Gli effetti sulla salute degli agenti chimici
presenti nello stampaggio e produzione di
film: agenti cancerogeni e agenti chimici
pericolosi
Lucia Miligi *UO di Epidemiologia ambientale ed occupazionale CSPO
Il rischio da agenti chimici nello stampaggio ed estrusione delle materie
plastiche: confronto di esperienze e prospettive di miglioramento
21 SETTEMBRE 2007
Azienda Sanitaria Firenze
Valutazione di cancerogenicità,
mutagenicità ed effetti sulla
riproduzione
Il ruolo delle agenzie
L’ interpretazione
Bisogna tenere presente quando si considerano le
valutazioni fatte dalle varie agenzie:
I criteri adottati ( es. la IARC prende in considerazioni
solo gli articoli pubblicati con peer review)
Quando è stata fatta la valutazione
Le caratteristiche dell’ agente (la commissione della CE
prende in considerazione solo gli agenti chimici [ad
esclusione dei farmaci e dei cosmetici], la IARC prende in
considerazione agenti chimici, fisici, miscele, abitudini
voluttuarie oltre che circostanze di esposizione)
Nome
chimico
Tumori
associati
Cas
Acetaldeide 75-07-0
Tumori dei
bronchi e
cavità orale
Acrilonitrile 107-13-1
Tumore del
polmone
Acroleina
107-02-8
IARC
IARC
Gruppo 2B
Vol. 71
1999
- Inadeguata
Evidenza nell’ uomo
- Sufficiente evidenza
nell’animale
- Inadeguata
Evidenza nell’ uomo
- Sufficiente evidenza
nell’animale
- Inadeguata
Evidenza nell’ uomo
- Inadeguata evidenza
nell’animale
Gruppo 2B
Vol. 71
1999
Gruppo 3
Vol. 63
1995
Nome
Cas
chimico
Tumori associati
IARC
IARC
Benzene
71-43-2
Gruppo 1
v.29 1982;
Suppl. 7
1987
- Sufficiente
Evidenza nell’ uomo
- Sufficiente evidenza
nell’animale
75-21-8
Gruppo 1
Vol. 60 1994,
- Limitata
Evidenza nell’ uomo
- Sufficiente evidenza
nell’animale
Leucemie
Etilene ossido
Vol. 97 2008
Tumori
emolinfopoietici
Xileni
+ tumori
Tumori del cervello
emolinfopoietici
Toluene
+ tumori
1330-20-7
95-47-6
108-38-3
106-42-3
Gruppo 3
Vol. 71 1999
- Inadeguata
Evidenza nell’ uomo
- Inadeguata evidenza
nell’animale
108-88-3
Gruppo 3
Vol. 71 1999
- Inadeguata
Evidenza nell’ uomo
- Evidenza suggestiva di
mancanza di cancerogenicità
nell’animale
Tumori del
cervello,stomaco,
emolinfopoietici
Nome
chimico
Cas
IARC
IARC
Cloruro di vinile
75-01-4
Gruppo 1
Suppl. 7 1987
- Sufficiente
Evidenza nell’ uomo
- Sufficiente evidenza
nell’animale
Gruppo 1
Vol. 88 2006
- Sufficiente
Evidenza nell’ uomo
- Sufficiente evidenza
nell’animale
Vol.97 , 2008
Angiosarcoma
epatico
Cervello, polmone,
emolinfopoietico
Formaldeide
Rinofaringe
Leucemie,
Naso sinusale
50-0-00
Recently Evaluated
Vol. 97
1,3-Butadiene, Ethylene Oxide and Vinyl Halides (Vinyl Fluoride, Vinyl Chloride and
Vinyl Bromide)
Participants (5-12 June 2007)
Lancet Oncology:
Recently Evaluated
Vol. 97
1,3-Butadiene, Ethylene Oxide and Vinyl Halides (Vinyl Fluoride, Vinyl Chloride and
Vinyl Bromide)
Participants (5-12 June 2007)
Volume 97
Lancet Oncology: article; pdf
1,3 butadiene
gruppo 1
suff. Evidenza nell’ uomo
(leucemie)
Ossido di etilene
gruppo 1
limitata evidenza
nell’uomo, ma
considerazioni su:
agente alchilante che
agisce direttamente con il DNA
Cloruro di vinile
gruppo 1
Nome
chimico
Cas
Cancerog.
