Vol. 100, N. 6, Giugno 2009
Pagg. 299-303
Case Records
dell’Istituto di Fisiologia Clinica del CNR
Fondazione G. Monasterio - Regione Toscana
“Comunicare meglio per curare meglio”
Radioterapia e tossicità cardiovascolare
Vera Srebot1, Francesco Sbrana1, Elisa Poggianti1, Emilio Pasanisi1
Riassunto. Un paziente di 41, anni con multipli fattori di rischio cardiovascolare e pregresso trattamento radioterapico in sede toracica e cervicale, ha sviluppato estesa patologia aterosclerotica, sia coronarica che carotidea, e disfunzione valvolare aortica e mitralica. Viene discusso il ruolo della radioterapia nello sviluppo delle malattie cardiovascolari, in particolare della valvulopatia.
Parole chiave. Cardiotossicità, radioterapia, valvulopatia.
Summary. Radiotherapy and cardiovascular toxicity.
The authors describe the case of a 41-year old patient, with multiple cardiovascular
risk factors and past radiotherapic treatment at the chest and cervical region which developed a waste coronary and carotid atherosclerosis associated with aortic and mitralic
valvular disease. The role of radiotherapy in developing cardiovascular diseases, in particular about valvular disease is discussed.
Key words. Cardiotoxicity, radiotherapy, valvular disease.
Introduzione
La radioterapia è, oggi, è una procedura diffusa
ed efficace nel trattamento del linfoma di Hodgkin,
in quanto garantisce, anche a lungo termine, una
sopravvivenza libera da recidive superiore all’85%
nei soggetti trattati, soprattutto nelle fasi precoci
della malattia. Contestualmente al suo diffuso impiego clinico, si è, però, registrato un incremento
di complicazioni cardiovascolari, tanto da risultare attualmente la terza causa di mortalità dopo la
recidiva neoplastica, primitiva o secondaria al trattamento.
Il coinvolgimento cardiaco è conseguente alla necessità di irradiazione del mediastino, con inevitabile esposizione delle strutture cardiache agli effetti potenzialmente lesivi delle radiazioni ionizzanti.
La peculiarità dell’irradiazione cardiaca è quella di
manifestarsi clinicamente anche dopo anni dal trattamento. Il danno da radioterapia può interessare
tutte le strutture cardiache dalle coronarie alle valvole, dal miocardio al pericardio, fino al sistema di
conduzione (tabella 1 a pagina seguente).
Presentiamo il caso di un paziente in passato
sottoposto a radio e chemioterapia per linfoma
di Hodgkin, giunto alla nostra osservazione per
scompenso cardiaco congestizio.
Descrizione del caso
Il paziente, di anni 41, è giunto alla nostra osservazione per il peggioramento, da circa un mese, della dispnea, che al momento del ricovero si manifestava per
sforzi inferiori all’ordinario e talvolta anche a riposo. Il paziente presentava molteplici fattori di rischio cardiovascolare “classici”, fra cui ipertensione arteriosa in buon
controllo farmacologico, ipercolesterolemia familiare combinata con elevati livelli di lipoproteina (a) in trattamento con statina, ezetimibe ed LDL-aferesi, iperomocisteinemia con omozigosi per il gene della metilentetraidrofolatoreduttasi (MTHFR), ex fumatore. All’anamnesi patologica remota: nel 1994 diagnosi di linfoma di Hodgkin a
localizzazione latero-cervicale, trattato con chemioterapia
[doxorubicina (antraciclina), bleomicina (antibiotico antitumorale), vinblastina (alcaloide della vinca), decarbazine] e radioterapia a mantellina a sede latero-cervicale si-
1
UOC Medicina Cardiovascolare e RM Lab, Fondazione G. Monasterio CNR-Regione Toscana, Pisa.
Pervenuto il 3 giugno 2009.
300
Recenti Progressi in Medicina, 100, 6, 2009
Tabella 1. Complicanze cardiache da RT10.
PERICARDITE ACUTA: si sviluppa entro poche settimane
dal trattamento radiante.
Pericardio
PERICARDITE CRONICA: circa il 20% delle pericarditi
acute in 5-10 anni dal trattamento radiante evolve in
pericardite cronica o costrittiva.
Miocardio
La fibrosi interstiziale si sviluppa per esposizione
a dose di radiazioni relativamente bassa.
Sistema di conduzione
Danno diretto al sistema di conduzione cardiaca si
sviluppa per esposizione ad alta terapia radiante. Ciò
può portare a blocchi atrio-ventricolari di vario grado.
