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Osservatorio
Recenti Prog Med 2010; 101: 16-26
Frequenza e associazioni cliniche
degli anticorpi anti citoplasma dei neutrofili.
Un’esperienza locale
Caterina Defendenti1, Maria Francesca Spina2, Silvia Grosso1, Margherita Longo1, Simona Bollani3,
Aldo Cereda4, Simone Saibeni3, Giacinto Guercilena5, Fabiola Atzeni6 , Piercarlo Sarzi-Puttini6
Riassunto. Si sono valutati gli aspetti sierologici e clinici di
un gruppo di 50 pazienti risultati positivi in immunofluorescenza per autoanticorpi anti citoplasma dei neutrofili. 17
casi sono classificabili come pANNA (anticorpi nucleari antineutrofili), con quadro antigenico non identificabile ma
associato a forme patologiche specifiche come rettocolite
ulcerosa (7 pz) e colangite sclerosante (8 pz); due casi hanno diagnosi indeterminata. Ambedue i pazienti sono portatori di tratto talassemico. Altri 18 pazienti sono positivi
per antigeni maggiori, anti PR3 (9 pz) e anti MPO (mieloperossidasi, 9 pz); solo il 40% di essi, con livelli autoanticorpali elevati, è inquadrabile come vasculite ANCA-associata. Il
60%, con bassi livelli di autoanticorpi, presenta sintomi clinici variabili con diagnosi non specificata. I pazienti positivi per anticorpi anticitoplasma dei neutrofili (ANCA) atipici
conosciuti sono 14 e, nonostante la varietà dei quadri patologici, presentano interessamento granulomatoso o, in
due casi, neoplastico dei due organi a più ampio contatto
con la flora microbica ambientale, i polmoni e l’intestino.
Tutti i casi analizzati hanno un andamento cronico recidivante in cui le riacutizzazioni coincidono con manifestazioni di natura infettiva.
Summary. Frequency and clinical associations of antineutrophil cytoplasmic antibodies. A regional experience.
Parole chiave. Anticorpi anti citoplasma dei neutrofili, anticorpi nucleari antineutrofili, autoanticorpi BPI (Bacterial
Permability Increasing protein), autoanticorpi PR3, granulomatosi di Wegener, malattia infiammatoria dell’intestino,
poliarterite nodosa, vasculite sistemica.
Key words. Antineutrophil cytoplasmic antibodies, antineutrophil nuclear antibodies, BPI autoantibodies, inflammatory bowel disease, PR3 autoantibodies, polyarteritis nodosa, systemic vasculitis, Wegener’s granulomatosis.
Introduzione
cali o segmentarie. Lesioni focali portano a formazioni aneurismatiche con conseguenti possibili rotture. Lesioni segmentarie che interessano tutta la
circonferenza del vaso sono molto comuni e portano
a stenosi o ad occlusione. L’emorragia di organi interni vitali è la più seria complicazione delle vasculiti. Prima dell’introduzione della ciclofosfamide, la mortalità della granulomatosi di Wegener era
dell’82% ad un anno (Fauci et al. 1983).
Gli anticorpi anti citoplasma dei neutrofili
(ANCA) sono il marker sierologico di un significativo gruppo di pazienti con queste patologie2.
Le vasculiti rappresentano un gruppo eterogeneo di malattie non frequenti caratterizzate da infiltrazione di cellule infiammatorie e necrosi dei vasi ematici1. Le conseguenze della infiammazione
vascolare dipendono dalle dimensioni, dalla sede e
dal numero dei vasi ematici interessati. Lo spettro
di coinvolgimento va da malattie relativamente lievi, confinate ad un solo organo o vaso, fino a forme
rapidamente evolutive e multisistemiche. La parete muscolare delle arterie può sviluppare lesioni fo-
Serologic and clinical aspects of 50 positives patients for antineutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA) have been evaluated (age range 7-94 years, mean age 43 years). 40 (80%)
were females. Antineutrophil nuclear antibodies (pANNA),
in which the antigenic specificity is unknown, were detected in seventeen patients (34%). About half of these cases (8
patients) had primary sclerosing cholangitis and other 7 patients had severe ulcerative colitis. Two pANNA patients,
with increased susceptibility to infections, had undefined
diagnosis. Both had thalassemic trait. Anti MPO were detected in 9 patients in which segmental lesions prevail and
anti-PR3 were detected in 9 patients with granulomatous
component. The patients with higher levels of these autoantibodies (40%) had the typical syndromes described in
literature (vasculitis ANCA-related) although patients with
lower autoantibodies levels (60%) mostly present variable
clinical symptoms with unspecified diagnosis. Fourteen patients were positive for atypical ANCA detectable with commercial kits. They present variable clinical symptoms with
unspecified diagnosis but show granulomatous or neoplastic lungs and bowel involvement. Both have mostly
contact with environmental microorganisms. All cases are
characterized by chronic inflammatory lesions in which the
relapses correle with infectious disorder.
1Laboratorio di Analisi, 2Unità Operativa di Medicina Interna a indirizzo pneumologico, 3Unità di Medicina Interna, Ospedale Fatebenefratelli, Milano; 4Unità di Medicina, Ospedale Macedonio Melloni, Milano; 5BSN Italia; 6Unità di Reumatologia, Ospedale Universitario L. Sacco, Milano.
Pervenuto il 23 settembre 2009.
