima introduzione sul mercato non
erano chiari i possibili rischi a medio-lungo termine dei
CO. Prima della prescrizione e
durante il loro impiego venivano
prescritti periodici controlli come standard di buona pratica
A
Dialogo sui farmaci • n. 4/2005
162 > DOSSIER
tabella 2
I generazione
Contraccettivi ormonali orali: confezioni in commercio in Italia
Diane® (ciproterone 2 mg + etinilestradiolo 35 µg) non è più indicato come contraccettivo ma
per la terapia dell’acne severa non rispondente ad antibiotici orali e dell’irsutismo moderatamente grave
progestinico
III generazione
II generazione
SPECIALITÀ E COMPOSIZIONE
Egogyn® 21 cpr
etinilestradiolo 30 µg + levonorgestrel 150 µg
Loette® 21 cpr
etinilestradiolo 20 µg + levonorgestrel 100 µg
Microgynon® 21 cpr
etinilestradiolo 50 µg + levonorgestrel 125 µg
Miranova® 21 cpr
etinilestradiolo 20 µg + levonorgestrel 100 µg
Novogyn® 21 cpr
etinilestradiolo 50 µg + levonorgestrel 250 µg
Trigynon® Trifasica 21 cpr
etinilestradiolo 30/40/30 µg + levonorgestrel 50/75/125 µg
Trinordiol® Trifasica 21 cpr
etinilestradiolo 30/40/30 µg + levonorgestrel 50/75/125 µg
Dueva® Bifasico 22 cpr
etinilestradiolo 40/30 µg + desogestrel 25/125 µg
Gracial® Bifasico 22 cpr
etinilestradiolo 40/30 µg + desogestrel 25/125 µg
Mercilon® 21 cpr
etinilestradiolo 20 µg + desogestrel 150 µg
Planum® 21 cpr
etinilestradiolo 30 µg + desogestrel 150 µg
Practil 21® 21 cpr
etinilestradiolo 30 µg + desogestrel 150 µg
Securgin® 21 cpr
etinilestradiolo 20 µg + desogestrel 150 µg
Arianna® 28 cpr
etinilestradiolo 15 µg + gestodene 60 µg
Fedra® 21 cpr
etinilestradiolo 20 µg + gestodene 75 µg
Ginoden® 21 cpr
etinilestradiolo 30 µg + gestodene 75 µg
Harmonet® 21 cpr
etinilestradiolo 20 µg + gestodene 75 µg
Milvane® trifasico 21 cpr
etinilestradiolo 30/40/30 µg + gestodene 50/70/100 µg
Minulet® 21 cpr
etinilestradiolo 30 µg + gestodene 75 µg
Minesse® 28 cpr
etinilestradiolo 15 µg + gestodene 60 µg
Triminulet® trifasico 21 cpr
etinilestradiolo 30/40/30 µg + gestodene 50/70/100 µg
Yasmin® 21 cpr
etinilestradiolo 30 µg + drospirenone 3 µg
Cerazette® 28 cpr
desogestrel 75 µg
#
*
CLASSE
COSTO/CICLO#
C
7 6,30
C
7 11,00
C
7 6,80
C
7 11,10
A
7 3,00
A
7 2,69
C
7 5,00
C
7 9,70*
C
7 10,66*
C
7 9,16*
A
7 4,60
A
7 4,60
C
7 8,50*
C
7 11,80
C
7 11,50
A
7 4,66
C
7 11,25
A
7 4,75
medica (esame senologico, pelvico, genitale e screeening citologico cervicale). Negli ultimi
10-15 anni si è assistito ad una
modifica dell’approccio alla prescrizione dei CO4, che oggi possono essere consigliati e somministrati in completa sicurezza
dopo accurata anamnesi, esame
obiettivo e misurazione della
pressione arteriosab. Il “Medical
Eligibility Criteria for Contraceptive Use” fornisce indicazioni fondate in merito alle condieleggi zioni che determinano l’e
bilità alla CO . I criteri clinicoanamnestici sono classificati in 4
categorie (ttabella 4).
I comuni esami di laboratorio
non contribuiscono sostanzialmente alla sicurezza dei CO.
Una visita specialistica e gli esami di laboratorio possono pertanto essere riservati a un selezionato gruppo di donne con
problemi clinici (ginecologici,
cardiologici, ecc.) particolarmente importanti2,4.
L’anamnesi e l’esame obiettivo
permettono di valutare l’eleggibilità medica all’utilizzo della
CO. In tale contesto, l’anamnesi
dovrebbe prevedere la raccolta
della storia medica, sessuale
(per valutare il rischio di infezioni sessualmente trasmesse), fa-
b Infatti, donne ipertese che usano COC hanno un
A
7 4,66
C
7 11,70
A
7 4,80
C
7 13,30
C
7 13,35
Per le specialità in classe A non è stato applicato lo sconto del 4,12% (DL 156/2004).
