Endocrinologia Gonadi
Claudia Pivonello CdL TLB I Anno II semestre Anno accademico 2015-­‐2016 Dipar&mento di Medicina Clinica e Chirurgia Università ”Federico II” Napoli Ovaio e Tes2colo So4o s2molo dell’FSH produce ABP(androgen binding protein) che lega il testosterone, entra nel tubulo e fa aumentare le concentrazioni del T nel lume: maturazione spermatozoi Ovaio e Tes2colo ANATOMIA GONADI FEMMINILI ANATOMIA OVAIO L’ovaio è pari e simmetrico e ha la forma e la grandezza di una grossa mandorla. È situato ai laF dell'utero, in prossimità delle pareF laterali della pelvi femminile. Le ovaie sono importanF sia dal punto di vista riproduIvo, in quanto producono le cellule germinali femminili o ovoci2, sia dal punto di vista endocrinologico, in quanto secernono ormoni. ISTOLOGIA dell’OVAIO L'ovaio è rivesFto esternamente da un epitelio superficiale, il quale è soIle ed ha un'elevata capacità rigeneraFva, poggia su uno strato conneIvale denso (falsa albuginea), formato da una zona corFcale periferica e da una midollare centrale. La zona cor2cale è caraNerizzata dalla presenza di follicoli oofori in vari stadi di maturazione, e sono immersi in uno stroma di tessuto conneIvo. La zona midollare si trova al centro dell'organo ed è cosFtuita da tessuto conneIvo lasso che conFene numerosi vasi sanguigni. Le gonadi svolgono due funzioni Gametogenesi: produzione delle cellule germinali
Steroidogenesi: produzione di ormoni sessuali
Entrambe regolate dalle gonadotropine ipofisarie
(FSH e LH) che a loro volta sono regolate dall’ormone
ipotalamico GnRH costituito da 10 aa
La secrezione di GnRH è inibita da CRH
per cui in condizioni di stress ci puoò essere inibizione
della funzione riproduttiva
FISIOLOGIA • Biosintesi degli estrogeni • Biosintesi degli androgeni • Funzione • Funzione • La regolazione degli • La regolazione degli estrogeni androgeni ESTRADIOLO PROGESTERONE ESTRADIOLO COME CIRCOLA E COME AGISCONO gli ESTROGENI? L’ESTRADIOLO (E2) ed il progesterone circolano lega2 ALL’ALBUMINA ed alle SHBG (SEX HORMONE BINDING PROTEIN) per il 98%: SOLO UNA PICCOLA QUOTA di ques2 ormoni è LIBERA NEL SANGUE. Come nel caso di tu[ gli ormoni stroidei penetrano nelle cellule d o v e l e g a n o u n o SPECIFICO RECETTORE CITOPLASMATICO ED IL COMPLESSO ORMONE R E C E T T O R E V I E N E T R A S F E R I T O N E L NUCLEO DOVE LEGA ELEMENTI DI RISPOSTA C H E A T T I V A N O L A SINTESI DI mRNA. QUALI SONO LE FUNZIONI DEGLI ESTROGENI? Gli estrogeni sono i principali ormoni sessuali femminili. Gli estrogeni promuovono la formazione dei cara4eri sessuali secondari femminili, come il seno, l'allargamento del bacino e sono coinvol2 nella proliferazione dell'endometrio e in diversi fenomeni del ciclo mestruale. Esercitano un’azione anabolizzante sulle ossa. Hanno un effe4o prote[vo sui lipidi Il Progesterone completa l’azione di s2molazione di sviluppo delle ghiandole endometriali e ne s2molano l’a[vità secre2va. FISIOLOGIA • Biosintesi degli estrogeni • Biosintesi degli androgeni • Funzione • Funzione • La regolazione degli • La regolazione degli estrogeni androgeni L’asse Ipotalamo-­‐Ipofisi-­‐GONADI
Ciclo ovarico e uterino
L’asse Ipotalamo-­‐OVAIO: CICLO MESTRUALE
L’asse Ipotalamo-­‐OVAIO: CICLO MESTRUALE
Regolazione ormonale del CICLO MESTRUALE
Fase Mestruale
Si considera come inizio
della mestruazione il primo
giorno della comparsa del
sangue uterino.
L’endometrio si deteriora, le
ghiandole si degradano,
compare necrosi tissutale.
Regolazione ormonale del CICLO MESTRUALE
Fase Follicolare iniziale
La fase proliferativa vede le ghiandole
rigenerarsi grazie alle cellule del fondo
ghiandolare conservate con la formazione
dell’epitelio endometriale che è andato perso.