C. Defendenti et al.: Frequenza e associazioni cliniche degli anticorpi anti citoplasma dei neutrofili
esteso, in quanto si va da pazienti in età pediatrica (8aa),
In particolare, sono stati individuati anticorpi
fino a pazienti di 94aa con una media di 43aa . Il sesso
contro gli antigeni maggiori PR3 e MPO rispettifemminile rappresenta l’80% dei casi.
vamente cANCA (fluorescenza citoplasmatica) e
Gli ANCA più frequentemente riscontrati sono quelli
pANCA (fluorescenza perinucleare). Essi sono ricodefinibili come pANNA, 17 casi (34% del totale), di cui 8
nosciuti come causa delle più gravi vasculiti sisteassociati clinicamente a colangiti sclerosanti, 7 a rettomiche come la granulomatosi di Wegener (PR3 pocoliti ulcerose e 2 casi senza una diagnosi definita, casitiva) o la sindrome di Churg-Strauss (MPO posiratterizzati da febbricola e incremento degli indici di flogosi. Ambedue sono portatori di tratto talassemico. Overtiva). I neutrofili umani, però, contengono altri tre
lap immunologico con altre specificità autoanticorpali si
tipi di granuli con diversi costituenti proteici: i graha solo nell’interessamento epatico. Su otto pazienti con
nuli azzurrofili che, oltre a PR3 e MPO, contengocolangite sclerosante, cinque presentano positività rino BPI (bactericidal permeability increasing prospettivamente per anti-gp210, AMA tipo M2, SLA/LP e
tein), elastasi, catepsina G e azurocidina, i granuli
positività ANA di tipo omogeneo, configurando aspetti clisecondari con lactoferrina e lisozima e i granuli ternici, istologici e sierologici di overlap con AIH di tipo I o
ziari contenenti gelatinasi. Ciascuno di essi è un
cirrosi biliare primitiva (PBC). Altri due casi sono assobersaglio potenziale per una reazione autoimmune.
ciati rispettivamente con anti-Sm [diagnosi di lupus eritematoso sistemico (LES)] e anti-SSA/Ro 52-60 (diagnoNon esiste in letteratura una chiara associazione
si di dermatopolimiosite). Un
tra anticorpi diretti contro
caso di colangite sclerosante
questi antigeni ‘minori’ e
diagnosticato in età pediatrivasculiti sistemiche ed il
ca (8 aa) non presenta overSono stati analizzati 50 pazienti risultati poloro significato fisiopatololap immunologico. Esiste una
sitivi per ANCA in immunofluorescenza. Essi
gico è tutt’ora in corso di
stretta correlazione tra masono afferiti in modo casuale presso il nostro
definizione. La positività
lattie infiammatorie intestilaboratorio in seguito a ricovero o visita amdenominata pANNA (antinali e colangite sclerosante
bulatoriale. Nonostante la disomogeneità
per le quali si ipotizza una coneutrophil nuclear antibodei quadri clinici riscontrata, nella maggior
mune origine infiammatoria
dies) non ha un quadro
parte è presente una fase caratterizzata da
granulomatosa dovuta ad alantigenico conosciuto, ma
infiammazione granulomatosa persistente
terata capacità di risposta inè marker di infiammazioconfinata ad un organo specifico, dovuta ad
dividuale a stimoli ambientaun’alterata capacità di risposta della immune in una malattia specifili. Nel caso di coinvolgimento
nità
innata
ad
agenti
patogeni.
ca come la colangite scleepatico, rispetto a quello inrosante (100% dei casi).
testinale sembra esserci una
Materiali e metodi
Cinquanta pazienti positivi per autoanticorpi ANCA
sono stato analizzati retrospettivamente. I campioni di
siero sono stati ottenuti da pazienti afferiti al nostro laboratorio con richieste specifiche. Tutti i campioni selezionati erano positivi per ANCA in immunofluorescenza (Granulocytes Mosaic, Euroimmun) alla diluizione 1:
10. I vetrini sono stati valutati microscopicamente da
due diversi analisti. I sieri positivi in IFI (immunofluorescenza indiretta) sono stati successivamente analizzati con metodo ELISA per verificare la specifità degli
antigeni coinvolti [anti-PR3, MPO, BPI, Elastasi, Catepsina G, Lisozima e Lattoferrina (ANCA COMBI,
Chematil)]. I risultati positivi per anticorpi anti-PR3 ed
anti-MPO sono stati confermati con metodo ELIA (Phadia, Svezia). Gli overlap immunologici con ENA sono
stati valutati con metodo blot (Euroline ANA profile 3,
Euroimmun, Lubecca). Per la diagnosi delle malattie
epatiche autoimmuni è stato utilizzato il metodo liver
immunoblot con antigeni purificati [AMA-M2, 3E(BPO),
Sp100, PML, gp210, LKM1, SLA/LP, Ro-52 (Euroimmun, Lubecca)]. I dati clinici ed istologici necessari per
precisare la diagnosi sono stati ottenuti retrospettivamente.
Risultati
I sieri di 50 pazienti positivi per ANCA alla immunofluorescenza sono stati analizzati con metodo ELISA
per l’identificazione dei rispettivi autoantigeni e si è valutata la corrispondenza clinica in base a notizie ottenute da ricoveri o dagli ambulatori di gastroenterologia
e di immunologia (tabella 1). L’intervallo di età è molto
elevata tendenza ad un overlap autoimmune.
Seguono, in ordine di frequenza, pazienti con positività specifica per gli antigeni maggiori, anti MPO (9 pazienti) in cui prevalgono lesioni di tipo segmentario e PR3
(9 pazienti), in genere con notevole componente granulomatosa. Per ambedue gli autoantigeni, c’è diretta proporzionalità tra gravità della sintomatologia ed entità dei livelli plasmatici di autoanticorpi. I pazienti con livelli più
alti presentano sintomi classici descritti in letteratura che
permettono di configurare sindromi specifiche (40%).
Nel restante 60% si hanno quadri variabili sia per
intensità dei sintomi sia per tipo di organo interessato,
considerando che le attuali strategie terapeutiche hanno di molto modificato l’andamento clinico.
Cinque pazienti sono positivi per autoanticorpi anti
BPI (10% del totale), di cui tre con diagnosi di rettocolite ulcerosa e due con interessamento dell’apparato respiratorio.
