Perché Richard F. Heck, Ei-ichi Negishi e Akira Suzuki
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Perché Richard F. Heck, Ei-ichi Negishi e Akira Suzuki hanno vinto il Premio Nobel 2010 per la Chimica? Scritto da Fabio Bellina Lego Molecolare: la catalisi del palladio nella formazione di legami semplici carbonio-carbonio Nel 2010 tre ricercatori hanno condiviso il Premio Nobel per la Chimica, il Prof. Richard F. Heck (University of Delaware, USA), il Prof. Ei-ichi Negishi (Purdue University, USA) ed il Prof. Akira Suzuki (Hokkaido University, Japan). L'Accademia Reale delle Scienze ha premiato questi tre scienziati per il loro fondamentale contributo allo sviluppo delle reazioni di cross-coupling catalizzate da palladio nella sintesi organica. Le procedure scoperte dai tre chimici organici hanno avuto un enorme impatto sulla ricerca accademica, sullo sviluppo di nuovi farmaci e materiali, e sono utilizzate in molti processi industriali per la sintesi di farmaci e di altri composti biologicamente attivi. Cos'é il "Cross-coupling"? Una reazione di cross-coupling è, nell'accezione più generale, una reazione di formazione di un legame chimico tra due specie reagenti diverse (Fig.1). Fig. 1. Reazione di cross-coupling In chimica organica, il cross-coupling è una reazione di formazione di un legame semplice carbonio-carbonio (C–C) che prevede l'accoppiamento di due partner chimicamente distinti. Una reazione di cross-coupling può prevedere la formazione omogenica del legame (Fig. 2) o, più frequentemente, il coinvolgimento di specie nelle quali i due atomi di carbonio che andranno a formare il nuovo legame possiedono una polarizzazione opposta. In quest'ultimo caso si parla di formazione eterogenica del legame (Fig. 3). 1 / 24 Perché Richard F. Heck, Ei-ichi Negishi e Akira Suzuki hanno vinto il Premio Nobel 2010 per la Chimica? Scritto da Fabio Bellina Fig. 2. Formazione omogenica di un legame semplice C–C Fig. 3. Formazione eterogenica di un legame semplice C–C La formazione di legami C–C: un obiettivo primario della Chimica Organica La formazione di nuovi legami C-C è di centrale importanza nella Chimica Organica ed è un prerequisito per tutta la vita sulla Terra. Attraverso l’unione di atomi di carbonio in catene possono essere create molecole anche estremamente complesse. Come nel popolare gioco LEGO™, nel quale ciascun pezzo si incastra con la maggioranza degli altri pezzi indipendentemente dalle sue dimensioni, forma o funzione portando alla costruzione di oggetti complessi, così uno degli obiettivi prioritari della Chimica Organica Sintetica è l’individuazione di procedure che consentano di accrescere la complessità strutturale delle molecole mediante la formazione di nuovi legami carbonio-carbonio tra composti più semplici aventi dimensione, forma o funzione differente (Fig. 4). 2 / 24 Perché Richard F. Heck, Ei-ichi Negishi e Akira Suzuki hanno vinto il Premio Nobel 2010 per la Chimica? Scritto da Fabio Bellina Fig. Cosa la di trovano, sua carbonio 4.rende versatilità: Lego cioè prescelti una molecolare: indipendentemente procedura la procedura dei due formazione per reagenti deve la dalla formazione consentire sequenziale indipendentemente struttura dila molecolare legami di formazione legami C–C dall'ambiente C–C dei un'ottima del due legame partner procedura? chimico chimico di coupling nel tra Innanzitutto quale i due (Fig. siatomi 5). Fig.procedura La formino potenzialmente prodotto 5. Cross-coupling: il(Fig. nuovo sintetica 6).reattivi legamedeve versatilità presenti devono anche nei reagire, essere due partner mentre selettiva: del gli coupling altri soloeventuali i due devono atomi atomi ritrovarsi di carbonio di carbonio inalterati che si desidera nel Fig. Infine, comportare Perché ambientale. di C–C oleico, note vitale 6. molecole sono la Cross-coupling: presenti dunque importanza procedura dirischi fatto il rispettivamente possedere cui