Art. Basile
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LA MEDICINA BIOLOGICA OTTOBRE - DICEMBRE 2015 CLINICAL A. Basile RIASSUNTO Osservazioni cliniche e studi scientifici stanno progressivamente evidenziando la possibilità di utilizzo della Low Dose Medicine in patologie oculari quali le forme di atrofie retiniche. Queste sono lo stadio finale di numerose malattie retiniche (degenerazione maculare senile, retinopatia pigmentosa, ecc.) ma anche di altre patologie oculari per le quali al momento non esistono terapie mediche convenzionali validate. Inoltre, appare promettente la possibilità di overlapping terapeutico in numerose patologie oculari per la maggiore efficacia terapeutica e la riduzione degli effetti collaterali provocati dalle terapie convenzionali. In questo contesto propongo personali osservazioni in due patologie molto diffuse ed ad alto impatto sulla salute oculare e generale, e quindi sulla qualità di vita dei pazienti, quali il Dry Eye ed il glaucoma. – Dry eye o Sindrome da disfunzione lacrimale, patologia multifattoriale che coinvolge le lacrime e la superficie oculare e che provoca discomfort ed instabilità del film lacrimale con danno potenziale della superficie oculare; – Glaucoma, “il ladro silenzioso della vista”, malattia neurodegenerativa caratterizzata da progressiva atrofia degli assoni delle cellule ganglionari retiniche che formano il nervo ottico e perdita progressiva del campo visivo con evoluzione naturale verso la cecità. Per entrambe le patologie ho introdotto, secondo il Triangolo terapeutico PRM, medicinali omotossicologici (Galium-Heel®, Lymphomyosot®, Mucosa compositum, Belladonna-Homaccord®, Solanum compositum, Ubichinon compositum) associati all’uso di medicinali della Medicina Fisiologica di Regolazione quali Guna-Anti IL 1 4CH, Guna-IL 10 4CH, Guna-IL 2 4CH, GunaBDNF 4CH, Guna-NT3 4CH e Guna-NT4 4CH. – Si è rilevato che con le combinazioni terapeutiche low dose è stato possibile ottenere, in entrambe le patologie considerate, un netto miglioramento del quadro clinico ed una riduzione, nei casi trattati in overlapping terapeutico, del carico farmacologico convenzionale con riduzione fino alla eliminazione degli effetti collaterali. PAROLE CHIAVE LOW DOSE MEDICINE, MEDICINA FISIOLOGICA DI REGOLAZIONE, OMOTOSSICOLOGIA, DRY EYE, GLAUCOMA, OFTALMOLOGIA SUMMARY: Clinical observations and scientific studies are highlighting the possibility of use of Low Dose Medicine for eye diseases such as forms of retinal atrophy, which are the final stage of many retinal diseases (age-related maculopathy, pigmentary retinopathy, etc.), but STRATEGIE TERAPEUTICHE LOW DOSE IN PATOLOGIE OCULARI – OSSERVAZIONI CLINICHE LOW DOSE THERAPEUTIC STRATEGIES IN EYE DISEASES – CLINICAL OBSERVATIONS INTRODUZIONE Da sempre l’occhio ha affascinato studiosi, artisti e scienziati: per Pitagora l’occhio emette un fascio di raggi che colpiscono gli oggetti, secondo Democrito sono gli oggetti ad inviare nello spazio le immagini di sé medesimi, mentre Leonardo fa dell’occhio il punto centrale della sua indagine sulla realtà; per Leonardo esiste solo un’infinita also of other ocular disorders for which there are currently no validated conventional medical therapies. Furthermore, the possibility of therapeutic overlapping is promising for many eye diseases in achieving greater therapeutic efficiency and reducing the side effects caused by conventional therapies. In this context, I propose personal clinical observations of the two most common diseases with the highest