UNIVERSITA' degli STUDI di PERUGIA
Togavirus
Flavivirus
FAMIGLIA
Togaviridae
Flaviviridae
GENERE
SPECIE
SIEROTIPI
Alphavirus
Sindbis, Chikungunya (zoonosi)
27
Rubivirus
Rubella
1
Flavivirus
Yellow fever / Dengue
69
Pestivirus
Bovine viral diarrhoea
3
HCV: Hepatitis C virus
1
variabile!
Hepacivirus
Bunyaviridae
virus epatite G (GB-A, GB-B,
GB-C)
Bunyavirus
Bunyamwera
168
Hantavirus
Hantaan
32
Phlebovirus
Sandfly fever
51
Nairovirus
Crimean-Congo haemorrhagic fever
35
Tospovirus
Tomato spotted wilt
2
Unassigned
Arenaviridae
Arenavirus
42
Lymphocytic choriomeningitis
17
famiglia: Togaviridae
• genere: Alphavirus
• genere: Rubivirus
Arbovirus (virus Chikungunya)
virus della Rosolia
famiglia: Flaviviridae
• genere: Flavivirus
Arbovirus
• genere: Pestivirus
• genere: Hepatitis C virus (HCV, HGV)
togavirus - flavivirus
CARATTERISTICHE
Virus a RNA+
Simmetria icosaedrica
Si replicano codificando per
• proteine precoci (non strutturali)
• proteine tardive (strutturali)
I togavirus si replicano nel citoplasma
e gemmano dalla MEMBRANA PLASMATICA
I flavivirus si replicano nel citoplasma
e gemmano dalla MEMBRANA INTERNA
Togaviridae: Genere Rubivirus
virus della Rosolia
• RNA a polarità positiva
(come mRNA)
• replica citoplasmatica
• simmetria icosaedrica
• presenza di envelope
• diametro di 60-70 nm
• Pm 4x106
Sul mantello presenti spicole di
glicoproteine trimeriche
composte da 3 eterodimeri fatti dalle
proteine E1 ed E2
fenomeno della interferenza eterologa
(una cellula infettata con virus della rosolia
non viene infettata da virus diversi)
Ciclo di replica:
a) Il virus si lega con E2 ai recettori cellulari, è avvolto da
una fossetta rivestita di clatrina, e internalizzato in una
vescicola.
b) nell’endosoma, a pH acido, fusione dell’envelope con la
membrana dell’endosoma (mediata da E1).
Il nucleocapside viene rilasciato nel citoplasma;
c) I ribosomi si legano all’RNA genomico a polarità+ e
vengono sintetizzate le poliproteine p230/p270
d) Le poliproteine vengono processate per generare 4
proteine non strutturali (NS1, NS2, NS3, NS4)
e) Le NS sono proteasi e RNA polimerasi-RNA dipendente,
che trascrivono il genoma da RNA+ a un RNA- di 42S
(template)
Togavirus
f) Produzione di un
RNA(-) genomico di 42S ed
un mRNA subgenomico di
26S, per le proteine
strutturali;
g) La proteina del capside (C)
è tradotta ed inizia un
taglio proteolitico
h) Sintesi delle glicoproteine
dell’envelope (E)
i) Assemblaggio
l) Rilascio del virus per
gemmazione attraverso la
membrana citoplasmatica
virus della Rosolia
PATOGENESI ED IMMUNITÀ
• Il virus non è citolitico
• l’infezione si trasmette
attraverso le vie
respiratorie
linfonodi
linfoadenopatia
viremia
• Il periodo prodromico dura
2 settimane
• Il paziente libera virus
attraverso le goccioline
respiratorie durante la fase
prodromica e la malattia
dura 2 settimane dopo
l’inizio del rash.
SEQUENZA DEGLI EVENTI NELL’INFEZIONE PRIMARIA DA
VIRUS DELLA ROSOLIA IN ASSENZA DI COMPLICAZIONI
GIORNO
0
1-22
3-8
goccioline di Flugge - epitelio del nasofaringe:
1. INFEZIONE DELLE CELLULE EPITELIALI
2. MOLTIPLICAZIONE VIRALE
3. DIFFUSIONE DEL VIRUS AI LINFONODI REGIONALI
MOLTIPLICAZIONE del virus nell’epitelio respiratorio e
nei linfonodi regionali.