Dei tre casi positivi per autoanticorpi anti elastasi, il
più grave ha diagnosi di poliartrite nodosa ed elevato titolo autoanticorpale, mentre il livello medio è associato
ad epatite autoimmune. Bassi livelli si hanno in un paziente pediatrico con rettocolite ulcerosa.
I 3 pazienti positivi per anticorpi anti lattoferrina
hanno tutti alti livelli e sono ospedalizzati. Un paziente
manifesta rettocolite ulcerosa in fase di riacutizzazione,
mentre altri due hanno gravi infezioni polmonari in atto. Tutti sono ANA positivi.
Anticorpi anti catepsina G sono presenti con livelli
elevati in un caso di rettocolite ulcerosa in fase di riacutizzazione, mentre rimangono di incerto significato
clinico i bassi livelli riscontrati in un caso pediatrico
con faringiti recidivanti associato a poliartralgia e in
un caso ANA positivo che manifesta sindrome nefrosica. Due di questi pazienti sono portatori di tratto talassemico.
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Recenti Progressi in Medicina, 101 (1), gennaio 2010
Tabella 1. Schema riassuntivo delle associazioni tra specificità autoanticorpale e manifestazioni cliniche.
Specificità
pANNA
N.
17
Intestino
7 colite ulcerosa
Apparato
respiratorio
Rene
Occhi
8 PCS
Indetermin.
2 talassemia
Associazioni
microbiologiche
commensali
5 AIH I o
cirrosi biliare
primitiva 2 ENA
Overlap
PR3
Fegato
9
Livello basso
2 colite ulcerosa
Livello medio
2 colite ulcerosa
Staphilococcus
aureus
1 opacità polm.
Livello Alto
1 Wegener
1 uveite
1 astenia
1 Wegener
Overlap
MPO
pANNA/cANCA
9
Livello basso
1 flogosi
Livello medio
3 fibrosi
Livello alto
1 Churg- Strauss
Streptococcus
pneumoniae
Chlamydia
4 sindrome rene polmone
Overlap
Elastasi
1 SCL/70
1 AMAM2
1 CempB
3
Livello basso
1 colite ulcerosa
Livello medio
1 AIH I
Livello alto
1 poliarterite
nodosa
Overlap
BPI
pANNA/cANCA
Anticorpo
antinucleare
1: 160
omogeneo
Staphilococcus
(Coagulasi
negativo)
ANA>1: 640
nucleolare
5
Livello basso
3 colite ulcerosa
Livello alto
1 carcinoma
rino-faringeo
1 enfisema
Pseudomonas
Overlap
Lattoferrina
3
Livello alto
1 colite ulcerosa
1 ca polmonare
1 polmonite/
pericardite
Overlap
Catepsina G
ND
ANA>1: 640
speckled
3
Livello basso
1 faringite
recidivante
1 s. nefrosica
talassemia
ND
Livello alto
1 colite ulcerosa/
talassemia
Overlap
ANA>640
omogeneo
MPO/Elastasi
1
Totale
50
ANA 1: 320
Nuclear matrix
ANA>640
speckled
1 infezione da
Chlamydia
17
9
12
4 sindrome rene polmone
1 Wegener
Chlamydia
1
1
5
C. Defendenti et al.: Frequenza e associazioni cliniche degli anticorpi anti citoplasma dei neutrofili
In una polmonite da Chlamydia pneumoniae con notevole espressione flogistica si è assistito ad un incremento transitorio medio-alto di autoanticorpi anti MPO
ed anti-elastasi. A focolaio risolto, dopo terapia antibiotica specifica, persistevano in circolo solo IgA e IgG anti-Chlamydia.
Anticorpi anti-lisozima sono stati osservati a basso
titolo solo in associazione con altri ANCA atipici.
Discussione
AUTOANTICORPI ANTI-PR3
Gli anticorpi anti PR3 sono considerati criteri
diagnostici in patologie come granulomatosi di Wegener (GW) e poliangioite microscopica (MPA).
Infatti, secondo la definizione CHC (Chapel Hill
Consensus Conference), la GW è una granulomatosi ANCA-associata con primario interessamento
vascolare sistemico e in particolare con interessamento dei piccoli vasi (arteriole, capillari e venule).
Questa definizione implica la presenza di due diverse caratteristiche della malattia: rilievo nel siero di autoanticorpi cANCA con specificità per la
proteinasi 3, ed assenza o scarsità di depositi di immunocomplessi nell’area della vasculite3. L’infiammazione granulomatosa coinvolge il tratto respiratorio ed è frequentemente associata a glomerulonefrite necrotizzante.
Livello elevato di IgG(100-230 UI/ml):
quattro casi
Pazienti con livelli molto elevati di IgG soffrono
di sintomi d’esordio acuti e gravi non sempre immediatamente riconducibili a vasculite.
■ Solo in due casi si ha diagnosi di granulomatosi di Wegener rispondente ai criteri dell’European
Vasculitis Study Group. Uno di essi si manifesta
acutamente in una donna di 30 anni con artralgie, compromissione funzionale degli arti inferiori e rilievo anamnestico di infezione da stafilococco aureo; l’evoluzione, in seguito a trattamento
immunosoppressore, è molto favorevole e non si
evidenzia compromissione renale o polmonare a
distanza di cinque anni. La seconda è rappresentativa di esiti di una malattia datata 20 anni, in
trattamento immunosoppressore. I polmoni si
presentano agli esami strumentali con grossolani
esiti fibrodistrofici biapicali che si accompagnano
a ispessimento intestiziale perilesionale, a tralci
disventilatori ed a focale ispessimento dei foglietti pleurici contigui. Sono presenti bronchiectasie
da trazione. Una componente macronodulare bilaterale, in parte scavata, è riconoscibile solo a livello degli apici. L’esame radiologico del cranio e
dei seni paranasali accerta ipertrofia della mucosa di rivestimento dei seni mascellari e dei turbinati medi e inferiori delle cavità nasali con iperostosi frontale interna e decalcificazione parziale
dei profili ossei della sella turcica. La situazione
renale si è stabilizzata con un quadro di insufficienza renale cronica caratterizzata da livelli di
creatinina pari a 1,73 mg/dl, azotemia 73 mg/dl e
VFG nella norma.