Coronarie
La RT danneggia tutti i vasi coronarici indipendentemente dal loro calibro. Il danno finale è lo sviluppo
di una placca ateromasica. Il vaso più tipicamente interessato è il ramo coronarico della discendente anteriore. La coronaropatia si manifesta 10-15 anni dopo
la RT ed è favorita dalla concomitante presenza di fattori di rischio (es. fumo, diabete mellito).
Apparato valvolare
Si ha fibrosi valvolare con o senza calcificazioni, che
può portare sia a stenosi sia a insufficienza valvolare.
Più spesso sono colpite le valvole delle sezioni sinistre
piuttosto che quelle delle sezioni destre.
nistra. Recidiva nel 1999 a sede addominale trattata con
chemioterapia. Nel 2004 nuova recidiva a livello dei linfonodi inguinali, trattata con chemioterapia e radioterapia loco-regionale. Successivo sviluppo di ipotiroidismo
post-attinico, attualmente in terapia sostitutiva con levotiroxina. Sempre nel 2004 il paziente ha presentato infarto miocardico acuto a sede anteriore in un contesto angiografico di coronaropatia trivasale; è stato trattato con angioplastica primaria e posizionamento di stent medicato
sul ramo discendente anteriore. Il quadro è stato complicato inizialmente da trombosi acuta intrastent per cui veniva posizionato un secondo stent medicato, e successivamente da trombosi apicale del ventricolo sinistro. Per il riscontro di insufficienza mitralica severa post-ischemica,
dopo circa due mesi il paziente veniva sottoposto ad intervento di anuloplastica mitralica (anello Carpentier-Edwards n. 28). Il decorso post-operatorio è stato complicato
da un quadro di insufficienza renale acuta e da pneumotorace apicale bilaterale. Negli anni successivi riscontro di
stenosi carotidee bilaterali a prevalente componente fibrocalcifica trattate con angioplastica e stenting. Negli ultimi
due anni il paziente ha manifestato un progressivo peggioramento della sintomatologia dispnoica e della tolleranza allo sforzo che ha portato a ricovero per scompenso
cardiaco congestizio. Ad un ecocardiogramma del 2007 riscontro di insufficienza mitro-aortica di grado moderato
senza incremento del grado di rigurgito da sforzo e lieve riduzione della funzione ventricolare sinistro. All’ingresso
in reparto il paziente presentava tachipnea, azione cardiaca ritmiaca normofrequente, soffio sistolico 2-3/6 L meglio apprezzabile al centrum cordis e soffio diastolico 2/6 L
sul focolaio aortico e alla punta, terzo tono cardiaco; rumore respiratorio diffusamente ridotto; non turgore giugulare né riflesso epato-giugulare; non edemi declivi.
L’elettrocardiogramma mostrava ritmo sinusale normofrequente con scarsa progressione dell’onda R da V1 a V4,
onda S profonda da V1 a V3 e diffuse anomalie della ripolarizzazione. All’ecocardiogramma riscontro di insufficienza valvolare aortica di grado severo, insufficienza mitralica di grado moderato, pressione sistolica polmonare
aumentata, severa disfunzione ventricolare sinistra con
alterazioni della cinetica nel territorio di distribuzione della coronaria sinistra (FE 30%). Alla
radiografia del torace: ombra
cardiaca nei limiti con ili polmonari ingranditi, rinforzo della
trama bronco-vasale, seni costofrenici liberi, anello su mitrale,
punti metallici sternali. Il paziente veniva sottoposto ad indagine emodinamica con riscontro di malattia coronarica monovasale, pervietà dello stent su
discendente anteriore, insufficienza aortica moderato-severa,
insufficienza mitralica moderata ed ipertensione polmonare di
grado lieve con aumento delle
resistenza vascolari polmonari.
Alla luce di tali reperti, la
scelta terapeutica è stata indirizzata verso la correzione cardiochirurgica della valvulopatia
mitro-aortica, stante la stabilità dei reperti coronarografici
della coronaria destra rispetto
al precedente studio angiografico di due anni prima.