Mutagen.
Riprod.
Frasi di rischio
Ultimi
adeguamenti
Acetaldeide
75-07-0
Canc. CAT 3
R 40
Possibilità di effetti cancerogeni - prove insufficienti
.
R 36-37 Irritante per gli occhi e sistema
respiratorio
Adeguamento ( AD) 19 1993
Acrilonitrile
107-13-1
Canc. Cat.2
R 45 può causare il cancro
R23/24/25 tossico per inalazione, per
contatto con la pelle e ingestione
R43 sensibilizzante; R41
rischio seri
danni agli occhi .R37/38 Irritante
Acroleina
R51-53 tossico per l’ambiente
AD. 19 1993; AD 29
R26 molto T per inalazione
R24/25 Tossico per contatto con la
107-02-8
pelle e ingestione.
R50 tossico per l’ambiente
AD 19 1993, 28 2001
Nome
chimico
Cas
Cancerog.
Mutagen.
Riprod.
Frasi di rischio
Ultimo adeguamento
Benzene
71-43-2
Carc. Cat. 1;
Mut. Cat. 2;
R45 può causare il cancro
R46 può causare danni genetici ereditabili
R 36/38 irritante; R48/23/24/25
R65 può causare danni polmonari
AD 19, 1993, Ad 29 2004
Etilene ossido
75-21-8
Canc Cat.2
Mut Cat 2
R45 può causare il cancro
R46 può causare danni genetici ereditabili
R 23 Tossico per inalazione;R36/37/38 irritante
AD 1 9 -1993
Xileni
1330-20-7
Toluene
108-88-3
R20/21 dannoso per inalazione e contatto con la pelle
R38 irritante
AD 19 1993 ; 25 1998
Ripr.cat 3
R63 Possibile rischio di danno per i bambini non ancora nati.
R38 irritante
R48/20 Nocivo: pericolo di gravi danni per la salute
in caso di esposizione prolungata per inalazione
Nome
chimico
Cas
Cancerog.
Mutagen.
Riprod.
Frasi di rischio
Ultimo adeguamento
Cloruro di vinile
75-01-4
Carc. Cat. 1
R45 può causare il cancro
AD 19 1993
Formaldeide
50-0-00
Carc. Cat. 3
R40
Possibilità di effetti cancerogeni - prove
.
R23/24/25
insufficienti
Tossico per
inalazione, contatto con la pelle e per ingestione.
R 43
Può provocare sensibilizzazione per
contatto con la pelle
Ad 19 1993
AD 22 1996
Studio multicentrico caso controllo sulle neoplasie maligne del sistema emolinfopoietico
Analisi per Solventi ORs e 95% CI per NHL e livelli di esposizione a solventi ( P>1)
Solvente
Intensità di
esposizione
n°casi
Exp.