Per la definizione del costo sono state considerate le confezioni da 3 blister.
rischio di ictus ischemico2 o emorragico5 10 volte
superiore. La maggioranza delle donne che assumono COC mostra un aumento modesto della
pressione sistolica e diastolica (5/3 mmHg), che
di solito non richiede trattamento farmacologico. In donne < 35 anni con ipertensione lieve ben
controllata e monitorata, senza altri fattori di rischio (ad es. fumo, emicrania, ecc), è possibile
l’impiego di COC a condizione che i valori pressori restino sotto controllo. In presenza di un considerevole aumento pressorio in donne precedentemente normotese o leggermente ipertese
(superiore a 140/90), è necessario sospendere
l’impiego dei COC e la pressione tende a normalizzarsi nell’arco di circa 3 mesi. In queste donne
si potrebbe considerare la contraccezione con
solo progestinico2,6.
Il 92% dei contraccettivi
pre
Dialogo sui farmaci • n. 4/2005
DOSSIER < 163
tabella 3
Altri dispositivi contraccettivi
SPECIALITÀ E COMPOSIZIONE
CLASSE
COSTO CICLO
Dispositivo transdermico:
Evra® 3 cerotti
etinilestradiolo 20 µg + norelgestromina 150 µg /die
C
7 12,50
Dispositivo intravaginale:
Nuvaring® 1 anello
etinilestradiolo 15 µg + etonogestrel 120 µg/die
C
7 13,20
miliare e farmacoterapica della
donna. Andrebbero inoltre raccolti dati sulla salute riproduttiva, sul precedente impiego di
metodi contraccettivi e sullo stile
di vita. Andrebbe considerata,
con particolare riguardo l’eventuale abitudine al fumo che rappresenta un fattore di rischio indipendente: fumatrici sane (> 15
sigarette/giorno) presentano un
incremento di circa 3 volte del
rischio di infarto7 e di 2 volte di
ictus8,9. I rischi di ictus ed infarto
aumentano ulteriormente con
l’uso di COC e tendono a diventare maggiori in donne con età >
35 anni, che fumino più di 15 sigarette/giorno (OMS 4). Queste
precauzioni, almeno secondo
l’OMS, non sono riservate alle
donne che assumono il solo progestinico (OMS 1)2,6.
L’assunzione di un CO può iniziare, a condizione che siano assenti disordini o fattori di rischio, dopo il menarca (OMS 1)
e proseguire fino alla menopausa (OMS 2). Il rischio di patologie cardiovascolari aumenta con
l’età e va tenuto presente quando se ne consiglia l’uso a donne
> 40 anni. L’approccio alla contraccezione ormonale con COC
o con la “minipillola” è diverso
nelle donne obese (BMI 30
kg/m2): OMS 2 per gli estroprogestinici e OMS 1 per il solo progestinico1,2.
LO SPETTRO
DELLA TROMBOSI VENOSA
ella trombosi venosa è dimostrato il sinergismo tra
cause genetiche e fattori di
rischio acquisiti (gravidanza,
puerperio, uso di CO, chirurgia,
trauma, immobilizzazione, cancro)10. L’OMS sconsiglia l’uso di
N
COC in donne con trombosi venosa profonda (TVP) pregressa
o in atto, con note mutazioni
trombofiliche o di embolia polmonare (OMS 4)2. La controindicazione all’utilizzo è meno categorica per le donne che abbiano storia familiare (parente di 1°
grado) di TVP (OMS 2)2. Questa
posizione non è condivisa da altre linee guida11,12 che raccomandano di avvertire le donne
di età < 45 anni, con storia familiare di TEV in un parente di 1°
grado, che i rischi d’uso dei
COC potrebbero superare i benefici. In definitiva si potrebbe
affermare che la familiarità dovrebbe essere una condizione
che dovrebbe allertare il medico
verso le donne con aumentato
box 1).
rischio di TVP5 (b
Con l’impiego dei COC è dimostrato un aumento del rischio di
box 1
Indagine per la trombofilia
• Non è un esame di routine prima di iniziare l’impiego di COC23; l’OMS non fa specifico riferimento al problema della trombofilia. All’incirca 1 persona su 3.000 presenta livelli ridotti di composti anticoagulanti presenti nell’organismo (antitrombina III, proteina C o
proteina S), fenomeno che predispone a TVP o a embolia pomonare (EP); 1 persona su
20 può essere eterozigote per il fattore V di Leiden o per la protrombina mutata
G20210A, che determinano un aumento del rischio di TVP e di EP, ma di minore entità23,24.