■ Rimane, invece, non definita la diagnosi per una
donna di trent’anni che si presenta all’osservazione
con intensa astenia. Il rilievo di positività anti PR3
è casuale, in base ad un quadro caratteristico in IFI
su pozzetti di tessuto epatico (ANA negativo). La valutazione dei parametri biochimici di funzionalità
renale ed epatica sono nella norma, mentre si ha
granulocitosi neutrofila e incremento della VES. Il
livello di autoanticorpi specifici è superiore a 200
UI/ml. Non si conosce l’evoluzione clinica, ma la presenza di livelli così elevati di autoanticorpi permette di individuare anche fasi molto precoci di una patologia gravata in passato da prognosi negativa.
Tabella 2. Classificazione clinica della granulomatosi di Wegener (GW) e della poliangioite microscopica (MPA) in accordo con le definizioni dell’European Vasculitis Study Group.
Forma
Localizzata
Malattia
GW
Organo coinvolto
Sintomi generali*
ANCA
Alte e basse vie respiratorie
No
+/-
Sistemica
iniziale
GW, MPA
Iniziale interessamento renale
o di altri organi
Sì
+
Generalizzata
GW, MPA
Interessamento più importante
Creatinina< 500 micromoli/L
Sì
+
Renale grave
GW, MPA
Grave compromissione renale
Creatinina >500 micromoli/L
Sì
+
Refrattaria
GW, MPA
Progressione a dispetto della
terapia immunosoppressiva
Sì
+/-
*Per sintomi generali si intendono: febbre, sudorazioni notturne, perdita di peso, malessere, affaticamento
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Recenti Progressi in Medicina, 101 (1), gennaio 2010
■ Un quarto caso, riguardante un uomo di trent’anni, è esordito acutamente in una situazione di
completo benessere, con congiuntivite pseudomembranosa, emovitreo dell’occhio destro e uveite dell’occhio sinistro rapidamente ingravescenti.
I dati ematochimici evidenziano granulocitosi neutrofila, consumo delle componenti C3 e C4 del
complemento. Non si ha interessamento polmonare e renale. L’esame radiologico del cranio e dei seni paranasali evidenzia ipertrofia della mucosa di
rivestimento dei turbinati medi e inferiori, soprattutto a destra. È stata impostata una terapia
corticosteroidea. Il coinvolgimento oculare è una
eventualità molto rara e le segnalazioni in letteratura sono scarse. Secondo Power, che ha studiato una serie di otto pazienti4 con sclerite (sola o
combinata con cheratite), il livello di cANCA si è
normalizzato nella metà dei pazienti dopo immunosoppressione, anche se tutti hanno presentato
remissione clinica con conseguente interruzione
del trattamento. Successivamente, cinque pazienti hanno subìto una ricaduta e per quattro non c’è
stata una riconversione del livello plasmatico di
ANCA. Secondo questo autore, nel caso di patologia oftalmica, il livello sierico di autoanticorpi non
correla con la severità sintomatologica e l’assetto
clinico rimane il parametro più importante per le
decisioni terapeutiche. Le complicanze oftalmiche
si verificano approssimativamente dal 28 al 45%
dei pazienti anti PR3 positivi e si hanno manifestazioni cliniche nel 16%5. Alcune di esse, pseudotumori orbitali (il coinvolgimento orbitale di solito è secondario a contigua malattia sinusale) scleriti e interessamento corneale, sono osservate più
frequentemente. Altre manifestazioni includono
congiuntiviti, uveiti, vasculite retinica e neuropatia ottica. Molti casi appaiono come diffusi o nodulari, ma alcuni possono manifestarsi come malattie necrotizzanti indicando un severo coinvolgimento sistemico e la necessità di una terapia più
aggressiva.
Livello intermedio IgG (40-80UI/ml):
tre casi
■ Due dei tre casi (F 22 aa e M 19 aa) con livello
intermedio, hanno diagnosi di malattia infiammatoria intestinale e non sono in trattamento steroideo al momento del rilievo della positività ANCA.
Essi presentano aspetti molto simili dal punto
di vista sierologico con overlap in IFI pANCA/cANCA, e dal punto di vista istologico con lesioni ulcerative circoscritte a livello rettale e flogosi discreta a livello del tenue e del colon. In un caso è stato
isolato stafilococco aureo nelle feci e viene segnalata una iniziale compromissione sistemica con eritema nodoso e artralgia che ha reso necessario
l’uso di immunosoppressori.
■ Un terzo caso riguarda una donna di 45 anni
che viene ricoverata per accertamenti in seguito ad
uveite e al rilievo radiologico di opacità polmonare
di incerta origine.
All’anamesi viene riferita fin dall’infanzia rinocongiuntivite recidivante. La ricerca di anticorpi
anti-citoplasma dei neutrofili in immunofluorescenza è nettamente positiva per cANCA su vetrini fissati sia in etanolo che in formalina, mentre la
ricerca di anticorpi anti PR3 in ELISA è positiva
solo con uno dei due metodi utilizzati in comparazione. L’ipotesi più immediata per giustificare questa differenza analitica riguarda la presenza di diversi determinanti antigenici nelle due preparazioni commerciali. L’andamento clinico è attenuato ed è più fibrosante che granulomatoso. Già in altri lavori che prendono in considerazione la positività ANCA nella sclerosi sistemica6 è stata rilevata discrepanza tra il risultato in fluorescenza e
quello in ELISA. Gli autori configurano la possibilità che siano coinvolti diversi epitopi e sottolineano l’importanza di combinare il test in immunofluorescanza e il test immunoenzimatico per la determinazione degli ANCA.