per ubiquitari scheletro di non chi coupling selettività solo mette metodi nelle per è deve costituito in nell'aceto, la molecole atto validi chimica essere la esintesi da generali negli organiche. ma atomi economica, di e agrumi deve riflesso di per carbonio L'acido la essere eeformazione nell'olio per deve l'intera acetico, legati aessere basso di oliva, tra umanità? dil'acido o loro legami sicura, nullo sono dacitrico impatto semplici cioè Ilegami tre legami esempi non e l'acido semplici. semplici C–C deve di è 3 / 24 Perché Richard F. Heck, Ei-ichi Negishi e Akira Suzuki hanno vinto il Premio Nobel 2010 per la Chimica? Scritto da Fabio Bellina Legami ilesempio perfluoropolietilene semplici quelli illustrati C–C(Teflon). sono in Fig. inoltre 7, nonché presenti in in importantissimi moltissimi principi polimeri attivitradii farmaci, quali il polietilene quali ad (PE), Fig. 7. Alcuni evidenziati con importanti colori diversi principi seconda attivi didella farmaci loro(gli natura atomi chimica) di C legati da legami semplici sono 4 / 24 Perché Richard F. Heck, Ei-ichi Negishi e Akira Suzuki hanno vinto il Premio Nobel 2010 per la Chimica? Scritto da Fabio Bellina Legami elettroluminescenti, L’importanza che 1912 formazione il Premio V. semplici Grignard didi Nobel legami avere C–C (per usati per semplici sono metodi la lanei Chimica reazione pure moderni efficaci C-C) presenti èomonima, stato per schermi la inpiù sintesi polimeri volte OLED coinvolgente diassegnato complessi, legami di smartphone reagenti C-C per come è studi testimoniata eorganomagnesio, molti tablet. nella polimeri stessa anchearea: dal utilifatto nella 1950 O. Diels e K. Alder (per la reazione omonima) 1979 G. Wittig (per la reazione omonima, formazione di legami doppi C-C) 2005 utile perY.laChauvin, formazione R. H. di legami Grubbs, doppi R. R.C=C). Schrock (per la reazione di di metatesi delle olefine, I reagenti organometallici Prima dell’introduzione dei reagenti organometallici, cioè di quei reagenti caratterizzati dalla presenza di un legame tra un atomo di carbonio ed un metallo, l’unica possibilità per realizzare la formazione di legami semplici C-C era rappresentata dall’utilizzo di specie radicaliche (tranne poche eccezioni). Tuttavia, le reazioni coinvolgenti radicali al carbonio sono spesso difficili da controllare e generano sovente miscele di prodotti. I composti organometallici hanno cambiato la storia della chimica organica grazie alla loro capacità di attivare l’atomo di carbonio cui il metallo è legato, rendendolo così efficiente partner in reazioni di cross-coupling con elettrofili al carbonio (Fig. 8). 5 / 24 Perché Richard F. Heck, Ei-ichi Negishi e Akira Suzuki hanno vinto il Premio Nobel 2010 per la Chimica? Scritto da Fabio Bellina Fig. 8. Reazione di cross-coupling coinvolgente un reagente organometallico Ma quali sono i metalli più utili per la formazione di legami C–C? Se si analizza la tavola periodica (Fig. 9) si vedrà che escludendo gli elementi radioattivi e quelli tossici sono 58 i metalli potenzialmente utilizzabili per la sintesi di reagenti organometallici. 6 / 24 Perché Richard F. Heck, Ei-ichi Negishi e Akira Suzuki hanno vinto il Premio Nobel 2010 per la Chimica? Scritto da Fabio Bellina Fig 9. (da: E-ichi Negishi, Nobel Lecture 2010) L'uso dei reagenti organometallici, in particolare quelli contenenti magnesio (reagenti di Grignard), litio e rame ha consentito per la prima volta di avere a disposizione metodi per la formazione di legami semplici C–C con un approccio ''Lego''. Tuttavia, come si vede dalla tabella riportata nella Fig. 10 , alcune classi di reazioni di formazione di legami C–C rimanevano inaccessibili, e anche per le altre permanevano limitazioni talvolta severe. Fig 10. Reazioni di cross-coupling non catalizzate con reagenti organometallici (da: E-ichi Negishi, Nobel Lecture 2010) La catalisi dei metalli di transizione Un catalizzatore è una