Discussione
Il caso mostra una complessa interazione tra fattori di rischio cardiovascolare “classici” e fattori di
rischio “emergenti” quali la radioterapia (RT) e la
chemioterapia (CT) [tabella 2]. Gli effetti cardiotossici di queste terapie si sviluppano a distanza di 1020 anni dalla conclusione del trattamento. Questo
feed-back a lungo tempo non permette un facile controllo del bilancio rischio/beneficio della radio e della chemioterapia1. Negli ultimi anni sono stati trovati fattori che interferiscono sul rischio di un danno cardiaco da RT e se ne possono distinguere due
gruppi: le variabili relative al protocollo di RT attuato (dose somministrata, volume cardiaco coinvolto, sorgenti di radiazioni utilizzate, schermatura adottata) e i fattori soggettivi ed anamnestici (età
del paziente, pregressi trattamenti cardiotossici,
pregresse cardiopatie, presenza di fattori generici
di rischio cardiovascolare)2,3.
Tabella 2. Fattori di rischio per la cardiotossicità da RT10.
•
•
•
•
•
•
Dose totale (>35-40 mSiv)
Alta dose per frazione (>2 mSiv /giorno)
Volume cardiaco irradiato
Rapporto di vicinanza tumore-cuore
Esposizione in giovane età
Tecnica d’irradiazione e tipo di sorgente radiante
(cobalto)
• Concomitante chemioterapia con azione cardiotossica
(antracicline)
• Fattori di rischio cardiovascolare
(es. fumo, diabete mellito, ecc.)
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V. Srebot et al.: Radioterapia e tossicità cardiovascolare
Per quanto riguarda la coronaropatia e l’aterosclerosi carotidea del nostro paziente, possono essere individuati molti fattori predisponenti: ipercolesterolemia familiare combinata, iperomocisteinemia, esposizione tabagica e, non ultimo, la radioterapia mediastinica.
■ Un recente studio4 ha evidenziato che il
10,4 % dei pazienti sottoposti a radioterapia per linfoma di Hodgkin nei 20 anni successivi al trattamento sviluppa coronaropatia.
La coronaria più frequentemente colpita risulta essere proprio il ramo discendente anteriore della coronaria sinistra che, per la sua localizzazione,
riceve una più elevata dose di radiazioni durante il
trattamento. Diversi studi5,6 hanno inoltre dimostrato l’azione sinergica fra radioterapia e fattori
di rischio cardiovascolare nello sviluppo di coronaropatia.
■ Nei pazienti sottoposti a radioterapia è stata
anche documentata una sclerosi accelerata del
distretto vascolare cervico-faciale compreso
nel campo di trattamento. In una recente casistica7, la presenza di stenosi della carotide comune o
interna dopo RT del distretto testa-collo era compresa fra il 12 ed il 60%. Le placche in questi pazienti hanno frequentemente una prevalenza della componente fibro-calcifica rispetto alla componente lipidica, come a testimonianza di una patogenesi di tipo degenerativo piuttosto che aterosclerotico.
IMA
■ Il danno da radioterapia può anche interessare
le valvole cardiache; in questo caso le alterazioni sono indipendenti da tutti quei fattori di rischio
legati all’aterosclerosi. Nell’arco di 20 anni, il 5%1
dei pazienti sottoposti a radioterapia mediastinica
per linfomi di Hodgkin sviluppa una disfunzione
valvolare clinicamente importante. L’entità della
disfunzione valvolare è direttamente correlata all’intervallo di tempo trascorso dalla terapia radiante. Sono prevalentemente colpite le valvole
delle sezioni sinistre del cuore, probabilmente per
i maggiori stress pressori cui sono costantemente
sottoposte8. Le valvole danneggiate possono sviluppare sia stenosi sia insufficienza.
■ Il meccanismo patogenetico è probabilmente
dovuto al fatto che le radiazioni ionizzanti determinano una serie di reazioni biochimiche nelle cellule
interstiziali ed in quelle parenchimali, con formazione di specie reattive dell’ossigeno, che comportano, fra l’altro, un danno importante all’endocardio.
Lo sfaldamento delle cellule endocardiche causa
l’ostruzione del vaso, l’ischemia, la morte delle cellule parenchimali e la loro sostituzione con tessuto
fibroso. Spesso la valvulopatia post-attinica è caratterizzata da marcate calcificazioni della valvola aortica e del lembo anteriore della valvola mitralica1.
Per quanto riguarda lo sviluppo dell’insufficienza aortica nel nostro paziente, probabilmente ha
svolto un ruolo importante la radioterapia.
Vasculopatia
significativa
Malattie valvolari
Prevalence:
Aortic Regurgitation (%)
80%
60%
40%
20%
0%
2-10
11-20
>20
Years Post Irradiation
5-10 anni
17 anni
RR 1.27 (95%Cl 0.99-1.63)
Figura 1. Correlazione temporale tra RT e cardiotossicità (RR = rischio relativo).