Questa fase viene indicata anche come
follicolare poiché coincide con lo sviluppo dei
follicoli ovarici e la produzione di estrogeni.
FSH stimola lo
sviluppo dei follicoli
primari in follicoli
secondari. L’FSH
induce inoltre le cellule
della teca interna dei
follicoli a produrre
androgeni che
verranno convertiti in
estrogeni dalle cellule
della granulosa.
Regolazione ormonale del CICLO MESTRUALE
Fase Follicolare intermedia
La fase proliferativa vede le ghiandole
rigenerarsi grazie alle cellule del fondo
ghiandolare conservate con la formazione
dell’epitelio endometriale che è andato perso.
Questa fase viene indicata anche come
follicolare poiché coincide con lo sviluppo dei
follicoli ovarici e la produzione di estrogeni.
Quando i livelli di estrogeni raggiungono un
valore soglia, viene inibita la produzione di FSH
(feed-back negativo) agendo su due fronti
(blocco del fattore GnRH e blocco della
produzione da parte dell’ipofisi.
Le cellule della
granulosa producono
anche l’inibina che
regola i livelli di FSH.
L’aumento di estrogeni
nel sangue e di altri
ormoni prodotti dalle
cellule della granulosa
stimolala produzione di
LH.
Regolazione ormonale del CICLO MESTRUALE
Fase Follicolare intermedia
Prima della metà del ciclo mestruale (14°
giorno) l’elevato livello estrogenico provoca
l’aumento dei livelli di LH, che stimola l’oocita
primario a completare la prima divisione
meiotica diventando secondario per fermarsi
in metafase della seconda divisione meiotica.
Il completamento avverrà nel caso di
fecondazione.
L’aumento di LH provoca anche il processo di
ovulazione, e l’oocita primario verrà espulso
dal follicolo di Graft.
Le cellule della granulosa e della teca
interna, che possiedono i recettori per LH,
vengono stimolate a formare il corpo luteo,
diventando cellule della granulosa e della teca
interna luteinica. Queste cellule, in particolare
quelle della granulosa, sono in grado di
produrre progesterone.
Regolazione ormonale del CICLO MESTRUALE
Fase luteinica o secretoria
Questa fase inizia dopo l’ovulazione e
dipende dal progesterone prodotto dal
corpo luteo. Il progesterone stimola la
secrezione di glicoproteine fonte di
nutrimento per l’embrione se annidato
nell’endometrio. In questa fase
l’endometrio raggiunge il suo massimo
spessore
Il progesterone stimola lo
sviluppo dell’endometrio
durante il ciclo mestruale e
inibisce la produzione di
LH.
In caso di mancata
gravidanza i livelli di LH
cadono e il corpo luteo
degenera.
Nel caso avvenga la gravidanza , la gonadotropina corionica umana (HCG)
prodotta dalla placenta stimola il corpo luteo gravidico, mantenendo la produzione
di progesterone nelle fasi iniziali della gravidanza e evitando lo sfaldamento
dell’endometrio.
PATOLOGIA • Ipogonadismo • Infer2lità • Tumori ovarici • Ipogonadismo • Infer2lità • Tumori tes2colari PATOLOGIA • Ipogonadismo • Infer2lità • Tumori ovarici • Ipogonadismo • Infer2lità • Tumori tes2colari IPOGONADISMO SI DEFINISCE IPOGONADISMO LA CONDIZIONE DI DEFICIT DELLA FUNZIONE ENDOCRINA E GAMETOGENETICA DELL’OVAIO O DEL TESTICOLO IPOGONADISMO PRIMITIVO IPOGONADISMO SECONDARIO IPOGONADISMO cara4eris2che cliniche Congenito/acquisito in età infan<le ♂ Habitus eunucoide Sviluppo pilifero molto rido4o Pene piccolo Tes2coli molto piccoli Scarso sviluppo muscolare Prostata piccola Spermatogenesi: assente Libido: non sviluppata Eiaculato: spesso assente Timbro voce acuto Acquisito in età adulta Habitus normale Riduzione crescita barba Pene normale Tes2coli lievemente rido[ Riduzione tono muscolare Prostata di dimensioni normali/rido4e Spermatogenesi: rido4a Libido: rido4a Eiaculato: rido4o IPOGONADISMO PRIMITIVO: cause congenite • S. Klinefelter (un cromosoma X soprannumerario, XXY) • Anorchia (bilaterale) (completa assenza di tessuto tesFcolare) • Criptorchidismo (mancata discesa di uno o di entrambi i tesFcoli nel sacco scrotale) • Sindrome di Noonan (hanno un carioFpo normale (46 XX o 46 XY) e sono maschi o femmine in ugual percentuale.) • DifeI enzimaFci sintesi di testosterone • Deficit di 5α-­‐reduNasi • Microdelezioni Y • Mutazione receNore delle gonadotropine IPOGONADISMO PRIMITIVO: cause acquisite Chemio-­‐radioterapia Infezioni tesFcolari (post-­‐
orchite) Farmaci inbenF la sintesi di testosterone Castrazione Traumi Patologie sistemiche Varicocele (dilatazione varicosa delle Chemio-­‐radioterapia Ooforite autoimmune vene nello scroto) (infiammazione delle ovaie) Trauma/chirurgia Flogosi acute e croniche S. DI KLINEFELTER
Disgenesia
testicolare associata
ad uno o più
cromosomi X
sopranumerari; è la
causa più frequente
di ipogonadismo
potendosi osservare,
nella forma classica
(47, XXY), in 1 su
500
maschi.
