Corso di Lingua Inglese
Si ricorda a tutti gli studenti del 3° anno (immatricolati
nell’aa 2014/2015) che per potersi laureare dovranno
superare la prova di idoneità in Lingua Inglese.
Il Corso di Lingua inglese è tenuto dalla Prof.ssa Maria
Cristina Grande e si svolgerà il Venerdi dalle 15-17 in
Aula Pasquini Edificio di Zoologia.
[email protected]
Libro di testo consigliato:
Fabio Celotti: Patologia Generale e
Fisiopatologia ediSES edizioni 2017
Robbins: Fondamenti di Patologia e di
Fisiopatologia Nona edizione
Rubin
Patologia Generale I volume
Piccin Editore
Programma di Patologia Generale
Docente: prof. Rosa Sorrentino.
Il fenomeno patologico come alterazione dell’equilibrio omeostatico.
Patogenesi e malattia.
Risposta della cellula agli agenti patogeni: adattamento e morte cellullare.
Malattie da “misfolding” delle proteine.
Malattie da cause genetiche, ambientali e multifattoriali.
Predisposizione genetica a malattie complesse: interazione geni-ambiente.
La risposta infiammatoria: emodinamica della risposta al danno; molecole e
meccanismi che regolano la migrazione cellulare nella sede infiammata; le
cellule della risposta infiammatoria.
Infiammazione cronica.
Evoluzione della risposta infiammatoria: 1) eliminazione dell’agente
flogogeno e risoluzione del danno; 2) cronicizzazione; 3) istoflogosi. I
meccanismi del riparo. Ricostituzione del tessuto leso. Cicatrizzazione.
Disordini emodinamici, trombosi e shock.
Cancerogenesi chimica, fisica e biologica. Controllo della crescita cellulare:
oncogeni ed antioncogeni. Accrescimento patologico: ipertrofia, iperplasia,
metaplasia ed anaplasia. Trasformazione cellulare. Metabolismo della
cellula neoplastica. Perdita dell’inibizione da contatto: processi di invasione
e formazione di metastasi.
Relazione tumori-organismo ospite. Controllo della crescita neoplastica da
parte del sistema immunitario.
Patologia:
logos + pathos (studio della sofferenza)
EZIOLOGIA: Causa della malattia (perché)
PATOGENESI: Meccanismo di azione (come)
Quando la causa è sconosciuta è detta idiopatica
(non dovuta a cause esterne)
Pioniere dei moderni concetti
della patologia cellulare e
della patogenesi delle malattie,
ha sottolineato che le malattie
non sorgono da organi o tessuti
in generale, ma nelle cellule
Ha notato per primo l’infiltrazione
dei leucociti nei tessuti maligni e ha
suggerito che i tumori nascono nei
siti di infiammazione cronica.
Rudolf Ludwig Karl Virchow
1821-1902
Omeostasi:la condizione
interna di equilibrio degli
organismi animali che
assicura una normale
attività biologica delle
cellule e dei tessuti
Vari meccanismi di regolazione riescono a
mantenere entro livelli fisiologici normali
funzioni i cui valori possano variare
Quando forze interne o esterne all’organismo alterano
l’omeostasi in modo tale che i meccanismi regolatori non
riescono ad esercitare il loro effetto abbiamo la patologia.
La deviazione del livello omeostatico dipende anche dalle
condizioni ambientali: per esempio il normale valore di
ematocrito è di circa 5 milioni di globuli rossi, per gli
abitanti delle Ande è di 7 milioni che sarebbe anormale in
un individuo che vive in pianura: si parla in questo caso di
nuovi livelli omeostatici in seguito ad un processo di
adattamento.
Bersagli funzionali della lesione cellulare
-Durata
stimolo lesivo
-Capacità di adattamento cellula danneggiata
(TetrCl Carbonio-sottoprodotti tossici da enzimi epatici)
fibra muscolare striata
Introduzione al danno cellulare
Il mantenimento dell’omeostasi
cellulare è garantito da 4 sistemi di
controllo fondamentali, i quali regolano:
• I rapporti con l’esterno,
cioè l’omeostasi ionica, garantita
dal mantenimento dell’integrità
della membrana plasmatica ed
endocellulari
• Il metabolismo energetico:
produzione di ATP tramite la
respirazione aerobica
• La sintesi proteica per il rinnovo
delle strutture sottoposte a turnover
• Stabilità del genoma: se l’insulto
arreca un danno al DNA la cellula
(con fisiologia non alterata) innesca
una serie di meccanismi atti a
riparare il danno prima che la
replicazione del DNA sia effettuata
e così preservare l’integrità
dell’informazione genetica
Il danno rappresenta l’incapacità della cellula di far fronte all’insulto subito mantenendo il
proprio equilibrio omeostatico.
Danno reversibile: Se l’insulto è temporaneo (mancanza di ossigeno) e quindi l’omeostasi
cellulare viene ripristinata con limitate conseguenze funzionali
Danno irreversibile: Insulto
persistente, che comporta un danno
strutturale alla cellula con deficit
permanente. Risulta in morte cellulare
che può avvenire per apoptosi o per
necrosi. Nel primo caso senza
ulteriori danni o infiammazioni, nel
caso di necrosi con “esplosione” della
cellula e ulteriori danni
Se l’insulto arreca un danno al DNA che non viene riparato scatena alterazioni
ereditarie del fenotipo che possono sfociare in neoplasie, o portare alla morte
cellulare per apoptosi
Cause del danno
• Ipossia (mancanza di ossigeno) e Ischemia (mancanza di
flusso sanguigno)
• Accumulo di radicali liberi
• Agenti chimici (farmaci, tossine, CCl4, paracetamolo etc)
• Agenti fisici
(radiazioni, trauma, calore etc.)