>20 anni
RR 8.4 (95%Cl 3.2-13.6)
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Recenti Progressi in Medicina, 100, 6, 2009
Figura 2. Calcificazione della parete infero-laterale dell’atrio sinistro e del lembo anteriore della mitrale.
Nel caso in esame, la sede delle lesioni, le caratteristiche della disfunzione ed
il tempo di latenza dalla conclusione del
trattamento radiante concordano con
quanto descritto in letteratura.
Non possiamo dire altrettanto dell’insufficienza mitralica sviluppata dal
paziente dopo l’infarto miocardico anteriore ed attribuibile ad una disfunzione
funzionale post-ischemica. Tuttavia non
possiamo escludere un’alterazione postattinica subclinica della valvola che ha
fornito un substrato alterato per lo sviluppo di insufficienza post-ischemica.
Suneet et al.9 hanno dimostrato peggiori esiti nella chirurgia valvolare dei
pazienti sottoposti a radioterapia; questo potrebbe in parte spiegare l’insufficienza mitralica residua dopo valvuloplastica (tabella 3).
Tabella 3. Progressione dell’entità
dell’insufficienza valvolare aortica.
Pressure
Half Time
Insufficienza
aortica
Maggio
2007
245 ms
Grado
moderato
Dicembre
2008
240 ms
Grado
moderato
Aprile
2009
200 ms
Grado
severo
Conclusioni
Figura 3. Vena contracta su valvola aortica.
Figura 4. Pressure half time (PHT) su valvola aortica, indicativo di insufficienza valvolare di grado severo.
Con i continui miglioramenti tecnologici e la maggior conoscenza dei fattori di rischio, si sono progressivamente
ridotti i danni da radioterapia. Bisognerà attendere un follow-up adeguato
per escludere che anche le basse dosi
assorbite dal cuore con le attuali tecniche non portino a danni cardiaci tardivi e non esaltino la cardiotossicità legata ai nuovi farmaci chemioterapici usati in associazione alla RT.
V. Srebot et al.: Radioterapia e tossicità cardiovascolare
Bibliografia
1. Heidenreich PA, Hancock SL, Lee BK, Mariscal CS,
Schnittger I. Asymptomatic cardiac disease following
mediastinal irradiation. J Am Coll Cardiol 2003; 42:
743-9.
2. Lee PJ, Mallik R. Cardiovascular effect of radiation
therapy: practical approach to radiation therapy-induced heart disease. Cardiol Rev 2005; 13: 346-56.
3. Perez CA, Brady LW (eds). Principles and practice
of radiation oncology (4th ed). Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins 2004.
4. Hull MC, Morris CG, Pepine CJ, Mendenhall NP.
Valvular dysfunction and carotid, subclavian, and
coronary artery disease in survivors of Hodgkin lymphoma treated with radiation therapy. JAMA 2003;
290: 2831-7.
5. Reinders JG, Heijmen BJ, Olofsen-van Acht MJ, van
Putten WL, Levendag PC. Ischemic heart disease af-
Indirizzo per la corrispondenza:
Dott. Vera Srebot
Dipartimento di Medicina Cardiovascolare
Fondazione Gabriele Monasterio
Via Giuseppe Moruzzi, 1
56124 Pisa
E-mail: [email protected]
6.
7.
8.
9.
10.
303
ter mantlefield irradiation for Hodgkin’s disease in
long-term follow-up. Radiother Oncol 1999; 51: 35-42.
King V, Constine LS, Clark D, Schwartz RG, Muhs
AG, Henzler M, et al. Symptomatic coronary artery
disease after mantle irradiation for Hodgkin’s disease. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1996; 36: 881-9.
Cheng SW, Wu LL, Ting AC, Lau H, Lam LK, Wei
WI. Irradiation-induced extracranial carotid stenosis
in patients with head and neck malignancies. Am J
Surg 1999; 178: 323-8.
Veinot JP, Edwards WD. Pathology of radiation-induced heart disease: a surgical and autopsy study of
27 cases. Hum Pathol 1996; 27: 766-73.
Mittal S, Berko B, Bavaria J, Herrmann HC. Radiation-induced cardiovascular dysfunction. Am J Cardiol 1996; 78: 114-5.
Gaya AM, Ashford RF. Cardiac complications of radiation therapy. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2005; 17:
153-9.