• Le donne con la forma più comune di trombofilia - mutazione del fattore V di Leiden quando usano COC presentano un aumento fino a 35 volte del rischio di TEV. Tuttavia, in
molte di queste donne non insorgerà mai una trombosi venosa. La bassa incidenza di
TEV in donne in età fertile sta inoltre a significare che anche un aumento del rischio relativo si traduce in un basso rischio assoluto (all’incirca 3 casi aggiuntivi di TEV per anno ogni 1.000 donne con fattore V di Leiden che utilizzano COC)25.
• La sindrome da anticorpi antifosfolipidi è poco frequente ed è identificata più spesso in
donne con storia di aborto ricorrente che nella popolazione generale. Lo screening per
la trombofilia è in tale circostanza giustificato.
Le donne con storia familiare di TEV in un parente di 1° grado al di sotto dei 45 anni
possono essere ad aumentato rischio di tale evento, ma non tutte le donne con storia familiare e trombofilia accertata svilupperanno trombosi venosa23.
Se esiste un considerevole dubbio e la donna intende ricorrere ai COC, un’indagine per
la trombofilia, insieme alla storia familiare, può fornire utili informazioni. L’interpretazione dell’esame per la trombofilia è spesso difficile e dovrebbe essere attuata in collaborazione con un ematologo o altro esperto23.
prescrittti è di III generazione
Dialogo sui farmaci • n. 4/2005
164 > DOSSIER
tabella 4
Criteri di eleggibilità OMS1,2
OMS 1: uso senza limitazioni
OMS 2: benefici superiori ai rischi
Anemie: talassemia, deficit di ferro
Antibiotici: esclusi rifampicina e griseofulvina
Cancro endometriale ed ovarico e fibromi all’utero
Cefalea non emicranica: lieve o severa
Chirurgia minore senza immobilizzazione
Dismenorrea grave
Ectropion cervicale
Endometriosi
Epilessia: se non si assumono induttori enzimi
epatici
Età: dal menarca a < 40 anni
HIV/AIDS: in atto, rischio di HIV/AIDS
Infezione a trasmissione sessuale (STI): in atto
o nei 3 mesi passati, vaginite o aumentato rischio di STI
Malattia infiammatoria pelvica in atto o negli
ultimi 3 mesi
Malattia trofoblastica: benigna e maligna
Nullipare e multipare
Patologia mammaria benigna e storia familiare di cancro
Post aborto: subito, dopo il primo e secondo
trimestre
Post-partum: > 21 giorni, se non si allatta
Pregressa gravidanza ectopica
Sanguinamento vaginale: irregolare, abbondante o prolungato senza sospetto di altra patologia
Storia di chirurgia pelvica
TBC pelvica e non pelvica, malaria
Tumore ovarico benigno
Vene varicose
Abitudine al fumo: età < 35 anni
Allattamento materno: > 6 mesi post-partum
Anemia falciforme
Calcolosi cistifellea sintomatica o trattata
mediante colecistectomia
Cefalea emicranica senza sintomi focali in
donne < 35 anni
Chirurgia maggiore senza immobilizzazione
Diabete non insulino o insulino dipendente,
senza patologia vascolare
Età: > 40 anni
Iperlipidemie note
Neoplasia intraepiteliale cervicale e cancro
cervicale
Obesità: BMI > 30 kg/m2
Patologia mammaria con nodulo al seno non
diagnosticato
Patologia valvolare cardiaca non complicata
Sanguinamento vaginale sospetto di condizione seria
Storia di colestasi correlata a gravidanza
Storia di ipertensione in gravidanza
Tromboflebite superficiale
OMS 3: rischi superiori ai benefici
OMS 4: rischi inaccettabili
Abitudine al fumo: età > 35 anni e meno di 15
sigarette/giorno
Allattamento: tra 6 settimane e 6 mesi postpartum, con alimentazione principalmente da
latte materno
Calcolosi cistifellea sintomatica trattata per
via medicale o in atto
Cirrosi: lieve compensata
Emicrania: senza sintomi focali in donne di >
35 anni
Farmaci che influenzano gli enzimi epatici: antibiotici (rifampicina griseofulvina) e anticonvulsivanti (fenitoina, carbamazepina, barbiturici, primidone)
Ipertensione: storia di ipertensione quando
non può essere misurata; ipertensione ben
controllata quando può essere misurata, valori di 140-159 di sistolica e 90-99 di diastolica
Patologia mammaria con storia pregressa di
cancro al seno e nessuna evidenza di ricadute
per 5 anni
Post-partum: < 21 giorni
Abitudine al fumo: > 35 anni e più di 15 sigarette/giorno
Allattamento: < 6 settimane post-partum
Cefalea emicranica con sintomi neurologici focali a qualunque età
Chirurgia maggiore e immobilizzazione prolungata
Cirrosi: grave scompensata
Diabete: nefropatia, retinopatia, neuropatia o
altra patologia vascolare, o diabete di durata >
20 anni
Ictus
Ipertensione: PA sistolica > 160, diastolica > 100
Patologia cardiovascolare con fattori di rischio multipli
Patologia ischemica cardiaca in atto
Patologia mammaria: cancro al seno in atto
Trombosi venosa profonda in atto o pregressa
Tumori epatici benigni e maligni
Valvulopatia cardiaca con ipertensione polmonare, fibrillazione atriale, storia di endocardite batterica subacuta
TEV: maggiore per le formulazioni (mono, bi o trifasiche) contenenti almeno 20 µg di etinile s t r a d i o l o + d e s o g e s t r e l o gesto dene (III generazione) rispetto a
quelle contenenti meno di 50 µg
di etinilestradiolo + levonorge strel (II generazione)13-15.