S. Di KLINEFELTER: clinica • Alta statura, arF lunghi, alterazioni ossee • ginecomasFa, distribuzione ginoide del grasso • ipotrofia tesFcolare e consistenza aumentata • Alterazioni neurocomportamentali • QI normale o quasi normale • Rischio aumentato di malaIe polmonari croniche, ca mammella, leucemia, linfoma, disordini immunologici, tumori delle cellule germinali, varici, sindrome metabolica • Anomalie cardiache associate ( prolasso valvola mitralica) • azoospermia – sterilità S. Di KLINEFELTER: laboratorio FSH e LH Testosterone Spermiogramma: azoospermia CarioFpo : 47 XXY S. DI TURNER
Disgenesia gonadica
associata all’assenza di
un cromosoma X; è la
causa più frequente di
ipogonadismo
ipergonadotropo nelle
femmine
1 su 2500 nate vive
S. DI TURNER
• bassa statura • Sovrappeso-­‐obesità • Anomalie somaFche e scheletriche (collo corto con pterigium, brevità IV metacarpo) • Anomalie viscerali (coartazione aorFca, stenosi aorFca, valvola aorFca bicuspide) • infanFlismo sessuale e amenorrea primaria S. Di TURNER: laboratorio FSH e LH Estradiolo Ecografia: ovaie fibroFche CarioFpo : 45 X0 IPOGONADISMO SECONDARIO •
•
•
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•
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•
L’alterata funzione gonadica congenito è c
onseguenza d
ella acquisito inadeguata s2molazione gonadotropinica da parte dell’ipofisi. T u m o r i d e l l a r e g i o n e • 80 % da cause ignote ipotalamo-­‐ipofisaria (ad es. • 20 % da mutazioni geniche prolaBnoma) MalaIe infiltraFve (sarcoidosi, • Gene KAL (cromosoma X) isFocitosi) • Gene del rece4ore del GnRH Infezioni (meningiF croniche) • Mutazioni del gene DAX Traumi (danni del peduncolo (ipogonadismo di enFtà variabile ipofisario) a s s o c i a t o a i p o p l a s i a MalaIe croniche (cirrosi, insufficienza renale) surrenalica) Terapia corFsonica cronica Gene del receNore del FGF Terapia con analoghi del GnRH PATOLOGIA • Ipogonadismo • Infer2lità • Tumori ovarici • Ipogonadismo • Infer2lità • Tumori tes2colari INFERTILITA’
Infertilità di coppia: incapacità della coppia di
ottenere un concepimento nonostante rapporti
sessuali regolari e non protetti in un arco di tempo
pari a 12-24 mesi
Primaria: la coppia non ha mai ottenuto un
concepimento
Secondaria: si è verificato un concepimento, esitato
successivamente in parto a termine, aborto o gravidanza
ectopica, ma la coppia non riesce successivamente ad
ottenere un altro concepimento
FERTILITA’ DI COPPIA
dipende da
• vie genitali maschili e femminili, integre e pervie
• produzione da parte dei testicoli di spermatozoi vitali, in
numero sufficiente, e dotati di buona motilità
• ovulazione, accompagnata da adeguata produzione di
ormoni da parte dell’ovaio
• secrezione di muco cervicale favorevole agli spermatozoi
CAUSE AUMENTO INFERTILITA’
■ Ritardo nel programmare la gravidanza
■ Intervallo di tempo più breve in cui le coppie condensano il loro desiderio di
gravidanza
■ Stili di vita (obesità, fumo, malnutrizione, ridotta attività fisica, stress psichico,
abuso di caffeina, alcool)
■ ↑ malattie sessualmente trasmesse
■ Inquinamento ambientale (radiazioni, campi magnetici, pesticidi, solventi)
CAUSE DI INFERTILITA’
MASCHILE
INDAGINI DIAGNOSTICHE
I livello
■ Anamnesi
■ Esame obiettivo
■ Visita andrologica
■ Spermiogramma
II livello
III
livello
■ Esami ormonali
■ Cariotipo
■ Esami batteriologici
■ Microdelezioni Y
■ EcocolorDoppler
■ CFTR
scrotale
■ Ecografia prostatica –
vescicole seminali
■ Biopsia testicolare
ESAME DEL LIQUIDO SEMINALE
Esame di primo livello, semplice ed economico e punto di partenza per l’impostazione
diagnostica della coppia infertile. Fornisce informazioni su:
- spermatogenesi
- potenzialità fecondante del partner maschile di una coppia
- Eventuali patologie dell’apparato genitale
Il liquido seminale è un fluido biologico costituito da una frazione corpuscolata,
rappresentata dagli spermatozoi, e da una frazione liquida (plasma seminale) in cui
gli spermatozoi sono sospesi.
