Endotossine Sono componen) tossici della parete ba2erica L'endotossina classica è il lipopolisaccaride (LPS) inserito nella membrana esterna dei Gram nega)vi Sono meno poten) delle esotossine (minor LD50) Sono prive di a?vità enzima)ca Sono resisten) al riscaldamento e alla formalina Hanno profili di azione tossica non differenzia) (l'azione è simile anche se i ba2eri sono di famiglie diverse) Sono immunogene ma non an)geniche (non sono neutralizzate da an)corpi) Endotossine Provocano l'innalzamento della temperatura Sono indu2ori non specifici dell'infiammazione (s)molano la produzione di citochine). A?vano la via alterna)va del complemento (formano complessi con molte proteine plasma)che). La risposta all’endotossina può essere benefica (a6vazione dell’immunità, con produzione di citochine e chemochine, reclutamento linfocitario) o causare shock endotossico, in dipendenza della quan@tà e del sito di rilascio. Lo shock endotossico è la più grave complicanza delle malattie infettive Membrana esterna nei GRAM-
Il lipopolisaccaride (LPS) è de2o anche endotossina ba2erica. E’ presente in grossa quan)tà sulla superficie dei ba2eri Gram nega)vi ed è composto da acidi grassi a catena lunga (lipide A) a2accato ad una catena di zuccheri, con una parte costante (core) ed una variabile (an)gene O). La componente maggiormente tossica è il lipide A. Bassi livelli di LPS: L’iniziale rilascio di LPS attiva una cascata di citochine che hanno lo scopo di aumentare la risposta in<iammatoria acuta ed eliminare l’infezione. Alti livelli di LPS: Alti livelli ematici di microorganismi esogeni o di LPS stimolano la produzione di enormi quantità di citochine, con conseguente shock settico. Il tasso di mortalità è del 25-­‐50%. Da un punto di vista clinico si ha una serie di manifestazioni patologiche tipiche dello SHOCK ENDOTOSSICO: coagulazione intravascolare disseminata (CID); collasso cardiovascolare sviluppo di trombi sindrome da danno respiratorio acuto, ARDS LE RISPOSTE DELLA CELLULA AL DANNO Importante per la cellula è il mantenimento della normale OMEOSTASI Il danno altera l’omeostasi della cellula Stimolo eccessivo
(per tempo o intensità)
Perdita dell omeostasi
fenomeni passivi
fenomeni attivi
MALATTIA
LE RISPOSTE DELLA CELLULA AL DANNO Sono 4 i sistemi intracellulari particolarmente vulnerabili al danno e che la cellula deve mantenere integri e funzionanti: 1) mantenimento dell’integrità delle membrane cellulari 2) la respirazione aerobica 3) la sintesi proteica 4) la conservazione dell’integrità dell’apparato genetico della cellula LE RISPOSTE CELLULARI AL DANNO • Gli adattamenti cellulari • La degenerazione • La morte cellulare GLI ADATTAMENTI CELLULARI – Rigenerazione, cioè la proliferazione per rimpiazzare le perdite – Iperplasia, cioè l aumento di numero – Ipertrofia, cioè l aumento di dimensioni – Atrofia, cioè la diminuzione di dimensioni – Metaplasia, cioè la sos)tuzione con un altro )po cellulare Rigenerazione • La rigenerazione è la sostituzione delle cellule perdute con cellule dello stesso tipo Oltre che in risposta ad un danno, può avvenire normalmente, ad es. il midollo osseo sostituisce sempre i globuli rossi ed i leucociti danneggiati Non tutte le cellule hanno la stessa capacità di rigenerare. Classi<icazione dei tipi cellulari in: Labili, che ri-­‐replicano per tutta la vita dell organismo Stabili, che normalmente sono quiescenti ma che possono replicarsi in seguito a danno Perenni, che non possono replicarsi La rigenerazione non è illimitata: esiste un orologio biologico che stabilisce per quante volte una cellula possa replicare. L orologio è dato dai telomeri, pezzi di DNA non codificante pos) agli estremi dei cromosomi che si accorciano ogni volta che la cellula replica. Quando si esauriscono la cellula non può più rigenerare. Le cellule che invece debbono potere essere immortali, come quelle germinali, hanno un enzima, la telomerasi, che ricostruisce i telomeri. Tipi di stimoli che inducono la cellula a rigenerare: I fattori di crescita, polipeptidi che pesano da 5 a 30 KDa rilasciati nel microambiente, che attivano speci<ici recettori sulla super<icie cellulare. Gli stimoli nervosi, che facilitano la rigenerazione muscolare. In tutti gli esseri viventi, a sviluppo ultimato, le dimensioni dell'intero organismo e degli organi che lo costituiscono rimangono costanti. Alcuni organi tuttavia rispondono a determinati stimoli ambientali o endogeni con variazioni delle loro dimensioni. ADATTAMENTO PER STIMOLO FISIOLOGICO/DANNO A livello di cellula A livello di tessuto IPERTROFIA: Aumento del volume di un organo in seguito ad aumento del volume delle singole cellule ATROFIA: Diminuzione del volume di un organo in seguito a diminuzione del volume delle singole cellule IPERPLASIA: Aumento del volume di un organo in seguito ad aumento del numero di cellule che lo compongono IPOPLASIA: Diminuzione del volume di un organo in seguito a diminuzione del numero di cellule che lo compongono Ipertro<ia • L ipertro<ia è un aumento delle dimensioni di un organo o di un tessuto dovuto all’aumento delle dimensioni delle cellule che lo costituiscono • Il numero delle cellule non varia, quindi il rapporto DNA/