Il rischio assoluto di TEV nelle
non utilizzatrici di COC, è pari a
5 per 100.000 donne/anno e aumenta fino a 15 per 100.000
donne/anno con COC contenenti levonorgestrel e a 25 per
100.000 donne/anno con COC
con gestodene o desogestrel16.
In confronto, il rischio di TEV in
gravidanza è pari a 60 per
100.000 donne/anno. Per le donne con trombofilia, nel primo
anno di impiego dei contraccettivi, l’incidenza di TEV è risultato più di 10 volte maggiore che
nei successivi anni17-20.
L’incidenza del rischio di TEV
con il COC contenente drospirenone + etinilestradiolo (Yasmin®)
non appare migliorata rispetto a
quella COC già esistenti21. Uno
studio caso-controllo ha evidenziato per l’associazione etinile stradiolo + ciproterone acetato
(Diane®) un aumento di 4 volte
del rischio di TEV vs i CO contenenti levonorgestrel22. La durata
dell’impiego non influenza tale
rischio.
Quali regole per la minipillola?
Pochi studi hanno indagato il
rischio tromboembolico associato all’assunzione di un progestinico a basse dosi. In Italia
è disponibile solo una specialità
(Cerazette®) il cui principio attivo è desogestrel, che appartiene ai progestinici di III generazione per i quali si riporta un
maggiore rischio tromboembolico quando somministrati in
associazione a etinilestradiolo.
Il rischio associato all’assunzione di solo desogestrel non è stato studiato. I criteri di eleggibilità OMS non si discostano da
quelli dei COC anche se non è
mai riportata un’assoluta con-
Dialogo sui farmaci • n. 4/2005
DOSSIER < 165
tabella 5
Profilo beneficio/rischio dei COC da valutare prima della prescrizione
Patologia
Incidenza 100.000 donne/anno
Coronaropatia
1.500
Nessun aumento rispetto alle non utilizzatrici di COC, donne che non fumatrici e senza fattori di rischio cardiovascolare sono a basso rischio aggiuntivo di malattia cardiaca se ricorrono ai COC7,33,34
Aumenta di 2 volte8*
Con una dose di estrogeni < 50 µg, il rischio di attacco ischemico non differisce fra le
donne che assumono COC contenenti desogestrel o gestodene e le donne che assumono COC contenenti levonorgestrel35
Ictus ischemico
100
Nessun aumento36
Ictus emorragico
Tromboembolia venosa
Cancro del seno
Rischio relativo con l’uso di COC
> 3 volte con COC a base di levonorgestrel
> 5 volte con COC a base di desogestrel e gestodene
5
1/1.900 (età < 30 anni)
1/200 (età > 40 anni)
1/50 (età > 50 anni)
Aumento di rischio sia di limitata entità e variabile con l’età. Il rischio non appare
aumentato 10 anni dopo la sospensione.
Cancro della cervice**
11
L’uso dei CO per meno di 5 anni si associa ad aumento trascurabile del rischio di cancro cervicale, che aumenta con la durata d’impiego, per cui si raccomanda uno screening citologico da eseguirsi di routine.
Benefici:
Cancro delle ovaie
Cancro dell’endometrio
22
15
Dimezzamento del rischio che perdura 10 o più anni
Note:
*In fumatrici, il rischio di ictus ischemico è circa 1,5-2 volte maggiore rispetto a non fumatrici, e va moltiplicato ulteriormente per 2-3 se utilizzano anche COC8
**Il papillomavirus umano (HPV) rappresenta un agente causale di carcinoma cervicale, sia a cellule squamose che adenomatoso, ma fino a non molto tempo fa
l’infezione da HPV non veniva considerata negli studi su CO e neoplasia cervicale35. A causa di ciò e di altri problemi di metodo, vi sono dati conflittuali sulla
correlazione tra COC e rischio di neoplasia cervicale37.
troindicazione 1,2. I dati a supporto della maggiore sicurezza
della “minipillola” in relazione
al rischio tromboembolico sono
limitati e andrebbero interpretati con cautela26.