OR*
Benzene
Molto bassa/Bassa
Media/Alta
49
58
0.6
1.6
0.4-0.9
1.0-2.4
Stirene
Molto bassa/Bassa
Media/Alta
9
14
0.7
1.3
0.3-1.6
0.6-2.9
Xilene
Molto bassa/Bassa
Media/Alta
64
49
0.7
1.7
0.5-1.0
1.0-2.6
Molto bassa/Bassa
Media/Alta
63
54
0.7
0.5-1.0
1.8
1.1-2.8
Molto bassa/Bassa
Media/Alta
23
13
0.9
0.7-4.3
0.7-2.0
Toluene
Diclorometano
* ORs aggiustati per età, sesso, istruzione,e area geografica
Miligi et al, 2006
1.7
IC 95%
Studio multicentrico caso controllo sulle neoplasie maligne del sistema emolinfopoietico
Analisi per Solventi ORs e 95% CI per NHL e livelli di esposizione a solventi ( P>1)
E’ STATO OSSERVATO UN ALTO GRADO DI CORRELAZIONE
TRA BENZENE , TOLUENE E XILENE
SOGGETTI ESPOSTI A LIVELLI MEDIO ALTI DEI 3 SOLVENTI
AROMATICI :
OR per NHL 2,1 95% CI 1.1 -4.3 ( 26 casi esposti)
Miligi et al, 2006
FORMALDEIDE
Stima dei lavoratori esposti a formaldeide ( al di sopra del livello di fondo di 0.1 ppm)
nella comunità europea [Carex 2003]
Industria
Stima
Produzione di mobili
179000
Servizi medici,dentistici , veterinari e sanitari
174000
Produzione vestiari
94000
Lavorazione legno e prodotti del legno (eccetto
mobili)
70000
Servizi personali e familiari
62000
Costruzioni
60000
Tessile
37000
Industrie di base acciaio e ferro
29000
Produzione prodotti metallici
29000
Produzione altri prodotti minerali non metallici
23000
Produzioni macchinari
20000
Produzione sostanze chimiche industriali
17000
Industria
Stima
Produzione altri prodotti chimici
17000
Produzione prodotti plastica
16000
Agricoltura e Pesca
16000
Produzione carta e prodotti di carta
13000
Stampa, industrie dell’editoria e affini
13000
Commercio all’ ingrosso e dettaglio
13000
Produzione materiale per i trasporti
11000
Produzione macchinari elettrici , apparecchiature
10000
Totale
971000
Numerosi studi di coorte e di tipo caso controllo hanno esaminato
l’associazione tra formaldeide e tumori
Alcuni hanno preso in considerazione lavoratori nell’ industria :
¾ Chimica,
¾ Abbigliamento
¾ Fibre di vetro
¾ Acciaio
¾ Plastica
¾ Carta
¾ Legno compensato
Altri su gruppi professionali
Professioni sanitarie
Imbalsamatori ( preparatori salme)
Servizi funerari
La cancerogenicità della
formaldeide è stata
rivalutata dalla IARC
recentemente (2006 )alla
luce dell’aggiornamento
di alcuni studi
Studi di Coorte su lavoratori dell’ industria esposti a
formaldeide *
Autore,
località
Anno
Numerosità
Definizione Tipo di
esposizione tumore
Coggon, 2003 14014 uomini liv.base,
basso,
UK
Aziende
medio, alto
chimiche
usano o
producono F
Hauptmann,
2003,2004
USA
25619
Produzione
formaldeide
e resine formaldeidi
10 aziende
Durata,
stima
quantitativa
exp.cumula
-tiva media
e picchi
N°
casi
SMR ( IC 95%)
Tutti i tumori
Rinofaringe
Nasosinusale
Leucemie
Polmone
1511
1
2
31
594
1.10 (1.04-1.16)
NR
0.87 (0.11-3.14)
0.91 (0.47-1.59)
1.22 ( 1.12-1.32)
Tutti i tumori
Rinofaringe
Naso e seni
paranasali
Leucemie
1723 0.90 (0.86-0.95)
8
2.10 (1.05-4.21)
3
1.19 (0.38-3.68)
65
0.85 (0.67-1.09)
* Modificata da IARC 2006
2003
Hauptmann 2004 RR aumentati per tumore naso -sinusale sia con la media ,
esposizione cumulativa, esposizioni ai picchi più elevati, durata
Hauptmann 2004 RR aumentati per tumore naso -sinusale sia con la media , esposizione
cumulativa, esposizioni ai picchi più elevati, durata
Studi di Coorte su lavoratori dell’ industria esposti a formaldeide *
Autore,
località
Anno
Numerosità
Definizione Tipo di
esposizione tumore
N°
casi
SMR ( IC 95%)
Bertazzi, I ,
1986-89
1332
produzione
resine
formaldeide
Durata
exp.,
latenza, età
alla prima
esp.