• Infezioni
• Reazioni immunologiche alterate (anafilassi, malattie
autoimmuni)
• Difetti genetici
• Deficienze nutrizionali: carenza di vitamine, obesità (diabete
alimentare), accumuli di grasso (aterosclerosi)
• Invecchiamento e degenerazione cellulare
Meccanismi Biochimici Generali
1. Perdita di energia (deplezione di ATP e
Ossigeno)
2. Danno Mitocondriale
3. Perdita dell’omeostasi del Calcio
4. Difetti della permeabilità della membrana
plasmatica
5. Generazione di radicali liberi (O2•, H2O2,
OH•)
Adattamento cellulare:
Regolazione dell’espressione genica in risposta all’ipossia
✦
L’ipossia elicita l’espressione di geni che aiutano a ristabilire l’apporto
di O2 ai tessuti inducendo pathway metabolici come la glicolisi, o
addirittura
meccanismi
differenziativi
come
l’eritropoiesi,
l’angiogenesi
✦
COME?
✦
L’ipossia induce l’attività del “Hypoxia Inducible Factor 1 (HIF1)”, un
fattore di trascrizione che lega e attiva i promotori (tramite uno o più
elementi HRE) di geni coinvolti nei pathway cellulari sopramenzionati:
✦
Il trasportatore del glucosio Glut1
✦
L’eritropoietina
✦
VEGF-A (vascular endotelial growth factor)
Come l’ipossia induce Hif-1
✦ HIF1 è un eterodimero formato dalle subunità HIF1alpha and HIF1beta.
✦ HIF1beta è espresso costitutivamente, mentre in condizioni di normale
apporto di ossigeno l’espressione di HIF1alpha è mantenuta bassa in quanto:
✦ L’enzima oxygen-dependent prolyl-hydroxylases (PDH) modifica la proline
402 and 564 in HIF1alpha.
✦ Tale modicazione permette il legame della proteina VHL (Von Hipple-
Lindau, un gene oncosoppressore) to HIF1alpha.
✦ VHL è un una E3 ligasi che funzione nel pathway dell’ubiquitinizzazione:
lega l’ubiquitina a Hif1-alpha, mandandolo al proteasoma dove viene
degradato
✦ Pertanto in carenza di ossigeno le proline 402 e 564 di HIF1alpha non sono
idrolizzare e ne risulta la stabilizzazione e quindi l’accumulo
L’ipossia induce
Come l’ipossia induce Hif-1
l’arresto del ciclo
cellulare, per evitare
che il DNA sia duplicato
in condizioni sbilanciate
dell’omeostasi cellulare
The ubiquitin degradation pathway
Primo legame tra il gruppo carbossile della
glicina terminale della ubiquitina e un
tiostere (gruppo SH) della cisteina di E1.
Transtioesterificazione con E2
17-6
v E1 - ubiquitin activating enzyme
v E2 - ubiquitin conjugating enzyme
v E3 - ubiquitin ligase
v ‘~’ denotes high-energy thioester bond
v DUB, deubiquinating enzyme
Ubiquitin
* una piccola proteina (76 amino acids)
* conservata in tutto gli esseri viventi :
* praticamente identica in sequenza in
batteri, funghi o mammiferi con
la stessa funzione.
Poliubiquitinazione
Proteasome
Le proteine ubiquitinate vengono distrutte nel proteosoma
e l’ubiquitina recuperata per un nuovo substrato
Proteosomi: struttura e funzione.
The Core Particle (CP)
2 copie di 14 diverse proteine assemblate in gruppi di 7
che formano un anello. I 4 anelli sono legati insieme.
The Regulatory Particle (RP)
* Due RP identiche, ciascuna all’estremità del core.
* Ciascuna è fatta di 18 diverse proteine, 6 delle quali ATPasi.
* Alcune delle subunità legano l’ubiquitina.
The Process.
Proteine destinate alla distruzione sono coniugate all’ubiquitina che
lega altra ubiquitina a formare una catena. Vengono riconosciute
dalla particella regolatoria.
La proteina viene “unfolded” dall’Atpasi che usa l’energia
immagazzinata nella molecola di ATP e traslocata nella cavità
centrale del core.
Alcuni siti attivi della superficie interna dei due circoli interni
tagliano vari legami peptidici della catena.
Questo produce un set di peptidi di circa 8-10 amminoacidi che
possono fuoriuscire così oppure essere ulteriormente degradati in
singoli amminoacidi dalle peptidasi citosoliche. I primi nei
mammiferi possono essere presentati dalle molecole HLA al sistema
immunitario per il riconoscimento. L’ubiquitina viene rimessa in
circolo.
Exemples 1: El cicle cel·lular és controlat
per l’activitat del proteosoma
M
G1
G2
S
Societat Catalana
de Biologia
Exemples
2: Lacycling
transició G1/S
està controlada
Probably,
is regulated
by
per l’activitat del proteosoma
transcriptional waves
G1
G1/S
CLN A
CLN E
CLN D
SCF
Societat Catalana
de Biologia
G2/M
CLN B