RISCHI/BENEFICI DELLA CO
ati derivati da grandi studi
di coorte dimostrano che
nella maggioranza delle
donne l’uso di COC a lungo termine è sicuro e non si associa ad
aumento di mortalità27-29. La comunicazione dei rischi dei COC
implica uno scambio di informazioni tra medici e donne in grado di generare una conoscenza
approfondita ed una decisione
responsabile sul metodo contraccettivo. In certe circostanze,
l’impiego di COC può implicare
gravi rischi per la salute o pro-
D
vocare disturbi fastidiosi. Studi
osservazionali hanno evidenziato che anche tra donne con buona cultura il concetto di rischio
relativo e di rischio assoluto è
erroneamente percepito ed interpretato. Un rischio di essere
colpiti da una malattia pari ad 1
su 100.000 è considerato un rischio trascurabile. Il rischio percepito può dipendere da come
l’informazione è fornita, dalla
gravità ed incidenza di una patologia. Ad esempio, in termini
assoluti, il rischio di TEV con
l’impiego dei COC aumenta da
5 a 15 per 100.000 donne/anno.
In termini relativi, tuttavia, il rischio aumenta di 3 volte (vedi
“TEV”). Utilizzando un linguaggio adeguato e del materiale
scritto, fornendo un confronto
tra rischi e benefici, la donna
può essere aiutata a scegliere
(ttabella 5).
Alla CO sono oggi riconosciuti
anche effetti benefici non con traccettivi. Nelle donne che assumono COC si ha minore incidenza di cisti ovariche funzionali e di tumori ovarici benigni.
Inoltre si evidenzia un dimezzamento del richio di sviluppare cancro alle ovaie e all’endometrio:
• una revisione sistematica di 4
studi di coorte e di 21 studi caso-controllo mostra una riduzione del 40-50% del rischio di
sviluppare cancro epiteliale
dell’ovaio in donne utilizzatrici di COC contenenti > 35 µg
di etililestradiolo30. La dimostrazione di questo effetto protettivo è stata ottenuta anche
con i COC contenenti < 35 µg
di etinilestradiolo. La mortalità
per cancro ovarico diminuisce
con l’aumentare della durata
d’impiego di COC27, e la ridu-
166 > DOSSIER
zione del rischio di tale patologia è riscontrabile entro un anno di utilizzo dei COC e perdura per più di 15 anni dopo la
loro sospensione30;
• studi caso-controllo hanno dimostrato una riduzione del
50% del rischio di cancro en dometriale in utilizzatrici di
COC 31. Questo dato è stato
suffragato da una revisione
sistematica di 3 studi di coorte e di 16 studi caso-controllo 32. Anche la mortalità per
cancro endometriale è ridotta
con l’uso di COC27. Tale effetto è manifesto dopo 5 anni
d’impiego e persiste per oltre
10 anni dopo sospensione.
Non sono state identificate dimostrazioni dirette per confermare che questi effetti protettivi sono simili con l’utilizzo di COC a basso dosaggio
abella 5).
(ta
Dialogo sui farmaci • n. 4/2005
tabella 6
Farmaci che riducono l’effetto contraccettivo
• Antiretrovirali: amprenavir, atazanavir, efavirenz, nelfinavir, nevirapina, ritonavir
• Antibatterici*: rifampicina, rifabutina (induttori degli enzimi epatici)
• Antifungini: griseofulvina (induttore degli enzimi epatici), fluconazolo, itraconazolo e ketoconazolo
• Antiepilettici: barbiturici, carbamazepina, fenitoina, oxcarbamazepina, topiramato
• Antiipertensivi polmonari: bosentan
• Psicolettici: iperico
• Psicoanalettici: modafinil
• Immunosoppressori: tacrolimus
* Tutti gli antibiotici riducono potenzialmente l’effetto contraccettivo. L’interazione non è riportata per il
solo progestinico.
tabella 7
Possibili errori nell’assunzione e soluzioni
FOLLOW UP
e raccomandazioni dell’OMS1,2 in merito al follow
up per le donne che assumano COC o progestinici per
via orale si riferiscono alla minima frequenza di controlli che
devono essere effettuati per garantire sicurezza e efficacia del
contraccettivo prescritto. Donne che manifestino variazioni
del quadro clinico o che già all’inizio dell’assunzione manifestino qualche morbilità potrebbero necessitare di maggiori
controlli. Sono essenzialmente
3 le condizioni di un corretto
follow up:
- una visita annuale, nella quale
si valuteranno la pressione arteriosa, l’eventuale insorgenza di
effetti collaterali e la compliance;
- una visita di controllo a 3 mesi
dalla prima prescrizione;
- definire con la paziente l’importanza della comunicazione
della variazione di alcune con dizioni o del riferire sintomatologie specifiche.