Tutti i tumori
rinofaringe
Naso
leucemie
62
NR
NR
7
1.23 (0.94-1.58)
Industria
abbigliamen
to
11039 (9024
donne)
Durata,
tempo dalla
prima esp.,
anno alla
prima esp.
Tutti i tumori
rinofaringe
Naso
Leucemie
LM
606
Na
Na
24
15
0.89 (0.82-0.97)
Pinkerton,
Usa,
2004
1.77 ( 0.71-3.65)
1.09 (0.70-1.62)
1.44 ( 0.80-2.37)
* Modificata da IARC 2006, NR non riportato, Na non applicabile
Studi di Coorte su lavoratori dell’ industria esposti a formaldeide *
Autore,
località
Anno
Numerosità
Definizione Tipo di
esposizione tumore
N°
casi
SMR ( IC 95%)
Chiazze,
USA, 1997
Azienda
produzione
fibre di vetro
4631 lavoratori
Esposizione Tutti i tumori
cumulativa Naso faringe
Cavità nasali
Leucemie
Polmone
96
NR
NR
1
47
0.94 (0.77-1.15)
lavoratori
occupazioni
correlate alla
lavorazione
legno o esp. a
polveri di legno
Esp. sì no
367
NR
NR
12
104
Stellman ,
USA, 1998
45399 uomini
* Modificata da IARC 2006, NR non riportato
Tutti i tumori
rinofaringe
Naso
Leucemie
Polmone
0.24 (0.006-1.36)
1.26 ( 0.93-1.68)
0.98 (0.86-1.12)
0.96 ( 0.54-1.17)
0.93 (0.73-1.18)
Studi di tipo caso controllo su tumori delle cavità nasali , seni paranasali, rinofaringe*
Autore,
località
anno
Organo
Casi
Controlli
Definizione
esposizione
RR (95% IC)
confondenti
Hayes ,
Olanda,
1986
naso e
seniparanasali
91/195
Popolazion
e
2 gruppi ( A e
B) di Igienisti
industriali - 10
gruppi di
esposizione
Esp a
formaldeide
2.5 ( 1.5-4.3)
Età fumo
Olsen, DK Naso e
, 1986
seni
paranasali,
naso
faringe
759/ 2465
Record linkage
Ospedaliero con record
pensionistici
def. esposizione
in cieco come
certa probabile
e non probabile
Espo. >10 anni
esposizione
formaldeide
a legno
Carc.squomaso
2.4 ( 0.8-7.4)
Adenocarcinoma
1.8 ( 0.5-6.0)
rinofaringe
( no associazione)
*Da IARC 2006 modificata
Studi di tipo caso controllo su tumori delle cavità nasali , seni paranasali, rinofaringe*
Autore,
località anno
Organo
Casi
Controlli
Definizione
esposizione
RR (95% IC)
confondenti
Vaughan
USA, 1986
Cavità nasali
Faringe
285/552 di
popolazione
Job exposure
linkage
medio Alto M/B
basso B
Score di
esposizione (S)
Nasosinusale
B 0.8 (0.4-1.7)
M/A 0.3 ( 0.0-1.3)
CE 0.3 (0.0-2.3)
Rinofaringe
B 1.2 ( 0.5- 1.4)
M/A 1.4 (0.4-4.7)
S 2.1 ( 0.6-7.8)
Età, alcool ,
fumo
Rousch USA,
1987
Naso e seni
paranasali
Rinfaringe
198/605
Campione di
deceduti
nello stesso
periodo
Occupazione
Nasosinusale
Industria, anno Esp>20 anni
da certificato
1.0 ( 0.5-1.8)
Esp ad alti livelli
> 20 anni
1.5 ( 0.6-3.9)
rinofaringe
Alti liv > 20 anni
2.3 ( 0.9-6.0)
Da IARC 2006 modificata
Età e periodo
di calendario
Studi di tipo caso controllo su tumori delle cavità nasali , seni paranasali, rinofaringe*
Autore,
località
anno
Organo
Casi
Controlli
Definizione
esposizione
RR (95% IC)
confondent
i
Luce, F,
1993
Naso e seni
paranasali
207/ 409
ospedaliero
Igienisti
industriali
Livelli di
esposizione
Squamocellulare
Livello
cumulativo <=30
1.26 ( 0.54-2.94)
Adenocarcinoma
Durata>20 anni
6.86 ( 1.69-27)
Cumulativa >60
6.91 ( 1.69-28)
Fumo ed
espo. a
polveri di
legno
West,
Filippine,
1993
Rinofaringe 104/104
Occupazioni Espo>25 anni pd Polveri e
che
fumi
Ospedalieri e
2.9 ( 1.1-7.6)
di popolazione comportano
espo a form.