impact on general and ocular health, namely Dry Eye and glaucoma. Dry Eye or “Lacrimal Gland Dysfunction” a multifactorial disease, which involves the tear film and the ocular surface, causes discomfort and tear film instability with potential damage of the system of ocular surface; glaucoma, “the silent thief of sight”, a neurodegenerative disease and its main risk factor, ocular hypertension, characterized by continual loss of the visual field with an irreversible natural pioggia di raggi provenienti da ogni direzione. Keplero, infine, comprende che l’immagine, otticamente invertita dal cristallino, viene raddrizzata dal cervello (1). Grandi progressi, grandi scoperte fino alle più sofisticate tecniche di chirurgia oftalmica con l’esecuzione di interventi chirurgici in totale sicurezza e recuperi visivi rapidi e sorprendenti, l’introduzione di tecniche diagnostiche (diagnosi precoci) e terapeutiche ed il migliora- progression towards blindness. For both diseases I have utilized the therapeutic PRM Triangle with low dose medicines (GaliumHeel®, Lymphomyosot®, Mucosa compositum, Belladonna-Homaccord®, Solanum compositum, Ubichinon compositum) efficiently associated with Physiological Regulation Medicine products such us Guna-Anti IL 1 4CH, Guna IL 10 4CH, Guna IL 2 4CH, Guna-BDNF 4CH, GunaNT3 4CH and Guna-NT4 4CH. – In conclusion low dose combination therapies in overlapping treatment have obtained, in both diseases, a clear improvement in clinical cases and a reduction of undesirable side effects caused by conventional drugs. KEY WORDS: LOW DOSE MEDICINE, PHYSIOLOGICAL REGULATING MEDICINE, HOMOTOXICOLOGY, DRY EYE, GLAUCOMA, OPHTHALMOLOGY 21 LA MEDICINA BIOLOGICA OTTOBRE - DICEMBRE 2015 CAMPI DI UTILIZZO IN MANCANZA DI TERAPIE MEDICHE CONVENZIONALI CAMPI DI UTILIZZO IN OVERLAPPING CON LA TERAPIA MEDICA CONVENZIONALE CRS MALATTIE DELLA SUPERFICIE OCULARE (DRY EYE, CHERATOCONGIUNTIVITI INFIAMMATORIE, ECC.) DEGENERAZIONE MACULARE SENILE FORMA SECCA SCLERITI, EPISCLERITI RETINOPATIE PIGMENTOSE UVEITI MACULOPATIE DEGENERATIVE: MIOPICA, VITELLIFORME, MALATTIA DI STARGDART GLAUCOMA DEGENERAZIONE MACULARE SENILE FORMA ESSUDATIVA SINDROMI DELL’INTERFACCIA VITREO-RETINICA CONGIUNTIVOPATIE DEGENERATIVE CHERATOCONO RETINOPATIE VASCOLARI RETINOPATIA DIABETICA PATOLOGIA OCULARE IATROGENA CATARATTA PRE E POST LASERTERAPIA VITREOPATIE DEGENERATIVE PRE E POST CHIRURGIA OFTALMICA ATROFIE OTTICHE TAB. 1 mento della prognosi visiva di patologie gravi ed invalidanti quali il glaucoma, la retinopatia diabetica, ecc. Per molte patologie l’oculista è ancora senza presidi terapeutici, come all’epoca di Albrecht von Graefe, padre fondatore dell’Oftalmologia, e gli effetti collaterali dei farmaci convenzionali ingenerano problematiche cliniche a volte maggiori della noxa patogena originaria. – Pertanto anche in Oftalmologia si avverte la necessità di nuovi paradigmi terapeutici e la Low Dose Medicine può fornire buone risposte; i suoi medicinali sono razionalmente proponibili in tutte le patologie oftalmiche, comprese quelle non trattabili con le terapie tradizionali (2) anche in sinergia con i farmaci convenzionali e con le terapie para-chirurgiche (laserterapia) e chirurgiche (TAB. 1). Un nuovo paradigma, non riduzionistico, non meccanicistico, che considera l’intero corpo umano, l’occhio ed i suoi sottosistemi, come facenti parte di quel network di controllo fisiologico in cui SNC, SNV, Sistema Endocrino e Sistema Immunitario si embricano al fine di guidare le funzioni fisiologiche. Un esempio concreto