Parlavamo di radiazini e neoplasie. Abbiamo detto che sono

Parlavamo di radiazini e neoplasie. Abbiamo detto che sono importanti le radiazioni ultraviolette
soprattutto per il loro ruolo nella genesi dei tumori cutanei ed eravamo arrivati allo xeroderma pigmentoso,
un caso di alterazione genetica in cui mancano enzimi che sono importanti per il riparo delle lesioni indotte
dalla radiazione ultravioletta. Sono un complesso di enzimi noti con la sigla “XP” seguita da diversi numeri,
ed è interessante questo caso di aumentata suscettibilità perché ci fa notare quanto sia importante il
sistema ereditario. Noi ovviamente non ne teniamo conto perché abitualmente ci esponiamo alla
radiazione solare (compresa dunque quella ultravioletta), subiamo dei danni a carico delle cellule della cute
in particolare però di questi danni diciamo che non paghiamo in larga misura le conseguenze perché
abbiamo dei sistemi di riparo che provvedono a ripristinare l’integrità dell’informazione genetica. Ciò non
toglie che la radiazione ultravioletta non lasci comunque delle “impronte”, una volta che il danno è stato
provocato, ma comunque per la gran parte il danno è riparato e la dimostrazione di questo ce l’abbiamo
negli individui affetti da xeroderma pigmentoso esempio di pathway mancante. È lo stesso ragionamento
utilizzato negli animali (cavie) knock-out in cui l’abolizione della funzione di un gene ci fa capire il suo ruolo
nel fenotipo, anche se non sempre è semplice interpretare questi sistemi.
FATTORI CHIMICI
I fattori chimici sono di gran lunga i fattori più associati a insorgenza di neoplasie nella specie umana.
Abbiamo parlato di dieta e di qualità del cibo, dobbiamo prestare attenzione a quello di cui ci nutriamo
anche se i nostri organi sono in grado di metabolizzare moltissime sostanze additive che ritroviamo nei cibi
processati.
I cancerogeni chimici possono essere genotossici: sono cioè sostanze che sono note provocare alterazioni
della struttura genetica. Possono essere:
-DIRETTI= sostanze direttamente genotossiche
-INDIRETTI= è il metabolismo cellulare che paradossalmente crea prodotti metabolizzati di quelle sostanze
chimiche che prima non erano genotossiche e che invece ora lo sono. A questa categoria appartengono la
maggior parte delle sostanze chimiche a cui è associato il rischio di patologia neoplastica. In generale il
meccanismo è molto simile ossia si va incontro a produzione di intermedi metabolici reattivi che
interagiscono con le molecole biologiche (DNA, proteine ecc…) alterandone la funzione.
È abbastanza banale supporre che il maggior rischio siano agenti chimici che prediligono la via indiretta
poiché le specie reattive presenti in natura sono molto instabili e per forza di cose interagiscono subito
divenendo specie più stabili. Dunque la gran parte delle specie chimiche tossiche per noi lo diventano
dentro il nostro corpo a causa dell’avvenuto metabolismo cellulare che le “attivano” ossia fanno acquisire
loro un potenziale reattivo dal punto di vista chimico. Queste specie diventano reattive non solamente nei
confronti del DNA: questo è un concetto importante, al di là del fatto che non sappiamo ancora perché i
cancerogeni sono cancerogeni, abbiamo un sospetto generale che questi lo siano perché modificano il DNA
ma questo non implica il fatto che il percorso di tossicità sia diretto al DNA. Sappiamo però che il DNA non è
l’unico bersaglio e questo ci aiuta nella protezione del danno, perché possiamo offrire a questi metabolici
altamente reattivi altri substrati con cui interagire (dunque più affini) e le nostre cellule sono ricche di
questi substrati “alternativi”, avendo appunto una certa protezione dal danno e creando con i metabolici
dei legami covalenti: parliamo degli antiossidanti. Questi proteggono le molecole “nobili” dal danno
ossidativo. “Nobili” perché non hanno un turn-over così come alcune proteine, queste molecole infatti, una
volta danneggiate, potrebbero perpetuare il danno per tutta la vita della cellula. Uno di questi antiossidanti
è il glutatione: esso è un tripeptide con un gruppo –SH che può essere messo a disposizione per il legame
con molecole reattive.
Ci sono poi altre sostanze per cui è dimostrato sperimentalmente la capacità di indurre neoplasie ma che
per le quali non abbiamo a oggi evidenza di genotossicità. Questo si suppone sia dovuto al fatto che ci
possa essere un percorso nella cancerogenesi che non preveda un danno genotossico. Il fatto che non si
evidenzi un danno genotossico non significa che esso non sia presente, ma che magari i nostri strumenti
non siano abbastanza sensibili nel misurarlo e dunque passi silente. Questi esempi non sono molti ma sono
sufficienti a porsi il problema se sia possibile creare neoplasie escludendo il danno genotossico.