Livello basso IgG(<40UI/ml): due casi
■ Bassi livelli sono stati identificati in due pazienti (M 30 aa e F 30 aa) affetti da rettocolite ulcerosa in trattamento cronico con corticosteroidi e
azatioprina.
La terapia influisce sicuramente sia sui livelli
di autoanticorpi riscontrati, sia sulle manifestazioni cliniche. In particolare, non ci sono sintomi
che possano indirizzare verso patologie autoimmuni sistemiche. Il quadro in immunofluorescenza
è overlap pANCA/cANCA con netta positività sui
vetrini fissati in formalina. I due pazienti sono seguiti da anni nell’ambulatorio di gastroenterologia
e allo stato attuale non si hanno segni di compromissione epatica o renale né una tendenza all’aumento dei livelli di anti-PR3 nel siero.
Autoanticorpi anti-MPO
In letteratura gli autoanticorpi anti MPO sono
stati descritti nel 45% dei casi di poliangioite microscopica e nel 65% dei casi di s. di Churg-Strauss.
Nella nostra casistica i pazienti positivi per anticorpi anti-MPO sono 9, il 18% dei pazienti esaminati. Cinque di essi, con livelli di autoanticorpi
compresi tra 50 e 100 UI/ml, presentano patologie
ben inquadrabili come la sindrome rene-polmone
(4 pz.) e la sindrome di Churg-Strauss (1 pz.).
I casi con livelli medi di autoanticorpali sono tre
e manifestano un esclusivo impegno polmonare ad
andamento cronico fibrosante. Infine una paziente
con livelli molto bassi di autoanticorpi anti MPO
non assume terapia immunosoppressiva ma è seguita ambulatoriamente per il persistere di elevati indici di flogosi. In 2 casi si ha overlap rispettivamente con anticorpi anti SCL/70 (anticorpi anti
topoisomerasi I) e anti-centromero (anti-CEMPB) e con anticorpi anti mitocondrio associati ad anti gp210 in assenza di un supporto clinico o istologico che permetta di formulare diagnosi di cirrosi
biliare primitiva (PBC) o sclerodermia.
C. Defendenti et al.: Frequenza e associazioni cliniche degli anticorpi anti citoplasma dei neutrofili
Sia la sclerodermia che la PBC sono caratterizzate istologicamente da un basso grado di infiammazione e fibrosi cronica dei rispettivi organi bersaglio.
Livello alto IgG: cinque casi
Livelli elevati di autoanticorpi anti MPO sono
stati riscontrati in quattro pazienti con sindrome
rene-polmoni e in una paziente con sindrome di
Churg-Strauss.
La sindrome rene-polmoni è un disordine potenzialmente letale caratterizzato da diffusa
emorragia alveolare dovuta a capillarite polmonare associata a glomerulonefrite rapidamente
progressiva7. Le vasculiti ANCA positive rappresentano approssimativamente il 60% dei casi mentre la sindrome di Goodpasture il 20%; altri casi
si hanno nel contesto del LES8. Sono state descritte forme idiopatiche e forme correlate con infezioni. L’interessamento polmonare può essere
fulminante oppure avere un decorso più subdolo
ed essere rilevato solo al lavaggio bronco-alveolare. La biopsia renale evidenzia glomerulonefrite
proliferante extracapillare e l’immunoistochimica
facilita il rilievo e la definizione della malattia sistemica. La diagnosi differenziale8 si basa su indicazioni cliniche, radiologiche, anatomo-patologiche e di laboratorio. In particolare i test sierologici indicano un orientamento terapeutico: l’associazione con ANCA richiede trattamento con corticosteroidi e agenti immunosoppressori come ciclofosfamide o azatioprina. In questi casi la rapidità di intervento condiziona la prognosi in quanto limita la progressione del danno renale. Nei
quattro casi riportati l’interessamento dei reni e
dei polmoni era di vario grado.
■ L’esordio più drammatico si è manifestato con
emorragia alveolare in una paziente sudamericana di 22 anni9. Al momento del ricovero era già
presente una forte compromissione renale con
creatinina pari a 17 mg/dl, indice di un danno prolungatosi nel tempo e probabilmente diagnosticato solo in seguito ad un evento drammatico come
l’emorragia alveolare. Tre mesi prima era stata
segnalata ematuria non indagata. L’evoluzione
della malattia è stata quindi verso esiti renali
permanenti nonostante il completo ripristino della funzionalità polmonare. La plasmaferesi non
ha migliorato il quadro clinico e si è reso necessario un trattamento dialitico cronico. La paziente
era positiva anche per autoanticorpi antiSCL/70: secondo alcuni autori esiste un subset di
SSc associato esclusivamente a insufficienza renale normotensiva e riconoscibile dalla presenza
di pANCA. In questo gruppo è altamente probabile lo sviluppo di emorragia polmonare. Dal punto di vista microbiologico era presente un’infezione da Chlamydia con positività sierologica IgM e
IgG a basso titolo. In letteratura si hanno poche
segnalazioni riguardanti il rapporto tra Chlamydia e positività ANCA-MPO10.
È possibile una correlazione, sia per le modalità di crescita intracellulare obbligatoria del microrganismo che ne favorisce la sopravvivenza nei
polimorfonucleati, sia per la produzione di chlamydial Heat Shock Protein (cHSP) in grado di indurre severe lesioni endoteliali.