è rappresentato dal Sistema della Superficie Oculare (FIG. 1). Questa unità morfo-funzionale, costituita dai tre strati del film lacrimale, epiteli della cornea, congiuntiva, limbus, giunzione muco epidermica, palpebre, ghiandole lacrimali e sistema di deflusso lacrimale strettamente correlato con l’Eye Associated Lymphoid Tissue (EALT), è a contatto diretto con l’ambiente. Sottoposta a stimoli continui è sempre al lavoro. – Questo comporta un continuo adattamento alle condizioni di ventilazione, di umidità relativa e delle componenti dell’aria ambientale, ma anche allo stato metabolico, alle caratteristiche dell’alimentazione e così via al fine di garantire il benessere del Sistema e conseguentemente il mantenimento dei suoi due compiti principali: 1) garantire la visione attraverso il mantenimento di una struttura trasparente di alto potere e qualità ottica; 2) difendere la retina e le sue complesse funzioni. DRY EYE O SINDROME DELLA DISFUNZIONE LACRIMALE L’incapacità ad adattarsi (3) porta all’esaurimento dell’enorme riserva omeostatica propria del Sistema ed all’instaurazione di una complessa condizione patologica e clinica, caratterizzata dal cattivo funzionamento dell’interazione tra fluido lacrimale e superficie epiteliale, in presenza sia di scarsità sia di quantità significative di lacrime, definita “Sindrome della Disfunzione Lacrimale” o, secondo la definizione classica, Occhio Secco o Dry Eye (FIG. 2). FIG. 1 Palpebra superiore Cornea Cellule epiteliali Cellule caliciformi mucipare (globet cells) Ghiandola di Meibomio Film lacrimale Ghiandola di Meibomio Palpebra inferiore 22 Epitelio Strato corneale mucoso Strato acquoso Strato lipidico Il Dry Eye è una patologia molto frequente in Oftalmologia (dal 5 al 34% nel mondo, dal 16 al 34% sopra i 50 anni di età), i cui fattori di rischio includono età avanzata, genere femminile, razza asiatica, fumo di sigaretta, abuso di alcolici, uso di lenti a contatto, terapia estrogenica in postmenopausa, menopausa, uso di contraccettivi orali, gravidanza, dieta povera in omega 3, deficit di vitamina A, uso di alcune classi di farmaci sistemici (ansiolitici, antidepressivi, antiipertensivi, antiista- LA MEDICINA BIOLOGICA minici, ecc.) ed oculari (es. prostaglandine, betabloccanti), conservanti quali benzalconio cloruro ed altri, chemioterapia sistemica, radioterapia, chirurgia oculare in particolare refrattiva, trapianto di midollo osseo, connettivopatie, disfunzione ovarica, AIDS, acne, gotta. Complessivamente i pazienti sofferenti di Occhio Secco hanno una probabilità 3 volte superiore di riportare difficoltà nelle comuni attività rispetto a coloro che non ne sono affetti. – L’impatto sulla qualità di vita (sintomi irritativi, impatto sulla performance visiva, ecc.) è valutato con questionari di vario tipo. 왘 DRY EYE CLASSIFICAZIONE OTTOBRE - DICEMBRE 2015 L’omeostasi della superficie oculare (S.O.) Adattamento STIMOLI • Esterni: stress ambientale, chirurgia, lenti a contatto, farmaci topici... • Interni: malattie, invecchiamento, assunzione di farmaci, cambiamenti metabolici ed ormonali... Incapacità di adattamento • • • • • Aumento della soglia sensoriale • Stress della ghiandola lacrimale dovuto ai cambiamenti • Squilibrio delle citochine pro-infiammatorie/anti-infiammatorie A Nel tempo, perdita delle capacità di adattamento dovuta alla continua stimolazione Instabilità del film lacrimale Evaporazione/Iper-Osmolarità Infiammazione Diminuzione della secrezione lacrimale (?) Riduzione dell’omeostasi della S.O. Comparsa dei sintomi