Il virus è eliminato nelle secrezioni nasofaringee
6-20
Viremia
8-14
L’INFEZIONE si stabilisce alla CUTE e in altri organi
tra cui il tratto nasofaringeo
10-17
Massimo livello di viremia
10-24
Massima eliminazione del virus nelle secrez. nasofaringee
17-19
La viremia decresce, fino a scomparire
durata del rash:
circa 3 giorni
diffusione
IgG
viremia
IgM
rash
-2 -1 0 +1
+2
settimane
4
6
mesi
1
10
anni
Risposta immune
• IgAs, IgG bloccano la viremia.
• Le IgAs proteggono anche verso
una reinfezione.
• Le IgG limitano la distribuzione
del virus, ne promuovono
l’eliminazione e proteggono dalle
reinfezioni.
• Gli Ab sierici sono importanti nelle
donne in gravidanza perché
prevengono la trasmissione del
virus al feto.
• Il rash e l’artralgia, associate
all’infezione dal virus della rosolia,
sono causate dagli
IMMUNOCOMPLESSI.
• La CMI è importante per la
risoluzione dell’infezione
Epidemiologia
• l’uomo è il solo ospite per la
rosolia
• l’infezione si trasmette
mediante le secrezioni
respiratorie quindi è facilmente
contratta in luoghi affollati
come ospedali, scuole, etc.
• Periodo di massima incidenza:
primavera
Rosolia (rubella o German measles):
• periodo d’incubazione di 14-21gg
malattia acuta febbrile caratterizzata da
rash maculare o maculo-papulare e da
linfoadenopatia ai linfonodi posteroauricolari e suboccipitali
infetta bambini e giovani adulti
è il più lieve tra gli esantemi virali….
ma....
un’infezione contratta durante i primi mesi di
gravidanza può portare a gravi anormalità fetali
come malformazioni congenite e ritardo mentale
ROSOLIA: segni e sintomi
L’infezione è benigna nei bambini.
L’infezione negli adulti può essere più
grave e include:
dolori alle ossa e alle articolazioni
(artrite e artralgia).
Gli effetti immunopatologici dovuti
all’attivazione della CMI e alle reazioni
di DH sono la principale causa di
forme più gravi di rosolia negli adulti.
Sindrome della Rosolia Congenita
Se contratta durante la gravidanza, la rosolia può
causare gravi anormalità congenite al neonato.
• Se la madre non ha anticorpi, il virus si replica nella
placenta, si distribuisce nel sangue fetale e passa al
feto.
• Solo un numero limitato di cellule fetali viene infettato.
• Sebbene non distrugga
le cellule, il virus riduce il
ritmo della loro crescita.
Lo sviluppo del feto è alterato
effetti teratogenici.
La natura del danno dipende dal tipo di tessuto
e dallo stadio di sviluppo che viene alterato.
Il virus può persistere nei tessuti per molto tempo ed
essere liberato anche dopo anni dalla nascita.
Malattia congenita
Il feto è a rischio prima della
ventesima settimana di
gravidanza.
L’immunità materna blocca la
distribuzione del virus al feto.
Le principali manifestazioni di
Rosolia congenita sono:
• cataratta ed altri difetti oculari
• difetti cardiaci
• sordità
• ritardo di crescita intrauterina
• microcefalia
• ritardo mentale
ROSOLIA CONGENITA
infezione
(mese)
rischio di anormalità più frequenti
anormalità
I
50%
aborto / difetti congeniti multipli
II
20%
difetti singoli (sordità, danni cardiaci)
III
4%
difetto singolo (sordità)
patent ductus arteriosus
Il 10-20% dei neonati con difetti gravi
muore nel corso del 1° anno
POSSIBILI EFFETTI
Rosolia congenita
effetti transitori
manifestazioni
permanenti che possono
essere presenti alla
nascita o divenire
evidenti durante il primo
anno di vita
anormalità dello sviluppo
che compaiono e
progrediscono durante
l’infanzia e l’adolescenza
Diagnosi
Campioni biologici:
secrezioni respiratorie,
urine
RT-PCR
• Esame colturale in
colture cellulari (MK,
VERO)
• Titolazione degli Ab
della classe IgM - IgG
Sieroconversione.