■ Un esordio meno drammatico si è verificato in
un’altra paziente di 33 aa, anch’essa di nazionalità sudamericana. Anche in questo caso si segnalava positività ANA con titolo >1: 640, riferibile alla
presenza di autoanticorpi anti ciclina ed anti istoni. A livello bronchiale era stato isolato Streptococco pneumoniae. L’esame radiologico dei polmoni segnalava numerosi focolai addensativi a vetro
smerigliato e limitato versamento pleurico. Era
presente emoftoe. Le lesioni più gravi riguardavano il rene con quadro morfologico espressivo di glomerulonefrite proliferativa extracapillare. La terapia con corticosteroidi e ciclofosfamide ha indotto un rapido miglioramento e un arresto della progressione della insufficienza renale. La plasmaferesi non ha modificato la prognosi. Dopo un periodo di trattamento dialitico cronico, la paziente è
stata sottoposta a trapianto renale.
■ Livelli elevati di autoanticorpi sono stati riscontrati in altre due pazienti, rispettivamente di
94 e di 76aa. La prima è deceduta per emorragia
alveolare e progressiva anuria. A livello polmonare erano presenti esiti fibrotici apicali e l’ecografia
addominale riferiva nefrosclerosi bilaterale. Era in
corso una infezione urinaria da Streptococcus fecalis. La seconda paziente presenta tutt’ora una storia clinica con fasi alterne di remissione e riacutizzazione che hanno lasciato esiti a livello renale
e polmonare. La TAC polmonare descrive alterazioni fibrosiche peribronchiectasiche, bronchiectasie e diffuso ispessimento delle ramificazioni segmentarie e sub-segmentarie bronchiali lobari inferiori. Viene riportata una lunga storia di ricoveri
conseguenti ad infezioni polmonari e pleuriti con
versamento, risolti con terapia antibiotica ad ampio spettro. Il contemporaneo interessamento renale ha indotto glomerulopatia cronica proteinurica e quindi uremia terminale attualmente in trattamento dialitico. La paziente soffriva di sindrome
nefritica già dall’età di 29 anni e la positività antiMPO era rilevabile nell’anamnesi remota in assenza di provvedimenti immunosoppressivi. Attualmente la terapia cortisonica ha consentito un
graduale, parziale, recupero della funzione renale
residua.
■ Un solo caso di sindrome di Churg-Strauss riguarda una paziente di 66 aa.
L’evoluzione è controllata dalla terapia steroidea e la diagnosi risale a 10 anni fa, sulla base di
biopsia muscolare che evidenziava vasculite leucocitoclastica con interessamento dei piccoli vasi e infiltrato flogistico costituito da linfociti, istiociti,
neutrofili e con presenza di eosinofili in sede intravascolare.
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Attualmente, nonostante la terapia, il livello di
anticorpi anti MPO è >50 UI/ml e vengono segnalati incremento di beta 2 microglobulina, indici di
flogosi elevati e spiccata eosinofilia (36%). Il quadro patologico polmonare è rilevabile strumentalmente, mentre l’obbiettività clinica è negativa. La
TAC toracica descrive presenza bilaterale di micronodulazioni del parenchima con diffuso ed esteso, anche se modesto, ispessimento delle pareti di
tutte le segmentazioni bronchiali senza segni di infarcimento mucoide. Viene segnalata una transitoria atelettasia al campo polmonare medio inferiore destro. Dal punto di vista clinico si ha iperpiressia, dolori muscolari, lesioni cutanee definite come psoriasiche e manifestazioni neuritiche con
ipoestesia elettivamente localizzata al dorso del
piede sinistro.
Livello intermedio IgG: tre casi
■ I tre pazienti con livello intermedio di autoanticorpi anti MPO (circa 50 UI/ml) hanno aspetti clinici molto simili tra loro, caratterizzati da episodi
infettivi intercorrenti, leucocitosi neutrofila e persistenza di elevati indici di flogosi. Tutti presentano esclusivo interessamento polmonare con fibrosi
di vario grado e, per motivi non noti, diversa prognosi. Si va da manifestazioni molto lievi con esiti
fibrotici biapicali in assenza di alterazioni funzionali in un uomo di 76aa, ad un quadro di media
gravità con fibrosi polmonare e sindrome disventilatoria mista ostruttivo-restrittiva in una donna di
67aa, fino a fibrosi polmonare diffusa, end-stage in
un uomo di 56aa. I due casi più gravi sono in trattamento corticosteroideo.
Livello basso: un caso
■ Ancora più attenuate sono le manifestazioni cliniche in una paziente di 86 aa con bassi livelli di
anticorpi anti-MPO (<30 UI/ml). Essa presenta
persistenti indici di flogosi in assenza di fenomeni
infettivi intercorrenti o di sintomi compatibili con
connettivite o vasculite in atto. La paziente è seguita ambulatorialmente già da alcuni anni. Il livello di creatinina si è mantenuto su valori stabili
pari a 1,37 e non è presente compromissione polmonare. Non è stata impostata terapia immunosoppressiva.
Autoanticorpi anti-elastasi
La positività anti-elastasi è stata definita solo
in tre pazienti (6% del totale). In due casi viene isolato stafilococco coagulasi negativo, rispettivamente in ulcere cutanee (St. spp.) e nell’emocultura (St. capitis).
In IFI, gli autoanticorpi anti-elastasi si rivelano con marcata fluorescenza a distribuzione grossolana citoplasmatica sui vetrini fissati in formalina. Sui vetrini fissati in etanolo, invece, la distribuzione è perinucleare con addensamento tanto
blando intorno al nucleo da sembrare una distribuzione citoplasmatica, rimarcando la somiglianza
strutturale di questo autoantigene con la proteinasi 3. Questa positività è molto rara e difficilmente inquadrata nell’ambito delle casistiche disponibili. Weisner et al.11 sostengono che gli autoanticorpi anti-elastasi sono frequenti nelle lesioni
del setto indotte da cocaina e che la presenza di anticorpi anti elastasi può discriminare questa entità clinica dalla granulomatosi di Wegener. In un
lavoro di Talor2 che prende in considerazione un
ampio gruppo di soggetti, sono stati riscontrati pochissimi casi di positività anti-elastasi, nessuno dei
quali associato all’abuso di cocaina. Solo ad un paziente era stata diagnosticata granulomatosi di
Wegener. Tutti gli altri erano definiti come «other
diagnosis».