e cambiamenti anatomici della S.O. Ormoni Impulso secretorio Ghiandola lacrimale Le lacrime sostengono la superficie oculare Movimento e differenziazione della cellula epiteliale B Stimolazione neurale della superficie oculare Rolando M. Zierhut M. Surv Ophthalmol 2001; 45(S2): S203-10. Image adapted from Rolando M. Scand J Rheumatol Suppl 2001; 115: 27-31; discussion 3 1-33. FIG. 2 Il Dry Eye può essere determinato da: 1) ridotta produzione lacrimale, associata o non associata a Sindrome di Sjögren; 2) evaporazione intrinseca od estrinseca. I limiti di separazione tra le due forme non sono netti perché frequentemente il paziente affetto da ipolacrimazione presenta fenomeni a carico della superficie oculare tipici della iperevaporazione. – La sintomatologia si presenta con senso di corpo estraneo, bruciore, dolore puntorio, meno frequentemente con iperemia palpebrale, visione offuscata, epifora o sensazione di “occhio bagnato” accentuati dall’esposizione a fattori ambientali o dall’uso prolungato di computer e televisore, con un andamento circadiano caratteristico. I sintomi peggiorano nelle ore serali (a differenza del paziente allergico che peggiora durante la mattina) e migliorano chiudendo le palpebre (4). 왘 DRY EYE FISIOPATOLOGIA Dal punto di vista fisiopatologico i meccanismi patogenetici chiave (FIG. 3) sono rappresentati dall’instabilità lacrimale, dall’iperosmolarità, dal danno epiteliale e dall’infiammazione a cui si aggiungono le alterazioni delle palpebre e le alterazioni del funzionamento nervoso (5, 6). Il ruolo centrale è giocato dell’infiammazione (7), presente anche nei gradi meno gravi di Dry Eye. Il Sistema della superficie oculare è costantemente in equilibrio tra tolleranza ed infiammazione in relazione alle influenze esterne (agenti estranei, normale flora batterica commensale, traumi, patogeni batterici, virali, fungini), ma anche all’incessante attività del Sistema Immunitario rappresentato dal Sistema Linfoide associato alla mucosa congiuntivale (CALT), alle ghiandole lacrimali ed ai dotti escretori (LDALT) (8) formanti l’EALT, unità morfo-funzionale (9) in cui le singole parti sono interconnesse sia per continuità anatomica, sia per le informazioni portate dal flusso lacrimale lungo le vie escretrici, sia tramite la ricircolazione delle cellule linfatiche tramite vasi specializzati (HEV - High Endothelial Venules) (10) che possiedono FIG. 3 Ghiandola lacrimale Arco riflesso neurale Congiuntiva DISTURBI DELLA SECREZIONE Disturbo della fase lipidica Ghiandola di Meibomio IpoIpersecrezione evaporazione Deficit lacrimale Superficie epiteliale oculare DISTURBO DELL’UMETTAZIONE Difetti dell’epitelio Lesione, aumentata permeabilità dell’epitelio Attivazione delle cellule T Citochine infiammatorie Infiammazione subclinica ( ) INFIAMMAZIONE IMMUNOMODULATA Equilibrio alterato tra differenziazione cellulare e rottura tissutale 23 LA MEDICINA BIOLOGICA OTTOBRE - DICEMBRE 2015 Deficit lacrimale Infezione Danno epiteliale Trauma meccanico cronico Perdita di tolleranza immunitaria AG Film lacrimale Epitelio MHC-II + co-stim Ic TNF-a IL-1, IL-6 Macrofago ICAM-1 VCAM-1 E-selectina Fibroblasto Metalloproteinasi di matrice Tessuto connettivo (lamina propria) Vaso Rimodellamento tissutale della matrice FIG. 4 Perdita di funzionalità specifiche molecole (homing receptors) (11) sull’endotelio corneale per la regolazione e la migrazione organo-specifica dal sangue al Tessuto linfoide. L’EALT rappresenta una “nuova” parte del Sistema Immunitario che comunica con il Sistema