peso tissutale diminuisce L ipertro<ia può essere <isiologica o patologica IPERTROFIA Fisiologica Muscolare in seguito ad allenamento (m. scheletrico e cardiaco) Del muscolo liscio dell’utero in corso di gravidanza IPERTROFIA Patologica Il gozzo tiroideo, in caso di carenza di iodio, è causato da iperproduzione ipo<isaria di ormone TSH Ipertrofia cardiaca L ipertro<ia cardiaca può essere causata da un ostacolato ef<lusso di sangue nell’aorta o da ipertensione sistemica. Miocardio ipertrofico Miocardio normale CUORE IPERTROFICO Iperplasia • È l aumento del numero di cellule in un organo o in un tessuto oltre i limi) della norma • L iperplasia è molto spesso il risultato di un’aumentata richiesta funzionale con conseguente produzione di un numero di cellule per reagire allo s)molo • Le cellule perenni rispondono con l’ipertrofia. • I meccanismi che portano all’iperplasia non sono del tu2o chiari, anche se sembra che sia la conseguenza di perdita del controllo nega)vo esercitato dalle cellule del tessuto sulla proliferazione delle loro simili Accrescimento cellulare non neoplastico IPERTROFIA CELLULARE IPERPLASIA accrescimento di organo o tessuto IPERTROFIA FALSA: dovuta a edema o ristagno di sangue Cause di ipertrofia/iperplasia • Aumentata richiesta funzionale (ipertrofia del muscolo cardiaco e scheletrico) • Accumulo di sostanze (lipidi nel fegato [epatomegalia]; altre in diverse cellule) • S)molazione ormonale (ipertrofia muscolare dell’utero in gravidanza e iperplasia della mucosa uterina durante il ciclo o della ghiandola mammaria durante l’alla2amento) • Aumentata nutrizione (aumento del tessuto adiposo) • S)molazione delle difese biologiche (iperplasia di organi linfoidi, per esempio linfonodi) Caratterizzate da REVERSIBILITA’ E DISTRETTUALITA’ AtroQia • Riduzione del volume di un organo o di un tessuto per riduzione delle dimensioni e del numero delle cellule che lo compongono (IPOTROFIA DEL TESSUTO) • L ipotrofia (atrofia) è la perdita reversibile di parte del citoplasma funzionante della cellula. • Le cellule ipotrofiche sono più piccole del normale e il loro rapporto DNA/peso del tessuto è aumentato • L atrofia rappresenta il tenta)vo della cellula di ada2arsi alle modificazioni dell’ambiente cha la circonda, riducendo le sue dimensioni e quindi le sue funzioni Le cause comprendono: Ridotta attività funzionale, come nel caso di atro<ia muscolare in seguito a frattura Ridotto apporto ematico, come l atro<ia cerebrale in pazienti affetti da aterosclerosi Ridotto apporto nutritivo, nell iponutrizione tutti gli organi vanno incontro ad atro<ia Perdita dell innervazione, nel muscolo scheletrico Perdita della stimolazione da parte di ormoni o fattori di crescita, come nel caso della castrazione, che porta all atro<ia ad es. della prostata L’atro<ia è il risultato di una ridotta sintesi proteica e di un’aumentata degradazione delle proteine a livello cellulare, dovuta ad una riduzione dell’attività metabolica (via dell’ubiquitina-­‐proteasoma o autofagia) Atrofia Muscolo normale
Muscolo atrofico
In paziente paraplegico
L atrofia del muscolo scheletrico, altro esempio normal"
spinal cord"
injury"
Jesper Andersen"
Metaplasia • È la modi<icazione di un tessuto differenziato in un altro tessuto sempre differenziato • Si veri<ica solo nelle cellule capaci di replicarsi e non ad esempio nei neuroni, cellule perenni Esistono due grandi classi di metaplasie: 1) la metaplasia epiteliale: l epitelio cilindrico ciliato viene sostituito da un epitelio squamoso strati<icato (simile a quello dell epidermide) o da un epitelio cilindrico con predominanti cellule caliciformi mucosecernenti È il risultato di un irritazione cronica Si riscontra ad esempio nei bronchi dei fumatori, nelle vie urinarie dei pazienti affetti da calcolosi ed infezione (si produce un epitelio + resistente….). Anche trasformazione neoplastica se lo stimolo persiste. 2) la metaplasia connettivale Il tessuto connettivo può assumere le caratteristiche degli osteoblasti ed iniziare a deporre tessuto osseo Metaplasia Epitelio pluristratificato che