CAUSE INFERTILITA’ FEMMINILE
INDAGINI DIAGNOSTICHE
I livello
■ Anamnesi
■ Esame obiettivo
■ Visita ginecologica
■ Ecografia ginecologica
II livello
■ Esami ormonali e
valutazione riserva ovarica
■ Tamponi cervicali
■ ISG
III livello
■ Isteroscopia
■ Laparoscopia
CAUSE INFERTILITA’ FEMMINILE
CAUSE INFERTILITA’ FEMMINILE
RISERVA OVARICA
Per riserva ovarica si intende la quantità di
patrimonio follicolare residuo presente nelle ovaie
ETÀ **
6-7 milioni
1 milione
400.000
2.500-3.000
Gravidanza
10
20
30
ANNI
40
50
60
CAUSE INFERTILITA’ FEMMINILE
ENDOMETRIOSI
L'endometriosi (da endo, dentro e metra, utero) è una mala[a cronica e complessa, originata dalla presenza anomala del tessuto che riveste la parete interna dell’utero, cioè l'endometrio, in altri organi quali ovaie, tube, peritoneo, vagina, intes2no. Ciò provoca sanguinamen2 interni, infiammazioni croniche e tessuto cicatriziale, aderenze ed infer2lità. Ogni mese, so4o gli effe[ degli ormoni del ciclo mestruale, il tessuto endometriale impiantato in sede anomala va incontro a sanguinamento, nello stesso modo in cui si verifica a carico dell'endometrio normalmente presente in utero. Tale sanguinamento comporta un'irritazione dei tessu2 circostan2, che dà luogo alla formazione di tessuto cicatriziale e di aderenze e dolore (60% dei casi). Per la diagnosi: RMN ed eventuale laparoscopia CAUSE INFERTILITA’ FEMMINILE
Sindrome dell’OVAIO POLICISTICO
La sindrome dell'ovaio policis2co (il cui acronimo è PCOS, derivante dall'inglese PolyCys2c Ovary Syndrome) è una affezione endocrina e metabolica che colpisce in tu4o il mondo il 5-­‐10 per cento della popolazione femminile ed è pertanto il disordine ginecologico più comune delle donne in età riprodu[va. È una causa frequente di infer2lità femminile. L'espressione sintomatologica di questa sindrome è molto variabile. Per porre diagnosi la paziente deve presentare almeno due dei tre sintomi seguen2: (1) oligo-­‐ o amenorrea con anovulazione, (2) iperandrogenismo, (3) cis2 ovariche osservate mediante l’ecografia (con esclusione di altri disordini che possano causare cis2 ovariche) TERAPIA Laddove possibile (forme idiopaFche 30-­‐50%), la terapia dell’inferFlità è eFology-­‐oriented TERAPIA ORMONALE ■ gonadotropine ■ dopamino-­‐agonisF ■ androgeni ■ AnFestrogeni TERAPIA NON ORMONALE ■ anFbioFci ■ anFinfiammatori ■ anFossidanF TERAPIA CHIRURGICA ■ es. ostruzione vie seminali, varicocele TERAPIA PER INDUZIONE
OVULAZIONE
I farmaci che abbiamo a disposizione per indurre
l’ovulazione sono diversi.
■ CLOMIFENE CITRATO ■ GnRH PULSATILE ■ GONADOTROPINE La risposta ovarica alla sFmolazione può essere influenzata: ■ dall’età (donne di oltre 40 anni hanno spesso una diminuzione della risposta) ■ dalla presenza o meno di policistosi ovarica ■ dal peso corporeo.