Immunitario associato alle mucose dell’intestino (GALT) e a quello delle vie aeree (BALT) e che potrebbe spiegare le manifestazioni patologiche infiammatorie oculari, in associazione, per esempio, alle Infiammatory Bowel Diseases (IBDs). È possibile distinguere due momenti diversi: un primo momento legato alla reazione cellulare epiteliale correlato all’Immunità innata (FIG. 4) che porta alla produzione di citochine infiammatorie (12); se questo fenomeno persiste nel tempo e non è compensato interviene un secondo momento in cui si sviluppa una risposta adattativa che porta all’innesco dei meccanismi di reclutamento cellulare con la presenza di cellule dendritiche, che richiamano i linfociti sulla superficie oculare, trasformando il meccanismo acuto di difesa in meccanismo infiammatorio cronico (danno tessutale). 24 왘DRY EYE FISIOPATOLOGIA OMOTOSSICOLOGICA In base alla sua evoluzione clinica, il Dry Eye è inquadrabile nella Tavola delle Omotossicosi nelle Fasi Umorali (iperlacrimazione reattiva ed iperemia congiuntivale, reversibili se trattate adeguatamente) e nella Fase Degenerativa (metaplasia squamosa epiteliale e fibrosi in conseguenza del continuo e non più riparabile danno epiteliale). Normalmente è possibile inquadrare il Dry Eye nelle Fasi della Sostanza Fondamentale per una omotossicosi mesenchimale, con coinvolgimento dell’epitelio corneo-congiuntivale ed una infiammazione cronica che si autoalimenta in un circolo vizioso con la iperosmolarità e l’instabilità del film lacrimale. 왘 DRY EYE TERAPIA CONVENZIONALE La terapia convenzionale del Dry Eye prevede l’uso di sostituti lacrimali per ricreare un adeguato volume di fluido sulla superficie oculare, ridurre l’attrito e l’infiammazione palpebrale e rimuovere dalla superficie i bioprodotti tossici ed infiammatori della malattia. Si utilizzano lacrime artificiali (13) piuttosto liquide con spiccate caratteristiche viscoelastiche per ridurre il disagio durante il movimento palpebrale. Queste, associate a molecole e farmaci ad attività antiinfiammatoria per combattere il meccanismo patogenetico centrale con l’utilizzo di 1) colliri corticosteroidei (14) per uso prolungato (possibilmente in modalità pulsata o con diluizioni crescenti e di elevata lipofilia, per ridurre i noti effetti collaterali quali cataratta ed ipertono oculare fino al glaucoma); 2) ciclosporina A per la sua azione immunosoppressiva; 3) acidi grassi essenziali Omega 3 e 6 che diminuiscono la produzione dei mediatori infiammatori ed aumentano la produzione della parte lipidica del film lacrimale; 4) doxiciclina che inibisce le metalloproteinasi responsabili del danno tessutale (15). 왘 DRY EYE TERAPIA NON CONVENZIONALE La terapia non convenzionale del Dry Eye comprende il caratteristico triangolo PRM (16): 1) Riprogrammazione PNEI e regolazione dell’infiammazione attraverso l’utilizzo di Guna-Anti IL 1 4CH, 15 gtt 2 volte/die per 1 mese (svolge un ruolo immunomodulante sull’intero network delle citochine infiammatorie); Guna- IL 10 4CH, 15 gtt 2 volte/die per 2 mesi (modula l’attività biologica delle cellule immunitarie, cheratinociti e cellule endoteliali ed inibisce la produzione di INF γ da parte dei linfociti Th 1 tramite la soppressione della sintesi di IL 12) (17,18). 