Durata no
Durata
Lag.
1° Espo età<25
Anni dalla
anni
*Da IARC 2006 modificata
prima espo
2.7 ( 1.1-6.6)
Studi di tipo caso controllo su tumori delle cavità nasali , seni paranasali, rinofaringe*
Autore,
località anno
Organo
Casi
Controlli
Armstrong,
Malaysia,
2000
1987-92
Rinofaringe
Vaughan,
Rinofaringe
USA, 2000
Studio
multicentrico
*Da IARC 2006 modificata
Definizione
esposizione
RR (95% IC)
confondenti
282/282 di
JEM
popolazione
0.71 ( 0.34-1.41)
Dieta e
tabacco
196/244 di
JEM
popolazione
Ever 1.3 ( 0.8-2.1)
Max espo
>0.5 ppm
1.6 ( 0.3-7.1)
No trend
Durata
>18 anni
2.1 ( 1.0-4.5)
età.,sesso,
centro,fumol
ivello di
istruzione
Studi di tipo caso controllo , e tumori delle cavità nasali , seni paranasali, rinofaringe*
Autore,
località
anno
Organo
Casi
Controlli
Definizione
esposizione
RR (95% IC)
confondenti
Hildesheim
Taiwan,
2001
1991-94
Rinofaringe
375/325 di
popolazione
Igienista
industriale
Ever
1.4 ( 0.93-2.2)
Durata >10 anni
1.6 (0.9-2.9)
CE > 25
1.5 (0.88-2.7)
ns i trend
Età sesso,
Livello di
istruzione
*Da IARC 2006 modificata
Risultati delle meta-analisi su tumori respiratori ed esposizione a formaldeide*
* Da IARC 2006 modificata
Conclusioni della IARC
Tumore del rinofaringe
- Aggiornamento di tre studi di coorte e di tre recenti studi caso
controllo
-Eccesso di mortalità per tumore del rinofaringe nello studio di coorte più
grande ( con una significativo associazione tra l’esposizione a formaldeide
e tumore sia per esposizioni a picchi che cumulativa )
-Eccesso di rischio anche coorte di imbalsamatori ( Usa )
-Eccesso di rischio in uno studio di mortalità proporzionale in DK
- In altri tre studi di coorte in aziende di produzione di vestiario ( USA) ,
lavoratori industria chimica (GB) e imbalsamatori (USA) l’atteso è
risultato essere maggiore dell’osservato ma il Gruppo di Lavoro sottolinea
che in questi studi la potenza per osservare un effetto era basso e i
deficit piccoli
- La relazione tra esposizione a formaldeide e tumore del rinofaringe è
stato indagato anche in sette studi, di tipo caso controllo ,cinque dei quali
hanno trovato rischi elevati per esposizione totale a f. o a categorie a più
alta esposizione, inclusa uno in cui l’incremento di rischio è significativo;
tre studi hanno osservato un rischio più elevato tra soggetti nelle
categorie più elevate di probabilità, livello e durata di esposizione.