sostanza chimica che riesce a promuovere una reazione aumentandone 7 / 24 Perché Richard F. Heck, Ei-ichi Negishi e Akira Suzuki hanno vinto il Premio Nobel 2010 per la Chimica? Scritto da Fabio Bellina la velocità, rimanendo inalterata fino al termine della stessa. Catalizzatori costituiti da sali di metalli di transizione (Fig. 11) sono stati usati fin dai primi anni del secolo scorso per alcuni tra i più comuni processi industriali, come il processo Ostwald (Nobel per la Chimica nel 1909). Questo processo, brevettato nel 1902, adoperava infatti un catalizzatore a base di platino e di rodio per la produzione di acido nitrico. Fig. 11. I metalli di transizione Catalizzatori costituiti da sali di Rodio, di Palladio, di Platino e di Iridio, da soli o in combinazione, sono presenti anche nelle marmitte catalitiche ormai presenti su tutti gli autoveicoli. Durante la seconda metà del 20° secolo, i metalli di transizione hanno iniziato a giocare un ruolo fondamentale anche nella chimica organica, e questo ha condotto allo sviluppo di un ampio numero di reazioni catalizzate da metalli di transizione per creare molecole organiche sempre più complesse. I metalli di transizione hanno un’abilità unica: riescono ad attivare vari composti organici e attraverso questa attivazione essi possono catalizzare la formazione di nuovi legami. Alcuni vantaggi dell'uso di metalli di transizione come catalizzatori sono di seguito riassunte: - Le reazioni sono selettive - I catalizzatori sono strutturalmente definiti, e consentono un accurato controllo dell'esito delle reazioni - Le reazioni hanno un'elevata "atom economy": un elevato numero di atomi presenti nei 8 / 24 Perché Richard F. Heck, Ei-ichi Negishi e Akira Suzuki hanno vinto il Premio Nobel 2010 per la Chimica? Scritto da Fabio Bellina reagenti è incorporato nei prodotti - Elevato potenziale per sintesi "green", benigne per l'ambiente. Tra i metalli di transizione, il palladio (Pd) occupa senza dubbio un posto predominante nell'impiego come catalizzatore per la formazione di legami C–C. Perchè il palladio? Il principio su cui si basa la catalisi del palladio nella formazione di nuovi legami semplici carbonio-carbonio risiede nella formazione di intermedi nei quali uno o entrambi i frammenti organici partner del coupling si legano al palladio mediante legami semplici Pd–C. Il palladio nel corso della formazione di tali intermedi subisce un’ossidazione. Gli stadi successivi del ciclo catalitico prevedono la formazione del nuovo legame semplice C–C ed il ripristino del palladio allo stato di ossidazione originaria mediante una riduzione. La chiave dell’intero processo è data dall’abilità unica del palladio di ridursi ed ossidarsi ripetutamente in modo rapido e reversibile nel corso della reazione di coupling (Fig. 12). Fig. 12. Schema semplificato della catalisi del palladio nel cross-coupling 9 / 24 Perché Richard F. Heck, Ei-ichi Negishi e Akira Suzuki hanno vinto il Premio Nobel 2010 per la Chimica? Scritto da Fabio Bellina Più in particolare, le motivazioni per cui il palladio è così efficiente nel catalizzare le reazioni di formazione di legami semplici C–C sono le seguenti: a) 46° elemento nella tavola periodica, il Pd è un metallo di transizione della seconda riga, di dimensioni atomiche medie (più grande del nichel, più piccolo del platino). Questo contribuisce a molte delle sue proprietà chimiche, come una moderata stabilità dei suoi composti. b) Il Pd favorisce gli stati di ossidazione 0 e +2. Il Pd ha una bassa tendenza a favorire processi monoelettronici o radicalici, il che rende la chimica del Pd selettiva ed evita reazioni non desiderate. Il Ni, infatti, spesso promuove reazioni ove avvengono processi redox monoelettronici, mentre il Pt fornisce complessi sovente troppo stabili per essere sinteticamente utili come intermedi in reazioni catalizzate dallo stesso metallo. c) Il Pd forma complessi d8 e d10 con stati