Il caso più interessante riguarda un soggetto di
sesso maschile di 44 anni, con disturbi neurologici come ipoacusia bilaterale all’anamnesi, paziente che si presenta all’osservazione per la comparsa, nei 2 mesi precedenti, di febbre e di ulcere torpide agli arti inferiori, già trattate con terapia antibiotica imprecisata, senza beneficio. L’esame microbiologico permette di isolare stafilococco coagulasi negativo. Il quadro istologico è coerente con
la diagnosi di vasculite e suggestiva di una forma
di panarterite nodosa. Il paziente ha risposto molto bene al trattamento con cortisonici e ciclofosfamide12. Nel caso in questione si configura un
aspetto particolare, già segnalato da Nassberger13
nel 1989: dal punto di vista sierologico coesistono
positività ANA molto intensa, nDNA negativa ed
anticorpi anti-elastasi. Queste caratteristiche erano state rilevate su 6 di 104 pazienti con diagnosi
di LES. L’articolo di Nassberger riporta che i pazienti con più alta concentrazione di anticorpi anti-elastasi sono deceduti dopo un rapidissimo coinvolgimento del cervello e del rene e quindi propone che Ab anti-elastasi possano essere un marker
di coinvolgimento neurologico in alcuni pazienti
con LES, in assenza di anamnesi per malattia indotta da droghe.
Meno definibili sono altri due casi con livello
più basso di autoanticorpi. In particolare un soggetto di sesso femminile, 84 anni, già da tempo in
trattamento con corticosteroidi per una forma di
epatite criptogenetica di probabile natura autoimmune, viene ricoverata in stato febbrile e con intensa anemizzazione per sanguinamento di varici
esofagee. In tutte le emoculture viene isolato staphiloccus capitis. Si ha identità di genere, ma non
identità di specie, tra gli stafilococchi rilevati nei
due casi anti-elastasi positivi e quelli isolati nei casi PR3 positivi. I due autoantigeni sono a loro volta molto simili: in effetti l’elastasi ha una stretta
omologia con PR3 e qualche volta simula un aspetto cANCA in immunofluorescenza. In combinazione con PR3, inoltre, stimola il fattore tessutale endoteliale e può indurre infiammazione vascolare14.
Infine, una positività anti-elastasi a livello molto basso (index 1,4) è stata rilevata in una paziente pediatrica con diagnosi di rettocolite ulcerosa.
C. Defendenti et al.: Frequenza e associazioni cliniche degli anticorpi anti citoplasma dei neutrofili
L’indagine in IFI evidenzia aspetto pANCA in etanolo e cANCA in formalina. È possibile un overlap
tra pANNA, marker di IBD, e anticorpi anti elastasi. L’andamento clinico e gli aspetti bioumorali
ed istologici non si differenziano da quelli classici
delle malattie infiammatorie intestinali.
Autoanticorpi anti-BPI
La Bactericidal/Permeability-Increasing protein (BPI) è una proteina pluripotente espressa
nell’uomo principalmente dai neutrofili15. Essa è
dotata di una forte attività antimicrobica contro
i batteri gram negativi e di un’attività neutralizzante le endotossine. La BPI, mobilizzata con i
neutrofili in risposta ad invasione da batteri
gram negativi, può promuovere la morte batterica intracellulare ed extracellulare, la neutralizzazione ed eliminazione delle tossine e la consegna alle cellule dendritiche degli antigeni di
membrana. La sua espressione tessutale nei fibroblasti del derma e degli epiteli può amplificare i livelli locali di BPI e l’interazione locale con
batteri gram negativi ed endotossine, circoscrivendo localmente l’infezione e l’infiammazione e
limitando l’interessamento sistemico. Sembra
che gli autoanticorpi contro questa proteina possano inibirne l’attività e contribuire potenzialmente a una malattia infiammatoria cronica. Essi vengono rilevati in malattie di diversa etiologia, come la fibrosi cistica, il deficit di TAP o le
malattie infiammatorie intestinali16. Le comuni
caratteristiche di queste condizioni sono sia
l’esposizione cronica e intensa dell’ospite a batteri gram negativi e alle loro endotossine, sia alterazioni genetiche di base, ben identificate nel
caso della fibrosi cistica e nel deficit di TAP e sospettate nel caso di IBD. Secondo Schultz16, l’eccesso di antigene ed il mimetismo molecolare su
un terreno predisposto sarebbero alla base della
positività anti-BPI. In particolare, si ha stretta
somiglianza con certi epitopi di BPI e specifiche
proteine di Escherichia coli e di Pseudomonas aeruginosa. Il mimetismo molecolare può essere il
meccanismo di sviluppo di autoanticorpi, quando
l’esposizione a batteri gram negativi è cronica e
accompagnata da un accumulo locale di neutrofili con prolungata presentazione di BPI legata a
particelle di membrana dei gram negativi alle
cellule dendritiche immature. Inoltre, l’abbondante e persistente accumulo di endotossine può
sopraffare la capacità di detossificazione dei macrofagi locali e delle cellule dendritiche, permettendo una persistente attivazione di cellule dendritiche e di cellule B.
Dai dati raccolti nella nostra esperienza i pazienti positivi per BPI sono 5.
■ Tre casi, con bassi livelli di autoanticorpi, hanno in comune la diagnosi di rettocolite ulcerosa in
trattamento e in fase di remissione.
■ Altre due pazienti di sesso femminile, rispettivamente di 84 e 30 anni, hanno invece livelli più alti
di autoanticorpi anti BPI e soffrono rispettivamente di morbo di Crohn associato ad enfisema polmonare nel primo caso e di carcinoma rinofaringeo indifferenziato, con secondarismi polmonari, nel secondo caso. Quest’ultimo manifesta dermatomiosite
insorta dopo trattamento antineoplastico. Sembra
che il coinvolgimento dell’apparato respiratorio
comporti una risposta autoimmune più vigorosa che
non nel caso del solo interessamento intestinale.