Minipillola
Contraccettivi combinati
L
Evento
Cosa fare
Omissione di
1 pillola nei giorni 1-21
Assumere la pillola dimenticata e le rimanenti come al solito,
non è richiesta contraccezione di emergenza.
Inizio del blister in ritardo
di 1 o più giorni
Iniziare il nuovo blister e continuare ad assumere le pillole
come al solito, ricorrere a contraccezione di barriera per 7
giorni. La contraccezione di emergenza è indicata se si sono
avuti rapporti non protetti nella settimana non coperta o nei
primi 7 giorni del blister.
Omissione di 2-4 pillole
nei giorni 1-7
Assumere solo l’ultima pillola dimenticata e le rimanenti come
al solito, ricorrere a contraccezione di barriera per 7 giorni. La
contraccezione di emergenza è indicata se si sono avuti rapporti non protetti nella settimana non coperta o nei primi 7
giorni del blister.
Omissione di 2-4 pillole
nei giorni 8-14 e/o
omissione di 2-4 pillole
nei giorni 15-21
Non sono richieste contraccezione di barriera e di emergenza
Assumere solo l’ultima pillola dimenticata e le rimanenti come
al solito.
Assumere solo l’ultima pillola dimenticata, le rimanenti come
al solito e passare al blister successivo senza la pausa di 7 giorni.
Omissione di 5 o più pillole
nei giorni 1-21
Assumere solo l’ultima pillola dimenticata, le rimanenti come
al solito e passare al blister successivo senza la pausa di 7
giorni. Ricorrere a contraccezione di barriera per 7 giorni. Non
è richiesta contraccezione di emergenza.
Distacco del cerotto
Se fossero trascorse più di 24 ore va applicato un nuovo cerotto, ricorrerendo a contraccezione di barriera per 7 giorni.
Espulsione dell’anello
Nel caso in cui l’anello sia rimasto fuori dalla vagina per più di
3 ore si deve procedere al reinserimento e ricorrere a contraccezione di barriera per 7 giorni.
Ritardo nell’assunzione di 1
qualunque compressa < 3 ore
Assumere la compressa omessa e procedere secondo lo schema abituale.
Ritardo nell’assunzione di 1
qualunque compressa > 3 ore
Assumere la compressa omessa e procedere secondo lo schema abituale e ricorrere a contraccezione di barriera per 7 giorni;
Omissione di 1 o più pillole
nei giorni 1-7
La contraccezione di emergenza è indicata se si sono avuti
rapporti non protetti nella settimana non coperta o nei primi 7
giorni del blister.
Dialogo sui farmaci • n. 4/2005
li effetti indesiderati minori
più frequenti sono: cefalea,
cambiamenti di umore, depressione, irritabilità, perdita
della libido, imbrunimento a
chiazze della cute (cloasma) del
volto per iperproduzione di melanina, nausea e vomito e tensione mammaria. Le perdite ematiche anomale e lo “sspotting”, più
frequenti nei primi mesi d’uso
dei COC a basso contenuto di
etinilestradiolo (20-30 µg)38, rappresentano la causa più frequente di abbandono della CO. È importante informare le donne che
il fenomeno non comporta rischi
e che non è provata una correlazione tra emorragia da “rottura”
e perdita di efficacia38.
Causa di precoce abbandono
aumento di
della CO è anche l’a
peso corporeo, ritenuto dalle
donne inevitabile e svantaggioso. I dati scientifici a disposizione sono insufficienti per suffragare la diffusa opinione che i
COC inducano un aumento di
peso39. Aumenti di peso superiori ai 4 kg dovrebbero essere riportati ad un controllo ginecologico per valutare la riduzione
del dosaggio estrogenico o alternative alimentari.
Un’attenta anamnesi clinica ed
un corretto follow up devono rilevare anche l’eventuale assunzione di altri farmaci, compresi
quelli da banco. Interagendo
con i CO, alcuni prodotti possono aumentare la loro biodisponibilità con effetto potenzialmente
tossico. È questo il caso di teofillina e ciclosporina1,2. Alcuni farmaci, invece, riducono l’effetto
contraccettivo (ttabella 6). Ne sono un esempio gli induttori degli
enzimi epatici che possono incrementare il catabolismo di
estrogeni e progestinici. Per
l’OMS i rischi d’impiego di CO
da parte di donne che assumano
anche induttori di enzimi epatici
G
box 2
Dati di consumo dei CO di II e III generazione (dati IMS 2004)
Dopo 4 anni dalla metanalisi del BMJ19 nella quale si evidenziava un rischio significativamente
maggiore di TVP nelle donne che assumono COC di III generazione le prescrizioni non sembrano
aver accusato variazioni. Il 92% dei CO venduti in Italia nel 2004 è di III generazione.