di ossidazione bassi (0 e +2). Questo rende il Pd ''soft'', e gli consente di formare legami forti con C e H. Inoltre, il Pd ha contemporaneamente orbitali vuoti e pieni ad energie accessibili, e questo gli conferisce caratteristiche sia acide che basiche secondo Lewis. d) Il Pd ha elettronegatività di 2.2 (Pauling) e di 1.5 (Sanderson), e forma quindi composti Pd–C relativamente poco polari e sufficientemente stabili. Il contributo di Heck: il cross-coupling con alcheni La possibilità di usare il palladio come catalizzatore nella sintesi organica iniziò a suscitare l'interesse concreto dei chimici organici sintetici a partire dagli anni '50 del secolo scorso. In quegli anni una compagnia tedesca, la Wacker Chemie AG, iniziò ad usare il palladio per trasformare l'etilene in acetaldeide, un'importante materia prima per l'industria chimica usata ad esempio per la produzione di leganti per vernici, come aromatizzante, come denaturante dell'alcool etilico, nell'industria cartaria e nella produzione di acido acetico. Sul finire degli anni '50 Richard F. Heck, che all'epoca lavorava per un'azienda chimica americana, incuriosito dal successo del processo Wacker iniziò i suoi esperimenti usando il palladio come metallo per promuovere reazioni di formazione di legami semplici C–C. Nel 1968 Heck pubblicò in una serie di articoli i primi risultati dei suoi studi. Tra questi, la sintesi 10 / 24 Perché Richard F. Heck, Ei-ichi Negishi e Akira Suzuki hanno vinto il Premio Nobel 2010 per la Chimica? Scritto da Fabio Bellina dello stirene, il monomero del polistirene, mediante la formazione di un legame semplice C–C tra un atomo di carbonio dell'etilene e uno dei sei atomi di carbonio del benzene usando fenilpalladio cloruro [PhPd(II)Cl], ottenuto dalla reazione di un reagente organomercurio con LiPdCl3. Nel 1972 Heck pubblicò un'importante modifica alle condizioni di reazione riportate in precedenza. In questa nuova versione egli impiegò alogenuri organici come partner elettrofili nella reazione catalizzata da palladio con alcheni. Oggi questa versione è nota come reazione di Heck-Mizoroki, in riconoscimento anche dei risultati ottenuti indipendentemente dal gruppo di ricerca di quest'ultimo e pubblicati per la prima volta nel 1971. 11 / 24 Perché Richard F. Heck, Ei-ichi Negishi e Akira Suzuki hanno vinto il Premio Nobel 2010 per la Chimica? Scritto da Fabio Bellina Il meccanismo semplificato della reazione di Heck-Mizoroki è illustrato nel seguente Schema 1. Schema 1. Meccanismo semplificato della reazione di Heck-Mizoroki La reazione inizia quando il catalizzatore attivo di Pd allo stato di ossidazione (0) reagisce con l'alogenuro organico R4–X nello stadio detto addizione ossidativa. In questa reazione lo stato di ossidazione del Pd passa formalmente da (0) a (+2) con la formazione di un composto R4PdX. In questo processo si forma un nuovo legame palladio-carbonio, attivando l'atomo di C dell'alogenuro alla successiva formazione del legame carbonio-carbonio. Nello stadio seguente l'alchene si coordina al palladio, ed in questo modo nello stadio di inserzione può formarsi il nuovo legame carbonio-carbonio insieme con un nuovo legame palladio-carbonio. Quindi, nello stadio di beta-eliminazione e decomplessazione si ha il rilascio della molecola prodotto del coupling. Infine, nello stadio di eliminazione riduttiva dalla specie HPdX si ha il rilascio di HX, 12 / 24 Perché Richard F. Heck, Ei-ichi Negishi e Akira Suzuki hanno vinto il Premio Nobel 2010 per la Chimica? Scritto da Fabio Bellina co-prodotto della reazione, e la formazione di Pd(0) che è pronto per iniziare un nuovo ciclo catalitico. Il contributo di Negishi: la formazione di legami semplici C–C mediante reagenti organozinco Nel 1976 E. Negishi iniziò uno studio sistematico sulla reattività, in catalisi di Pd o di Ni, di composti organometallici contenenti metalli di elettronegatività intermedia con alogenuri organici