POTENZIALE NUOVA CLASSE DI ANTIEPILETTICI: INIBITORI

POTENZIALE NUOVA CLASSE DI
ANTIEPILETTICI: INIBITORI PREFERENZIALI
DELLA CORRENTE DI SODIO PERSISTENTE
01 giugno 2014
GS967, potente bloccante selettivo della corrente del sodio persistente, mostra una potente attività
antiepilettica. Lo rivela uno studio multicentrico statunitense i cui risultati sono apparsi online su
Epilepsia, e in base ai quali gli autori si dicono convinti che questo composto potrà dare il via allo
sviluppo di nuovi agenti farmacologici.
«Evidenze che ci provengono dalla neurofisiologia di base e dalla genetica molecolare hanno
coinvolto la corrente di sodio persistente condotta dai canali del sodio regolati dal voltaggio (Nav)
tra gli elementi che contribuiscono alla patogenesi dell’epilessia» ricordano gli estensori dello
studio, coordinati da Alfred L. George, della Northwestern University Feinberg School of Medicine,
Chicago (Illinois, USA).
«Molti farmaci antiepilettici sono mirati ai canali Nav e modulano l’eccitabilità neuronale,
principalmente attraverso un blocco dipendente dall’uso di corrente transitoria di sodio, sebbene
anche la soppressione della corrente persistente possa contribuire all’efficacia di questi farmaci»
proseguono i ricercatori. «Noi pertanto ipotizziamo che un farmaco o un composto capace di inibire
in modo preferenziale la corrente di sodio persistente potrebbe avere attività antiepilettica».
In condizioni normali, spiegano, l’apertura di un canale del sodio regolato dal voltaggio ha vita
breve e dura solo pochi millisecondi prima che il processo di rapida inattivazione riporti i livelli di
corrente vicino ai valori di partenza. Tuttavia una piccola quota di corrente di sodio persistente può
rimanere dopo che la corrente transitoria si è estinta. Tale corrente può influire sul firing neuronale
amplificando gli input della soglia sinaptica o evocando una depolarizzazione sostenuta di
membrana.
La possibilità che una corrente di sodio persistente potesse promuovere l’eccitabilità neuronale,
proseguono, ha portato a ipotizzare che tale corrente contribuisca all’epilessia, probabilmente
consentendo frequenze patologiche di scarica o attivando la diffusione di attività neuronale
epilettica.
Come hanno fatto i ricercatori a verificare la propria ipotesi? «Abbiamo esaminato l’attività
antiepilettica di due bloccanti selettivi della corrente di sodio persistente: ranolazina, farmaco
indicato nel trattamento dell’angina pectoris, e appunto GS967, questo nuovo composto dotato di un
effetto più potente sulla corrente persistente in modello murino».
Gli scienziati hanno anche studiato gli effetti di GS967 in un modello di elettroshock massimale e
valutato gli effetti del composto in relazione a eccitabilità neuronale, propensione per perdita di
neuroni nell’ilo del giro dentato, sviluppo di sprouting di fibre muscoidi e sopravvivenza
dell’animale da esperimento.
«Abbiamo verificato che ranolazina era in grado di ridurre la frequenza delle crisi
approssimativamente del 50% nel modello animale» affermano George e collaboratori. «GS967,
invece, più potente nell’azione di inibizione della corrente persistente, ha ridotto la frequenza delle
crisi di oltre il 90% nell’animale e ha dimostrato di svolgere un’efficace azione protettiva contro le
crisi indotte nel modello di elettroshock massimale».
Altre evidenze: «GS967 ha notevolmente attenuato l’anormale spontanea azione di scarica
potenziale nei neuroni piramidali profondamente isolati nei topi di laboratorio» proseguono gli
autori. «Oltre alla soppressione in vivo delle crisi, il trattamento con GS967 ha grandemente
migliorato la sopravvivenza degli animali da esperimento, prevenendo la perdita di neuroni dell’ilo
del giro dentato e sopprimendo lo sviluppo di sprouting di fibre muscoidi a livello ippocampale».
«I nostro risultati» concludono i ricercatori «offrono evidenze suggestive che l’inibizione
preferenziale della corrente di sodio persistente sia una strategia efficace per lo sviluppo di nuovi
farmaci antiepilettici».
Arturo Zenorini
Anderson LL, Thompson CH, Hawkins NA, et al. Antiepileptic activity of preferential inhibitors of
persistent sodium current. Epilepsia, 2014 May 23.