Perché i medici si sentono così sicuri nell’utilizzare i COC di III generazione?
Uno studio di Netaudit (cfr DsF 5/2003 pgg 264-6) ha dimostrato che MMG adeguatamente informati avevano aumentato in modo significativo le prescrizioni delle pillole di II generazione vs
quelle di III generazione. I medici che invece avevano a disposizione solo la Dear Doctor Letter ministeriale continuavano a scegliere pillole di III generazione.
Dall’analisi dei dati emerge che, nonostante vi siano tra le specialità di II e III generazione 8 confezioni in classe A (2 e 6 rispettivamente), la scelta del medico sembra essere orientata all’utilizzo delle specialità in classe C (a carico della paziente).
23,74
24
20
n pezzi (mln)
CAUSE DI ABBANDONO
O INEFFICACIA
DOSSIER < 167
62%
16
12
8
38%
4
0
1,97
86%
II generazione
in classe A
superano i potenziali benefici
(OMS 3). Se, nonostante ciò, una
donna in trattamento prolungato con un induttore enzimatico,
dopo corretta informazione, non
può o non vuole utilizzare altri
metodi contraccettivi, dovrebbe
ricorrere a un COC monofasico
contenente almeno 50 µg/die di
etinilestradiolo, per 3 o 4 cicli
continuativi (senza la pausa dei
7 giorni), seguita da un breve intervallo di assunzione di 4 giorni
(tuttavia occorre avvertire le
donne che l’efficacia di questo
protocollo non è certa)1,2.
Tra le cause di inefficacia della
CO molto comuni sono gli errori
nell’assunzione (ttabella 7).
III generazione
in classe C
in commercio diverse specialità
e non sempre è chiaro quale sia
corretto prescrivere. L’anamnesi
e l’esame obiettivo aiutano il
medico a decidere se la paziente
è eleggibile alla CO. Ma una
volta definita l’eleggibilità quale specialità prescrivere? Una
pillola di II generazione a basso
contenuto di estrogeno sembra
essere la scelta più adeguata. I
dati in merito all’aumentato rischio di TVP con i COC di III generazione e l’abbondante letteratura non sembrano, però, aver
influenzato l’attività prescrittibox 2). Inva, almeno in Italia (b
fatti il 92% dei pezzi prescritti
nel 2004 corrisponde a COC di
III generazione.
CONCLUSIONI
a CO orale o somministrata
per via transdermica o intravaginale è un metodo efficace per prevenire gravidanze
indesiderate. Attualmente sono
L
A cura della redazione
di Dialogo sui Farmaci
Hanno collaborato
AR MARCHETTI, MMG Verona
R MICHIELI, MMG Venezia
Dialogo sui farmaci • n. 4/2005
168 > DOSSIER
BIBLIOGRAFIA
14.
1.
World Health Organization. Selected practice recommendations for contraceptive use. Geneve,
Switzerland: WHO, 2005.
2. World Health Organization. Medical eligibility criteria for contraceptive use. Switzerland 3rd ed.
2004.
3. Oral contraceptives in http://www.worstpills.org
(accesso del 27.07.2005).
4. Stewart HF et al. Clinical Breast and Pelvic Examination Requirements for Hormonal Contraception
Current Practice vs Evidence. JAMA 2001; 285:
2239 – 39.
5. Vandenbroucke JP et al. Family history and risk
of venous thromboembolism with oral contraception. BMJ 2001; 323: 752.
6. Gupta S. Progestogen-only contraception: a review. Practitioner 2005; 249: 90 – 102.
7. Croft P et al. Risk factors for acute myocardial infarction in women: evidence from the Royal College of General Practitioners’ oral contraception
study. BMJ 1989; 298: 165-8.
8. World Health Organization Collaborative Study of
Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception. Ischaemic stroke and combined oral
contraceptives. Lancet 1996; 348: 498 - 505.
9. The International Headache Society Task Force on
combined OCs and Hormone Replacement Therapy. Recommendations on the risk of ischaemic
stroke associated with use of combined oral contraceptives and hormone replacement therapy in
women with migraine. Cephalalgia 2000; 20: 155-6.
10. Rosendaal FR. Venous thrombosis: a multicausal
disease. Lancet 1999; 353: 1167-73.
11. FFPRHC Guidance (October 2003): First prescription of combined oral contraception. Fam Plann
Reprod Health Care 2003; 29: 209-22.