2) Medicinali low dose specifici per la patologia quali Belladonna-Homaccord®, 15 gtt 2 volte/die o fiale 2 volte/settimana e Euphrasia- Heel® collirio oftalmico, 1 gtt 4 volte/die. 3) Drenaggio della matrice extracellulare con Galium-Heel, 15 gtt 2 volte/die o fiale 2 volte/settimana, del Sistema linfatico con Lymphomyo- LA MEDICINA BIOLOGICA sot®, 15 gtt 2 volte/die o fiale 2 volte/settimana per 2 mesi seguito da Mucosa compositum fiale, 2 volte/settimana per altri 2 mesi. OTTOBRE - DICEMBRE 2015 FIG. 5 왘 RISULTATI TERAPEUTICI Il netto miglioramento del quadro clinico ottenuto in tutti i casi trattati è testimoniato dal miglioramento dei test clinici effettuati quali Schirmer Test, TBUT (tempo di rottura del film lacrimale), test della clearance lacrimale per lo studio del turn over delle lacrime, colorazioni con fluorescina per la valutazione della barriera corneale, verde di lissamina per la valutazione del grado di morte cellulare a livello congiuntivale e della sintomatologia soggettiva indagata tramite il questionario OSDI (Ocular Surface Disease Index). Viene presentato un caso di chiusura di ulcera distrofica corneale in Dry Eye resistente da mesi alla terapia convenzionale con miglioramento del quadro infiammatorio (FIG. 5). – Nei casi trattati in overlapping terapeutico con i farmaci tradizionali si è potuta realizzare una netta riduzione della terapia cortisonica (quantità e soprattutto durata) con conseguente riduzione degli effetti collaterali e dell’utilizzo dei sostituti lacrimali. GLAUCOMA Il glaucoma (FIG. 6) è comunemente definito “il ladro silenzioso della vista” in quanto è caratterizzato da un quadro clinico in assenza di sintomatologia oculare soggettiva (se non nelle fasi finali) con progressiva atrofia ed escavazione del nervo ottico per apoptosi degli assoni delle cellule ganglionari retiniche che viene rilevata funzionalmente dalla riduzione fino alla scomparsa del campo visivo, con inesorabile evoluzione naturale verso la perdita visiva fino alla cecità, in cui lo scompenso della pressione oculare rappresenta il principale fattore di rischio (19). FIG. 6 Il glaucoma è una malattia con pesanti ricadute sociosanitarie, rappresentando la causa principale di cecità irreversibile in tutto il mondo (20) senza considerare le disabilità visive dovute a cecità monolaterale, a perdita del campo visivo e della stereopsi (molto più frequenti). I fattori di rischio più importanti, a parte lo scompenso tonometrico, sono: l’età, la razza africana, la familiarità, lo spessore corneale centrale, gli elevati livelli di ipermetropia e la miopia. Tra i fattori di rischio sistemici: ipertensione sistemica, ipotensione soprattutto notturna, fattori vascolari come il vasospasmo, alterata autoregolazione vascolare, emicrania e malattia di Raynaud. Molto lieve o assente è l’associazione con il diabete. 왘 FISIOPATOLOGIA Il principale fattore di rischio del Glaucoma Primario ad Angolo Aperto è l’aumento della pressione oculare (21): in tutte le forme di glaucoma il problema risiede nel sistema di deflusso fisiologico. Esistono evidenze scientifiche che il primum movens sia rappresentato dal danno ossidativo che compromette la funzionalità delle strutture trabecolari (22), con l’evidenza in circa 1/3 dei glaucomi di danni a livello del DNA mitocondriale e di compromissione della catena respiratoria (23). È stato ipotizzato che il segmento anteriore dell’occhio sia simile ad un grosso vaso endoteliale con caratteristiche fisiologiche simil-endoteliali. 