con l’intento di individuare un metodo di formazione di legami semplici C–C più versatile e selettivo di quanto fino ad allora fosse permesso dalle reazioni ci cross-coupling non catalizzate. Dopo aver adoperato Al e Zr sia in catalisi di Pd che di Ni, nel 1977 Negishi introdusse l’uso di composti organozinco quali partner nucleofilici nel cross-coupling catalizzato da Pd. Tale scelta si rivelò un successo: le alte rese ottenute, la semplicità delle procedure e le elevate selettività resero questo nuovo coupling un metodo sintetico di enorme importanza. Questa procedura è oggi nota come coupling di Negishi. 13 / 24 Perché Richard F. Heck, Ei-ichi Negishi e Akira Suzuki hanno vinto il Premio Nobel 2010 per la Chimica? Scritto da Fabio Bellina Il contributo di Suzuki: la formazione di legami semplici C–C mediante reagenti organoboro Nel 1979 A. Suzuki e coll. riportarono in due articoli che organoborani, in presenza di una base, potevano essere usati come efficienti partner nucleofili in reazioni di cross-coupling catalizzate da Pd con alogenuri organici. Questa importante procedura, oggi nota come reazione di Suzuki-Miyaura (principale collaboratore di Suzuki nel 1979), subì un notevole impulso applicativo quando si scoprì che anche acidi boronici e loro esteri, facili da preparare, stabili e generalmente non tossici, costituiscono validi nucleofili per tale coupling. A onor del vero, occorre dire che i risultati ottenuti dal gruppo di Suzuki traggono probabilmente la loro ispirazione da precedenti pubblicazioni degli stessi Heck, che nel 1975 riportò il coupling di acidi boronici con alcheni usando palladio in quantità stechiometrica, e Negishi, che nel 1978 pubblicò un esempio di coupling di un alchinilborano con un alogenuro alchilico. Questo naturalmente nulla toglie all'importanza degli studi di Suzuki, ed in particolare all'aver intuito il ruolo fondamentale esercitato dalla base nel successo del coupling. Il meccanismo delle reazioni di Negishi e di Suzuki-Miyaura 14 / 24 Perché Richard F. Heck, Ei-ichi Negishi e Akira Suzuki hanno vinto il Premio Nobel 2010 per la Chimica? Scritto da Fabio Bellina Nelle reazioni di cross-coupling di Negishi e di Suzuki-Miyaura un composto organozinco od organoboro, rispettivamente, reagisce con un organoalogenuro R2X (o un composto analogo come un triflato o un sale di diazonio) in presenza di una quantità catalitica di un complesso di Pd(0). La reazione porta alla formazione di un nuovo legame semplice C–C attraverso il meccanismo illustrato nel seguente Schema 2. Schema 2. Meccanismo delle reazioni di Negishi e di Suzuki-Miyaura Il primo stadio delle due reazioni è identico a quello del cross-coupling di Heck-Mizoroki. Questo stadio, come visto, è l'addizione ossidativa di R2X al Pd(0) a dare un composto organopalladio. Nel secondo stadio il gruppo organico R1 legato allo Zn o al B è trasferito al palladio in un processo chiamato transmetallazione. In questo modo due frammenti organici sono legati al Pd(II). Nello stadio finale si forma il legame C–C ed il prodotto R1–R2 è rilasciato dal Pd. In questo processo, il Pd(II) è ridotto a Pd(0), ed è per questo che tale stadio è chiamato eliminazione riduttiva. 15 / 24 Perché Richard F. Heck, Ei-ichi Negishi e Akira Suzuki hanno vinto il Premio Nobel 2010 per la Chimica? Scritto da Fabio Bellina Applicazioni delle reazioni di cross-coupling catalizzate da palladio “The most fundamental and lasting objective of synthesis is not production of new compounds, but production of properties.” [G. S. Hammond, Norris Award Lecture (1968)] Le reazioni di formazione di legami C–C catalizzate da palladio sviluppate da Heck, Negishi e Suzuki hanno avuto un enorme impatto sulla chimica organica ed hanno trovato innumerevoli applicazioni nella sintesi "target oriented". Tale ampio uso è legato alle blande condizioni sperimentali che le accomunano, unite alla loro selettività generalmente