12. Prophylaxis of Venous Thromboembolism. SIGN
Publication No. 62 2002 in
http://www.sign.ac.uk/guidelines/fulltext/62/index.html (accesso del 09.06.2005)
13. World Health Organization (WHO). WHO Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid
Hormone Contraception. Effect of different progestogens in low oestrogen containing oral contra-
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
ceptives on venous thromboembolism. Lancet
1995; 346: 1575-82.
Walker AM. Newer oral contraceptives and the risk
of venous thromboembolism. Contraception 1998;
57: 169-81.
Odlind V et al. Can changes in sex hormone binding globulin predict the risk of venous thromboembolism with combined oral contraceptive
pills. Acta Obstet Gynecol Scand 2002; 81: 48290.
Committee on Safety of Medicines (CSM). Combined oral contraceptives containing desogestrel or
gestodene and the risk of venous thromboembolism. Current Problems in Pharmacovigilance
1999; 25: 1-2.
Jick H et al. Risk of venous thromboembolism
among users of third generation oral contraceptives compared with users of oral contraceptives
with levonorgestrel before and after 1995: cohort
and case-control analysis. BMJ 2000; 321: 1190-95.
Lidegaard O et al. Oral contraceptives and venous
thromboembolism: a five-year national case-control study. Contraception 2002; 65: 187–96.
Kemmeren J et al. Third generation oral contraceptives and risk of venous thrombosis: metaanalysis. BMJ 2001; 323: 131-40.
Kenneth A et al. The thrombophilias: well-defined
risk factors with uncertain therapeutic implications. Ann Int Med 2001; 135: 367-73.
Heinemann LA et al. Safety of a new oral contraceptive containing drospirenone. Drug Saf 2004;
27: 1001-18.
Vasilakis-Scaramozza C et al. Risk of venous
thromboembolism with cyproterone or levonorgestrel contraceptives. Lancet 2001; 358: 1427-29.
British Society for Haematology Investigation and
management of heritable thrombophilia. Br J
Haematol 2001; 114: 512-28.
Vandenbroucke JP et al. Oral contraceptives and
the risk of venous thrombosis. N Engl J Med 2001;
344: 1527-35.
Vandenbroucke JP et al. Increased risk of venous
thrombosis in oral-contraceptive users who are
carriers of factor V Leiden mutation. Lancet 1994;
344:1453-7.
Contraception par progestatif faiblement dose en
continu. Rev Prescr 2000; 210: 687-94.
27. Vessey M et al. Mortality in relation to oral contraceptive use and cigarette smoking. Lancet 2003;
362: 185-91.
28. Colditz GA. Oral contraceptive use and mortality
during 12 years of follow-up: the Nurses’ Health
Study. Ann Intern Med 1994; 120: 821-6.
29. Beral V et al. Mortality associated with oral contraceptive use: 25 year follow up of cohort of 46
000 women from Royal College of General Practitioners’ oral contraception study. BMJ 1999; 318:
96-100.
30. Ness RB et al. Risk of ovarian cancer in relation to
estrogen and progestin dose and use characteristics of oral contraceptives. Am J Epidemiol 2000;
152: 233-41.
31. Jick SS et al. Oral contraceptives and endometrial
cancer. Obstet Gynecol 1993; 82: 931-5.
32. Cancer and Steroid Hormone Study (CASH). Combined oral contraceptive use and risck of endotelial cancer. JAMA 1987; 257: 796-800.
33. Gupta S et al. Combined oral contraceptives, myocardial infarction, stroke and venous thromboembolism. Inserted into the Journal of Family Planning and Reproductive Health Care 1999; Review
No. 99/01.
34. Sidney S et al. Myocardial infarction and use of
low-dose oral contraceptives: a pooled analysis of
2 US studies. Circulation 1998; 98: 1058-63.
35. Petitti DB. Clinical practice. Combination estrogen-progestin oral contraceptives. N Engl J Med
2003; 349: 1443-50.
36. World Health Organization. WHO Collaborative
Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception. Haemorrhagic stroke, overall stroke risk, and combined oral contraceptives:
results of an international, multicentre, case-control study. Lancet 1996; 348: 505-10.
37. Delgado-Rodriguez M et al. Oral contraceptives
and cancer of the cervix uteri: a meta-analysis.
Acta Obstet Gynecol Scand 1992; 71: 368-76.
38. 20 mcg versus >20 mcg estrogen combined oral
contraceptives for contraception. Cochrane Database Syst Rev 2005.
39. Gallo MF et al. Combination estrogen-progestin
contraceptives and body weight: systematic review of randomized controlled trials. Obstet Gynecol. 2004; 103: 359-73.
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