Signal detection
Laura Sottosanti
Ugo Moretti
Definizione di “segnale”
Information that arises from one or multiple
sources (including observations and experiments),
which suggests a new potentially causal
association, or a new aspect of a known
association, between an intervention and an event
or set of related events, either adverse or
beneficial, that is judged to be of sufficient
likelihood to justify verificatory action.
CIOMS VIII Working Group, 2010
1
Da dove viene un segnale
ü
ü
ü
ü
ü
ü
Segnalazione spontanea
Sistemi di sorveglianza attiva
Studi non interventistici
Clinical trial
Database longitudinali (claim database)
“altre fonti di informazioni” (social media!)
Signal detection e data mining
Verifica del segnale
(farmacoepidemiologia)
Decisione regolatoria
Vengono sempre verificati i segnali?
2
Ricerca dei segnali nella
segnalazione spontanea
ü Analisi clinica “case by case”
(valutazione clinica)
ü Ricerca statistica del segnale
Analisi case by case
ü Enfatizza il valore dei singoli casi
ü Basata sull’esperienza del valutatore
ü Ha come prerequisito essenziale la
valutazione del causality assessment
3
Analisi statistica
ü E’ resa necessaria dall’alto numero di
segnalazioni ricevute
ü Tutti i report hanno lo stesso peso
ü Il causality assessment non viene
considerato
ü Non tiene conto dell’esperienza e
dell’interpretazione del valutatore
Signal detection
“disproporzionalità”
o
maggiore di quanto aspettato
ü Si cerca se proporzionalmente un effetto
è presente maggiormente con un
farmaco rispetto agli altri
4
Principali svantaggi
della segnalazione spontanea
ü Sottosegnalazione (numeratore)
ü Manca il numero esatto degli esposti
(denominatore)
Ricerca dei segnali
ü Analisi “numeratore”- dipendenti
• Bayesan Confidence Propagation Neural
Network (BCPNN)
- IC (Information Component)
• Multi-item Gamma Poisson Shrinker (MGPS)
- EBGM (Empirical Bayesian Geometric Mean)
• Proportional Reporting Ratio (PRR)
• Reporting Odds Ratio (ROR)
5
ADR Sospetta
Altre ADR
a
c
b
d
Farmaco sospetto
Altri farmaci
Proportional Reporting
Ratio (PRR)
PRR =
a/(a+b)
c/(c+d)
Case by case
Analisi
statistica
Reporting Odds
Ratio (ROR)
a/b a*d
=
ROR =
c/d c*b
Analisi
statistica
Filtro
Case by case
Identificazione
segnali
Identificazione
segnali
6
Qualitative analyses can reveal safety signals
that are not otherwise detected by data mining
methods. Therefore data mining should not be
relied upon as a substitute for traditional
methods, particularly designated medical events
(DMEs), e.g. adverse events, which are rare,
serious and which are more likely to be
associated with a high drug-attributable risk
GUIDELINE ON THE USE OF STATISTICAL SIGNAL DETECTION
METHODS IN THE EUDRAVIGILANCE DATA ANALYSIS SYSTEM
Doc. Ref. EMEA/106464/2006 rev. 1
Ricerca dei segnali
ü Analisi di disproporzione statistica soggetti a
numerosi bias
ü Impatto della nuova legislazione europea:
ü Incremento delle segnalazioni da pazienti
ü Incremento dele segnalazioni non gravi
7
La scelta del dataset
TdP e
allungamen QT
Altri rep.
a
c
b
d
azitromicina
Altri farmaci
a
b
c
d
ROR
IC95-
IC95+
Total
2
633
149
156775
3.3
0.8
13.4
Total no vac.
2
633
148
132197
2.8
0.7
11.4
Total serious
2
128
112
35184
4.9
1.2
20.1
Within ATC J
2
633
19
50545
8.4
2.0
36.2
ATC J serious
2
128
14
10467
11.7
2.6
51.9
Within J01F
2
633
3
2548
2.7
0.4
16.1
8
Progetto Vigisegn
ü Collaborazione tra AIFA e Università di Verona
(Dip. Farmacologia e Informatica)
ü Sviluppo di applicativi web (Vigisegn e Vigiarch)
disponibili anche ai Centri regionali di FV, che
affiancano la RNFV
ü Gli applicativi sono basati su tecnologie open
source modificate e integrate tra loro
Progetto Vigisegn
ü Rapporto di monitoraggio delle reazioni (RMR)
ü Numero e tasso di segnalazione per tutte le
regioni
ü Analisi dei consumi
ü PRR statico e dinamico a diversi livelli (es. PT e
SOC) e su sottogruppi (età, sesso)
ü Reporting rate (n.segnalazioni/consumo)
ü Definizione di casi sulla base di esposizione a
farmaci e reazioni con calcolo del PRR
9
10