elevata. I tre cross-coupling sono stati applicati alla sintesi di un grande numero di prodotti naturali e di composti biologicamente attivi strutturalmente assai complessi. Hanno anche trovato applicazioni nella preparazione dei cosiddetti "fine chemicals" e nell'industria farmaceutica. Alcuni esempi nell'uso delle reazioni di Heck-Mizoroki, di Negishi e di Suzuki-Miyaura nella sintesi di prodotti naturali, di principi attivi di farmaci e di applicazioni industriali sono riportati di seguito. La reazione di Heck-Mizoroki è stata usata con successo in più di 100 sintesi totali di prodotti naturali e di composti biologicamente attivi. Due esempi sono di seguito illustrati. La reazione di Heck-Mizoroki è stata usata per creare il ciclo ad 8 termini del Paclitaxel (Taxol®), un potente antitumorale estratto dalla corteccia di Taxus brevifolia la cui tossicità era nota sin dai romani (Plinio il Vecchio racconta della morte di alcune persone avvenuta dopo ingestione di vino conservato in botti di Tasso). Il Paclitaxel è attualmente usato, da solo o in combinazione con altri farmaci, per il trattamento del cancro alle ovaie, ai polmoni, al seno, e del sarcoma di Kaposi (legato all'AIDS). Il suo mercato mondiale era, nel 2005, superiore ai 2 miliardi di dollari. 16 / 24 Perché Richard F. Heck, Ei-ichi Negishi e Akira Suzuki hanno vinto il Premio Nobel 2010 per la Chimica? Scritto da Fabio Bellina La chiusura del ciclo ad 8 termini non è banale, data la rigidità strutturale dello scheletro triciclico presente nel Paclitaxel. Nel secondo esempio una reazione di Heck-Mizoroki intramolecolare consente di costruire lo scheletro della morfina, un alcaloide estratto da Papaverum somniferum. Potente analgesico oppiaceo, venduto per la prima volta nel 1827 in Germania dalla farmacia che poi divenne l'industria farmaceutica Merck, la morfina è lo "standard" degli analgesici per il trattamento dei dolori acuti e cronici. Anche le reazioni di Negishi e quella di Suzuki-Miyaura sono state frequentemente impiegate per la sintesi di prodotti naturali. Il coupling di Negishi è stato ad esempio utilizzato in uno degli stadi chiave della sintesi della Pumiliotossina A, un alcaloide tossico presente nella pelle delle rane della famiglia delle Dendrobatidae e da loro usata a scopo di difesa contro i parassiti. A causa della presenza della Pumiliotossina A e di altri alcaloidi tossici nella loro pelle queste rane, native del Centro e Sud America, erano usate dagli indigeni per avvelenare le frecce (tanto da essere comunemente conosciute come poison dart frogs). 17 / 24 Perché Richard F. Heck, Ei-ichi Negishi e Akira Suzuki hanno vinto il Premio Nobel 2010 per la Chimica? Scritto da Fabio Bellina LaNegishi. componente aerobica, di loro indicati sintesi ''mattoncini'' con rappresenta del La diverso della coenzima lunga dicatena diversa colore) catena uno Q10 didei natura usando di trasporto (Ubichinone), atomi più eleganti chimica proprio dielettronico carbonio (nello esempi presente la reazione del schema partecipando diCoQ10 principalmente sintesi di Negishi. sotto è''Lego'' stat alla i singoli infatti respirazione effettuate nei frammenti mitocondri assemblata mediante cellulare organici dove unendo coupling è sono tra Antiossidante, soia come anche La naturale, bollworm), Pisa prima enel additivo di usato 1981. oliva; applicazione undannoso componente per in ilprezzemolo CoQ10 disfunzioni diversi alle del prodotti ècolture del presente coupling ecardiache in feromone piccola di alimentari cotone, di in Suzuki-Miyaura molti (infarto) quantità sessuale èed alimenti stata èeusato inper del sviluppata broccoli (carne lepidottero lacoupling incura creme e didel cavolfiori; dal manzo, alla ecancro Diparopsis gruppo lozioni sintesi diavocado), al maiale, del anti-invecchiamento. seno. totale castanea Prof.didiRenzo viene pollo; un(red composto aggiunto olio Rossi diÈa 18 / 24 Perché Richard