La più recente metanalisi (Collins, 1997) osserva un
metaRR aumentato per il tumore del rinofaringe
Il gruppo di lavoro ritiene improbabile che i
risultati positivi osservati soprattutto nelle coorti
americane più grandi siano spiegabili da distorsioni
o effetti non riconosciuti di confondimento
residuo
Il gruppo di lavoro conclude che:
i risultati degli studi sui lavoratori USA ,
supportati dai risultati positivi da altri studi
forniscono evidenza epidemiologica sufficiente che
la formaldeide causi il tumore del rinofaringe nell’
uomo.
Leucemie
C’è forte ma non sufficiente evidenza di una relazione
causale tra leucemia ed esposizione a formaldeide.
Aumenti di rischio sono stati osservati in studi sui lavoratori in alcuni
gruppi professionali e in due dei tre più rilevanti studi su lavoratori
dell’ industria. I risultati però di questi studi falliscono in parte nell’
essere del tutto persuasivi a causa di alcune limitazioni nei risultati
delle coorti nell’ industria e dell’ abbigliamento in USA rispetto a
quelli degli studi di coorti britanniche.
Tumori naso-sinusali
È stata osservata una discrepanza tra i risultati degli studi caso
controllo rispetto a quelli di coorte che potrebbe anche riflettere un
confondimento residuo dovuto ad esposizione polveri di legno
Negli studi caso controllo la maggior parte dei soggetti esposti
risulta esserlo anche a polvere di legno, ciò può risultare in un
aumento del RR specie per l’adenocarcinoma. Così c’è solo un
evidenza epidemiologica limitata che la formaldeide
causi il tumore naso sinusale nell’uomo
Dati sull’ animale
Numerosi studi in cui la formaldeide è stata sommistrata ai ratti per
inalazione ha mostrato evidenza di cancerogenicità, in particolare
carcinoma delle cellule squamose delle cavità nasale. Simile studio su
hamster non ha mostrato evidenza di cancerogenicità né un altro studio su
topi.
In 4 studi la formaldeide è stata somministrata a ratti : in uno sono stati
osservati aumenti di papillomi ( nei maschi ) della parte anteriore dello
stomaco, in un altro studio si è osservata un aumentata incidenza di
leiosarcoma gastrointestinale (nei maschi e nelle femmine) , nel terzo
studio si è osservato aumento per tutti tumori e per i tumori sistema
emolinfopoietico (nei maschi); un ultimo studio ha dato risultati negativi
Altri dati rilevanti
Effetti tossici sull’ uomo (irritativi, asma, dermatite)
Effetti tossici sull’ animale (irritante, )
Genotossiccità e citotossicità
Valutazione conclusiva
c’è evidenza sufficiente nell’uomo
di cancerogenicità della
formaldeide
c’è evidenza sufficiente negli
studi sperimentali su animale di
cancerogenicità della formaldeide
La formaldeide è
cancerogena per l’uomo
NTP
11th Report on Carcinogens
The 11th RoC was released on January 31, 2005.
The 11 th RoC contains 246 entries, 58 of which
are listed as known to be human carcinogens and
with the remaining 188 being listed as reasonably
anticipated to be human carcinogens. Seventeen
of the listings are new to the RoC. The new
listings in the 11th RoC include lead and lead
compounds, x- and gamma ( g )-radiation ,
compounds found in grilled meats, and a host of
substances used in textile dyes, paints and inks.
The RoC also includes the listing of viruses for the
first time including some human
papillomaviruses, and Hepatitis B and C viruses.
Candidate Substances for 12th RoC
Formaldehyde
Summary of Information
EPA
Integrated Risk Information System
Human Health
IRIS
IRIS Summaries
Formaldehyde (CASRN 50-00-0)
1991
_II.A. Evidence for Human Carcinogenicity
__II.A.1. Weight-of-Evidence Characterization
Classification — B1; probable human carcinogen, based on
limited evidence in humans, and sufficient evidence in
animals
Grazie per
l’attenzione