TRATTAMENTO,
PREVENZIONE E
CONTROLLO
• Nessun trattamento
antivirale
• Vaccino a virus vivo ed
attenuato:
ceppo Wistar RA 27/3
selezionato come coldadapted (adattato al freddo)
• Fa parte del vaccino MMR
promuove la CMI ed
induce la produzione di
anticorpi.
• Somministrato a 13 mesi,
5-6 anni, 11-18 anni.
I principali
FLAVIVIRUS
Patogenesi ed Immunità:
• Puntura di zanzara: sangue capillari
macrofagi,
monociti, SRE
viremia primaria
• Febbre, mal di testa, mialgia, dopo 3-7gg dall’infezione.
• Cellule SRE
viremia secondaria, cervello, fegato, cute
• Bersaglio dei Flavivirus: la linea monocito-macrofagica.
• Questi virus sono associati a malattie sistemiche, encefaliti,
malattia emorragica.
Sintomi flu-like: mal di testa,
mialgia, gola infiammata,
febbre.
Sia la risposta umorale che
la CMI sono indotte e sono
importanti per il controllo
dell’infezione primaria e la
protezione
Encefaliti emorragiche
• EEE encefalite equina orientale
• WEE encefalite equina occidentale
• VEE encefalite equina venezuelana
• Encefalite di S. Louis
• Encefalite giapponese
• Encefalite Murray Valley
• Encefalite da virus primavera-estate russa
Flavivirus – Arbovirus
virus della febbre gialla
• Virus con mantello, capside
icosaedrico
• RNA monocatenario a polarità
positiva
• Trasmesso da artropodi:
(vettore: Aedes aegypti)
• Virus ad ampio spettro
d’ospite
• Vertebrati (mammiferi, uccelli,
anfibi, rettili) ed Invertebrati
(zanzare, zecche)
• Zoonosi.
la trasmissione del virus, può avvenire mediante il
cosiddetto
"ciclo della giungla" e il
"ciclo urbano" .
Il ciclo della giungla si verifica tra zanzare
(il cui habitat specifico è la giungla) e alcuni primati.
Quando l'uomo viene punto, nella giungla, da tali zanzare
infette, può innescare il ciclo urbano se, spostandosi
in zone urbane, viene punto dalle zanzare di tipo domestico
(Aedes aegypti).
Guerra ispano-americana 1898
Febbre gialla:
• malattia sistemica grave con degenerazione
epatica, renale e cardiaca.
• emorragie gastrointestinali (vomito nero).
• mortalità del 50% durante le epidemie.
Sintomi:
brividi, febbre, mal di testa,
dolori ossei e muscolari, stato di
prostrazione, nausea e vomito.
In seguito appaiono leucopenia ed
emorragie.
L'ittero, inizialmente modesto,
si intensifica gradualmente.
La malattia può evolvere con
albuminuria e, in casi gravi, anuria.
Dengue
Dengue febbrile classica: sintomi indistinguibili da quelle
di molte altre malattie virali come faringite, rinite, febbre,
tosse e talvolta sintomi gastrointestinali
Dengue febbrile emorragica (DHF): febbre alta, mal di
testa, rash, dolore alle ossa per 7gg
Complicazione: sindrome da shock da Dengue (DSS)
rottura dei vasi, emorragie, perdita di plasma, shock ed
emorragie interne.
Diagnosi:
segno di Faget: febbre + bradicardia
• Esame citopatologico
• Sierologia per la ricerca di antigeni virali
o anticorpi (test ELISA)
• Sieroconversione
• PCR
.
Trattamento, Prevenzione e controllo:
• Eliminazione del vettore.
• Vaccini uccisi contro WEE (occidentale) ed
EEE (orientale).
• VEE vaccino vivo per gli animali domestici.
• Febbre gialla: vaccino virus vivo
attenuato ceppo 17D,
immunità a lunga durata.