왘 CLASSIFICAZIONE Si riscontrano diversi fenotipi di glaucoma: il Glaucoma Primario ad Angolo Aperto (POAG), il Glaucoma a Pressione Normale (GPN), il Glaucoma Primario ad Angolo Chiuso (GCPA), il Glaucoma Pseudoesfoliativo (PEX), il Glaucoma Pigmentario (PG), i Glaucomi Secondari, i Glaucomi infantili. – In questo elaborato è stata considerata la forma clinica più comune, il Glaucoma Primario ad Angolo Aperto. – L’endotelio trabecolare è dipendente da numerosi fattori che regolano la dilatazione e la costrizione capillare, come la presenza di recettori sensibili all’ossido nitrico; il sistema sembra poco funzionante nell’occhio glaucomatoso (24), con progressivo danno e trasformazione delle cellule trabecolari nel senso di una rigidità subcorticale delle stesse (25) e con un’aumentata espressione di TGF β nei tessuti oculari e nel siero dei pazienti. 25 LA MEDICINA BIOLOGICA OTTOBRE - DICEMBRE 2015 Il ridotto deflusso a livello del trabecolato sclerocorneale e conseguente aumento della pressione oculare porta a danno meccanico ed ischemico a livello del passaggio degli assoni delle fibre ganglionari dalla porzione intraoculare alla porzione extraoculare del nervo ottico - lamina cribrosa (26) con degenerazione della matrice, deposito di nuova sostanza extracellulare ed alterazione delle fibre di collagene e di elastina per upregulation del TGF β (27,28,29). La risposta del tessuto oculare allo stress meccanico è interindividuale e con diversa vulnerabilità locoregionale. Vi sono pazienti più vulnerabili allo sviluppo di un glaucoma. L’individuazione di biomarker della gravità della malattia (indice anatomico, fisiologico, biochimico o molecolare) è utile all’individuazione di tale popolazione sensibile. Un biomarker molto interessante è il bilancio delle cellule linfocitarie T helper e T regulatory (CD4+CD25+FOXP3+) nel plasma che determina il benessere del Tessuto nervoso in caso di prevalenza di T helper. Queste – tuttavia – provocano degenerazione se prevalgono i T regulatory. Rispetto ai casi di controllo, i pazienti con glaucoma presentano valori più elevati di questi linfociti nel sangue periferico. Nei glaucomatosi la velocità di progressione della malattia non è tanto legata al valore medio di pressione oculare quanto alla percentuale dei linfociti T regulatory nel sangue. Anche le cellule di Müller, principali costituenti della neuroglia a livello retinico (inizialmente considerate solo semplici strutture di sostegno), controllano la fisiologia retinica grazie alla fine regolazione dei processi infiammatori e dell’angiogenesi (producono VEGF, PEDF, HGF, EGF, ecc.). La loro azione di rigenerazione retinica [produzione di neurotrofine (NGF, BDNF, NT3, NT4)] (30) interviene nella 26 protezione dalla successiva degenerazione trans-sinaptica o trans-neuronale. Il danno, inizialmente coinvolgente le cellule ganglionari retiniche ed i loro assoni, si estende progressivamente alle altre strutture nervose che trasmettono l’impulso alla corteccia visiva e al corpo genicolato laterale. I medicinali della Medicina Fisiologica di Regolazione, modulando il signaling molecolare, possono offrire un grande contributo alla terapia del glaucoma. controllo della pressione oculare, per cui devono essere compiuti molti sforzi in direzione di una terapia neuroprotettiva e neurorigenerativa. – Ad oggi vengono utilizzate numerose molecole (memantina, calcioantagonisti, citicolina, estratti di Ginkgo biloba), ma soltanto un agente topico quale la brimonidina ha fornito chiare evidenze cliniche di attività neuroprotettiva, pur gravata da reazioni allergiche locali che ne limitano l’utilizzo (31). 