sostituisce l epitelio cilindrico ciliato dei bronchi
CAUSE PRINCIPALI DI DANNO I DANNI POSSONO ESSERE REVERSIBILI OD IRREVERSIBILI Ci sono aspetti biochimici COMUNI nell’induzione del danno cellulare e della morte indipendentemente dall’agente scatenante: MORFOLOGIA DEL DANNO CELLULARE REVERSIBILE rigonfiamento torbido o
degenerazione vacuolare
degenerazione grassa
(soprattutto a carico di rene,
fegato e cuore)
-incapacità di mantenimento
dell omeostasi comune a quasi
tutte le forme di danno
-per danno ipossico, tossico
o metabolico
-piccoli vacuoli chiari nel citoplasma
dati da porzioni di ER distesi ed
estroflessi
-vacuoli ripieni di lipidi nel
citoplasma soprattutto in
cellule coinvolte nel
metabolismo lipidico
Se l ischemia persiste → danno IRREVERSIBILE → rigonQiamento mitocondriale → danno esteso alla m. plasmatica → perdita enzimi cellulari e proteine → rigon<iamento lisosomi → fuoriuscita idrolasi acide → prodotti degradazione lipidi Risposte ad un danno irreversibile • Quando lo stimolo dannoso è di intensità o di durata insormontabile dai meccanismi normali di risposta reversibile della cellula, si innesca la risposta cellulare irreversibile • A seconda della modalità e della reazione che l organismo ha alla morte delle cellule si distinguono due modalità: APOPTOSI o NECROSI MECCANISMI DI MORTE CELLULARE • NECROSI –
–
–
–
–
Evento accidentale Passivamente subito dalle cellule Interessa gruppi di cellule Dovuto a trauma, veleno, anossia, ecc La lisi della cellula causa fenomeni di infiammazione e di autoimmunità • APOPTOSI – Evento programmato – A6vamente realizzato dalle cellule – Interessa cellule singole – Realizzato di norma in condizioni fisiologiche – La frammentazione della cellula e le modificazioni di superficie favoriscono la fagocitosi Morte cellulare con rigon<iamento-­‐necrosi • Risultato tipico dell ischemia o dell’ipossia • Perdita dell omeostasi ionica Sequenza di even@ che portano alla morte cellulare per necrosi Arresto produzione di ATP nei mitocondri Blocco delle pompe di membrana Ingresso di sodio e acqua Rigonfiamento cellulare Uso temporaneo della glicolisi Scende il pH Entra calcio Si a?vano: 1. proteasi 2. ATPasi 3. endonucleasi 4. fosfolipasi Denaturazione delle proteine Danno esteso alle membrane Rigonfiamento e danno degli organelli L apoptosi L ordinato sviluppo ed il mantenimento omeostatico degli organismi multicellulari non richiede soltanto nutrienti ed un adeguato potenziale di crescita, ma si basa anche su complessi meccanismi di suicidio cellulare. L apoptosi è la morte cellulare programmata, utilizzata per l’eliminazione di cellule non più necessarie o danneggiate dall’organismo attraverso l’attivazione di una sequenza di eventi coordinati e programmati messi in atto da una serie di proteine altamente conservate dagli organismi multicellulari più semplici all’uomo. L apoptosi a differenza della n e c r o s i n o n i n n e s c a inQiammazione ed i corpuscoli apoptotici che ne derivano vengono eliminati per fagocitosi L apoptosi è un processo che ha una grande importanza non solo nella patologia ma anche nella ;isiologia. L apoptosi Qisiologica SI VERIFICA : • Durante lo sviluppo embrionale • Come meccanismo omeostatico di mantenimento del numero di cellule di un tessuto (epitelio gastro-­‐intestinale….) • Come meccanismo delle reazioni immunitarie • Quando le cellule sono danneggiate • Nell invecchiamento Promuove l’autoeliminazione delle cellule (es. polimorfonucleati) Negli organismi multicellulari, le cellule vivono solo se esiste un continuo apporto di nutrienti, O2 e segnali tro<ici. Ne consegue che lo stato di base di queste cellule è quello di essere continuamente pronte a suicidarsi. Esempi di apoptosi fisiologica (i)
Morfogenesi (cellule in eccesso):
Selezione (cellule non funzionali o pericolose):
Cellula che riconosce
gli autoantigeni
Esempi di apoptosi fisiologica (ii)
Rimodellamento tissutale (cellule inutili):
Ghiandola mammaria
allattamento
Apoptosi
involuzione
Caratteristiche morfologiche dell’apoptosi L apoptosi è guidata e strettamente controllata da un insieme di programmi genetici e biochimici che, una volta attivati, producono una serie di alterazioni cellulari: -­‐raggrinzimento citoplasmatico; -­‐comparsa di corpi scuri (corpi apoptotici) nel citosol; -­‐evaginazione di bolle dalla membrana plasmatica (zeiosi); -­‐perdita della normale asimmetria lipidica della membrana plasmatica; -­‐rigon<iamento mitocondriale; -­‐marginazione della cromatina; -­‐condensazione del materiale nucleare e frammentazione del nucleo (picnosi e carioessi)