F. Heck, Ei-ichi Negishi e Akira Suzuki hanno vinto il Premio Nobel 2010 per la Chimica? Scritto da Fabio Bellina Lalegami notevole di isolato particolarmente ambiente reazione dalcomplessità C–C della batterio di nella Suzuki-Miyaura Dinemicina delicata Micromonospora sintesi strutturale. anche A. dellaèaDinemicina stata Ad causa chersina esempio, applicata dellaA, scarsa presente èun in stata potente numerose stabilità impiegata nei antibiotico terreni asintesi temperature indell'India. uno totali antitumorale degli di superiori La molecole stadi sintesi dinaturale, formazione anaturali èquella di Il coupling nella nel origine plancton sintetisi marino di ed Suzuki totale èèattivo dannoso della è stato in Gymnomicina vitro per impiegato verso gli organismi le con cellule A, isolata successo marini, tumorali dalnel anche dinoflagellato P388. 2001. per Questo creare Karenia complesso 4 legami mikimotoi, semplici polietere che C–C di vive 19 / 24 Perché Richard F. Heck, Ei-ichi Negishi e Akira Suzuki hanno vinto il Premio Nobel 2010 per la Chimica? Scritto da Fabio Bellina I due tossica unite sinora sostanze dose prodotti tra frammenti effettuata ittici. loro nonin èpeptidiche di uno della ancora circa stadio Palitossina, 4 mediante mg. più chiave tossiche Le palitossine della isolata un coupling conosciute sintesi dalsono corallo totale di Suzuki-Miyaura. (LD50 tra Palythoa le delprincipali nei composto topi: toxica cause 50-100 La naturale nelle Palitossina ding/Kg). Hawai, avvelenamento più complesso Per èsono una l'uomo state delle dala Le reazioni alcuni riportati esempi negli di Schemi cross-coupling di applicazioni 3 e 4 seguenti. nella sono,sintesi come detto, di prodotti anche farmaceutici adatte per epreparazioni di ''fine chemicals'' su largasono scala, e 20 / 24 Perché Richard F. Heck, Ei-ichi Negishi e Akira Suzuki hanno vinto il Premio Nobel 2010 per la Chimica? Scritto da Fabio Bellina Schema 3. Principi attivi di farmaci mediante reazioni di cross-coupling Pd-catalizzate 21 / 24 Perché Richard F. Heck, Ei-ichi Negishi e Akira Suzuki hanno vinto il Premio Nobel 2010 per la Chimica? Scritto da Fabio Bellina Schema 4. Alcuni ''Fine Chemicals'' ottenuti mediante reazioni di cross-coupling Pd-catalizzate Conclusioni L'introduzione di catalizzatori di metalli di transizione, e di complessi di Pd in particolare, ha ampliato enormemente il campo di applicazione delle reazioni di cross-coupling. Come si vede dalla tabella seguente, tratta dalla Nobel Lecture del Prof. Negishi, sostanzialmente tutti i tipi di legami semplici C–C possono essere creati a patto di scegliere le opportune condizioni sperimentali. 22 / 24 Perché Richard F. Heck, Ei-ichi Negishi e Akira Suzuki hanno vinto il Premio Nobel 2010 per la Chimica? Scritto da Fabio Bellina È importante del industriale materiali, innalzare palladio. radicalmente sintesi, che Nobel di composti e Queste sono da l'efficienza per e nella cui inoltre modificato laimpiegate biologicamente l'intera Chimica reazioni, produzione enfatizzare della umanità l'approccio 2010 per ilsintesi cui produrre dihanno numero ilattivi. trae ''chemicals'', organica grande che vantaggio. avuto molecole di ogni significato applicazioni così sia ricercatore inclusi come per Poche complesse la che farmaci, le ricerca èaltre reazioni le tuttora hascoperte nei sia reazioni prodotti accademica confronti di indisostanze crescita cross-coupling dei hanno pertre della l'agricoltura che (Schema ricercatori di contribuito origine scienza per quella catalizzate 5)naturale e insigniti della hanno ad nuovi da 23 / 24 Perché Richard F. Heck, Ei-ichi Negishi e Akira Suzuki hanno vinto il Premio Nobel 2010 per la Chimica? Scritto da Fabio Bellina Schema Suzuki-Miyaura, Fig. 2. Formazione 5. Pubblicazioni e confronto omogenica annicon 1991-2010 dileunpubblicazioni legame sulle semplice reazioni sul ''cross-coupling'' C–C di Heck-Mizoroki, Negishi e 24 / 24