왘 TERAPIA LOW DOSE 왘 FISIOPATOLOGIA OMOTOSSICOLOGICA L’inquadramento di Fase nella fisiopatologia omotossicologica indica la Fase di Degenerazione (neuropatia ottica), con qualche accenno di Dedifferenziazione, considerando le alterazioni della matrice extracellulare, ed in particolare delle fibre elastiche che risultano frammentate, con accumulo di masse di materiale non fibrillare, perdita della differenziazione e della funzione di resistenza alle trazioni, sia a livello del trabecolato sclerocorneale, sia della lamina cribrosa. 왘 TERAPIA CONVENZIONALE La terapia convenzionale del glaucoma si concentra sul controllo dello scompenso pressorio oculare, con numerose classi di farmaci per uso topico in collirio, possibilmente senza conservanti per ridurre il danno alla superficie oculare, sia che riducano la produzione di umor acqueo (betabloccanti, inibitori dell’anidrasi carbonica), sia che aumentino il deflusso dell’umor acqueo (analoghi prostaglandinici, parasimpaticomimetici, agonisti adrenergici), comunque gravati da effetti collaterali topici e generali. L’abbassamento della pressione oculare è efficace, ma è esperienza comune il verificare nei pazienti glaucomatosi che la otticopatia progredisce nonostante il Il Triangolo PRM comprende: 1) Regolazione PNEI attraverso l’utilizzo di IL 2 4CH in senso opponente alla espressione del TGF β e favorente la differenziazione dei linfociti T e la stimolazione dei linfociti B (32, 33), e di BDNF 4CH, NT3 4CH, NT4 4CH a scopo neuroprotettivo e neurorigenerativo. 2) Medicinali per la patologia e per l’organo colpito: Ubichinon compositum (ripristino di una efficace funzionalità mitocondriale nelle cellule sofferenti e controllo dello stress ossidativo), Solanum compositum (miglioramento della circolazione coroideale e retinica, per la rivitalizzazione cellulare e la regolarizzazione della tendenza alla sclerosi della matrice trabecolare e della lamina cribrosa grazie ai vari derivati embrionari ed organoterapici). 3) Terapia di drenaggio della matrice extracellulare con Galium-Heel®, 15 gtt 2 volte/die o 1 fiala, 2 volte/settimana, in casi selezionati, l’utilizzo di Fucus compositum. In questa patologia, l’overlapping terapeutico (34) con i colliri convenzionali ipotensivi ha portato nella maggioranza dei casi a buon compenso tonometrico, con ridotta tendenza evolutiva del glaucoma dal punto di vista morfologico e funzionale, e a riduzione dell’utilizzo dei colliri topici ipotensivi con conseguente maggior rispetto della superficie oculare, e quindi minore incidenza di Dry Eye. LA MEDICINA BIOLOGICA – Ha anche contribuito al raggiungimento di una pressione oculare target per ogni paziente ed al suo mantenimento nel tempo anche dopo un’eventuale chirurgia filtrante. CONCLUSIONI Queste osservazioni cliniche in Oftalmologia indicano i farmaci della Low Dose Medicine e della sua più innovativa evoluzione, la Medicina Fisiologica di Regolazione, come portatori di soluzioni terapeutiche anche in casi complessi e senza alternative terapeutiche convenzionali, oltre alla riduzione delle somministrazioni e degli effetti collaterali dei farmaci tradizionali in caso di 쐽 overlapping terapeutico. “Ad eccezione di rari casi, l’uomo non è una creatura ragionevole. Egli è dominato dall’autorità e quando i fatti non sono in accordo con il punto di vista imposto dall’autorità, tanto peggio per i fatti. Essi possono, e in verità devono, vincere alla lunga; ma nel frattempo il mondo brancola nel buio inutilmente e sopporta tanta sofferenza che poteva essere evitata”. William Horatio Bates (1860-1931) 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. Bibliografia 19. 1. Pierantoni R. – L’occhio e L’idea. 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