Ora vediamo alcune categorie di cancerogeni chimici, non perché mi interessi che ricordiate i nomi ma
comunque perché da medici dovete sapere che un “IDROCARBURO AROMATICO POLICICLICO” sia un
composto formato da idrogeno e carbonio con anelli aromatici che possono essere più di uno ( -.-‘’ ).
A queste sostanze appartengono delle specie chimiche tra i più cancerogeni
-presenti nel gas di scarico,
-formati nel fumo di tabacco
- creati nella cottura di diversi alimenti
presentano dunque un potenziale di rischio anche per la specie umana.
NITROSAMMINE E NITROSAMMIDI
Sono composti più semplici dal punto di vista della struttura.
Vengono prodotti dalle industrie, dal fumo di tabacco ed esiste pure una possibilità di produzione
endogena: quando noi mangiamo insaccati (i quali sono conservati attraverso addizione di nitriti e nitrati), i
conservanti utilizzati giungono nel nostro stomaco e nell’ambiente fortemente acido possono essere
convertiti in nitrosammine e nitrosammidi. L’importanza della produzione endogena non si può misurare
ma si può misurare la quantità prodotta dal nostro corpo attraverso una semplice analisi delle urine.
AMMINE AROMATICHE
Prodotte dalle industrie e generate dalla cottura di alcuni alimenti ad elevate temperature.
PRODOTTI DI ORIGINE NATURALE.
-aflatossina-B1= uno dei più potenti cancerogeni che conosciamo ossia la quantità sufficiente per indurre
una neoplasia è una delle più basse che si conosca per una sostanza chimica. Prodotta da alcune muffe è
associata a maggiore incidenza di neoplasie, soprattutto del fegato, in particolare nell’africa sub-sahariana,
dove la conservazione di cibi avviene in ambienti umidi, dunque favorevoli alle muffe e questo è correlato
all’alta incidenza di cancro al fegato che si registra in quelle regioni (includendo anche quelle indotte dai
virus dell’epatite).
Slide
Questo è un esempio di categorie di sostanze associate a rischio di patologia neoplastica associata
all’uomo.
-aflatossina
-asbesto
-arsenico
-benzene
-alcuni metalli come cadmio e cromo
-cloruro di vinile associato a malattie del fegato (angiosarcomi), processo di Porto Marghera (tutti assolti)
-olii minerali
-gas mostarda
-fuliggine, storicamente importante per ché è stata la prima associazione tra esposizione professionale a
sostanze chimiche e origine di neoplasie. Un chirurgo londinese notò un’elevata incidenza di cancro allo
scroto negli spazzacamini, consigliando a questi di lavarsi più spesso per evitare il prolungato contatto tra
fuliggine e cute (attuazione di una prevenzione)
-stili di vita e dieta
-alcool
-fumo di tabacco
-drugs (farmaci), tra i quali gli stessi farmaci antineoplastici
-radiazioni
-fenacetina (antinfiammatorio, neoplasie del rene)
Non mi interessa che sappiate tutto in dettaglio, ma solo che queste cose non vi giungano nuove quando le
tratterete.
IDROCARBURI AROMATICI POLICICLICI
-benzene
-dimetilnaftalene
-pirene
1928: 7-12-dimetilbenzoantracene. Il primo cancerogeno scoperto, si scoprì perché si cercava di capire
quale sostanza nel catrame fosse cancerogena. Una quindicina di anni prima infatti, il catrame fu introdotto
nell’elenco dei cancerogeni.
Dalla prima associazione fuliggine-cancro allo scroto (1775) ci furono tante ipotesi per giustificare la
neoplasia, dalle osservazioni più acute a quelle basate su costrutti molto astratti. Nell’analisi del catrame
venne fuori che c’erano numerosissime sostanze, tra cui numerosi idrocarburi aromatici tra cui questo.
Iniettato da solo nell’animale da sperimentazione è capace di indurre il cancro.
Benzo(a)pirene: 4 anelli policiclici e un gruppo benzenico in posizione –a. Nel benzopirene si scopre che
l’intermedio reattivo ha come gruppo attivo l’epossido, che può interagire con le basi del DNA, in particolar
modo col gruppo –NH della Guanina formando un legame covalente. Gli enzimi di riparo non riescono a
togliere il legame per la sua stabilità.
N-Nitrosammine: la dimetilnitrosammina è la più semplice delle nitrosammine. La gran parte di esse sono
cancerogene, nel caso della dimetilnitrosammina il metabolita intermedio ha un gruppo –CH3+ che è un
agente ALCHILANTE, ossia attacca gruppi alchilici.
Agli agenti alchilanti appartengono molti farmaci antineoplastici.