Autoanticorpi anti-lattoferrina
La lattoferrina è una proteina multifunzionale
legante il ferro presente in molte secrezioni mucose e nei granuli secondari dei leucociti polimorfonucleati. Gli anticorpi anti-lattoferrina sono stati
descritti in molte malattie immunologiche, incluso il LES, senza che sia stato definito il loro ruolo.
Secondo alcuni autori17,18 la frequenza di questa
associazione è elevata, specie se è presente overlap con altri autoanticorpi ed il livello sierico anticorpale correla con le manifestazioni cliniche. Al
contrario, nelle malattie infiammatorie intestinali e nella colangite sclerosante la positività antilattoferrina, secondo alcuni autori, ha un significato clinico limitato19.
I tre pazienti risultati positivi nella nostra casistica per anticorpi anti-lattoferrina hanno tutti
elevati livelli, di cui una con interessamento intestinale e due con interessamento polmonare.
■ La paziente (46 aa) con diagnosi di rettocolite
ulcerosa presenta, al momento della titolazione degli autoanticorpi, una severa riacutizzazione della
malattia intestinale non responsiva alla terapia
corticosteroidea a dosaggi medio-alti per via orale.
■ Altre due pazienti, rispettivamente di 58 aa e
40 aa, presentano una grave infezione polmonare
in atto al momento del rilievo di autoanticorpi anti lattoferrina, risolta con trattamento antibiotico
e corticosteroideo. In nessuno dei due casi viene
riportato l’agente etiologico e ambedue sono ANA
positive ad alto titolo. Di una sola paziente (58 aa)
si hanno notizie cliniche dettagliate. Essa ha una
storia di tabagismo inveterato ed una positività
per HBSAg dall’età di 18 aa. Al momento dell’osservazione viene diagnosticato microcitoma polmonare. È presente poliartralgia e positività
Scl/70 e SSARo60, ma non si ha una chiara diagnosi di connettivite. La complessità del quadro
clinico fa supporre che alle alterazioni di tipo autoimmune abbiano probabilmente concorso molti
fattori raccolti nell’anamnesi. In particolare, la
presenza di uno stimolo meccanico cronico indotto
dal tabagismo con abbondante accumulo di muco,
già di per sé ricco di lattoferrina, è in grado di favorire la persistenza di agenti microbici con conseguenti meccanismi di mimetismo molecolare e
di eccesso di antigene.
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La persistenza in circolo di HBSAg rappresente un ulteriore stimolo cronico per il sistema immunitario in quanto il virus dell’epatite B non è
strettamente epatotropico e recenti studi hanno
trovato che può infettare direttamente cellule mononucleate del sangue periferico così come cellule
del midollo osseo e cellule delle linea linfoblastoide.
Autoanticorpi anti-catepsina G
La catepsina G esplica attività antimicrobica,
ma sembra anche svolgere un ruolo importante
nella regolazione dell’infiammazione, in quanto favorisce la presentazione dell’antigene, incrementa
i livelli di TFN solubile ed inibisce la fagocitosi dei
neutrofili apoptotici da parte dei macrofagi. Essa
sembra sottoregolare l’infiammazione mediante
decremento della funzione complemento-mediata
dei neutrofili20. Anticorpi diretti contro questa proteina sono stati riscontrati in diverse malattie autoimmuni senza che sia stato chiarito il loro ruolo
effettivo. Essi sono stati rilevati nel 40% dei casi
in un tipo refrattario di rettocolite ulcerosa21. La
loro prevalenza è significativamente più alta nelle
forme più severe all’endoscopia, rispetto a quelle
lievi o moderate. La prevalenza e i titoli di questi
autoanticorpi sono significativamente più alti durante le fasi attive della malattia22. Si ritiene che
gli anticorpi anti catepsina G possano inattivare la
proteina bersaglio e favorire il danneggiamento
della mucosa.
La presenza degli autoanticorpi anti catepsina
G in connettiviti e nell’artite reumatoide non ha
per ora un ruolo definito, per quanto riguarda sia
la patogenesi, sia le manifestazioni cliniche23.
Le tre pazienti positive rilevate nella nostra casistica presentano quadri clinici variabili e correlabili fra loro solo per la presenza di flogosi acuta.
■ Il caso con livelli più alti, contrariamente a
quanto si è verificato per le altre specificità antigeniche ANCA, coinvolge l’intestino e riguarda una
paziente di 25 anni affetta da rettocolite ulcerosa.
Il rilievo della positività anti catepsina viene fatto
in una fase di riacutizzazione della malattia nota
da dieci anni. La paziente presenta anemia multifattoriale in quanto portatrice di beta-talassemia e
incremento degli indici di flogosi. Il trattamento con
steroidi non comporta beneficio e si rende necessaria una terapia con farmaci biologici. Dal punto di
vista sierologico si ha positività anticorpo antinucleare (ANA) ad alto titolo con quadro omogeneo.
■ Le altre due pazienti, con bassi livelli di anticorpi anti catepsina G, hanno positività ANA e manifestazioni sistemiche. Una di esse (16 aa) ha una
lunga storia di faringiti recidivanti ed esegue controlli per la comparsa di poliartralgie nel corso di
riacutizzazione flogistica a livello delle vie aeree
superiori, mentre la seconda (28 aa), affetta da beta-talassemia, manifesta acutamente sindrome nefrosica, nefromegalia sinistra, iperpiressia e incre-
mento del D Dimero. Si ha una elevata positività
ANA-speckled associata a pattern antigenico non
definito, rilevabile con Westernblot.
È interessante la correlazione tra positività ANCA e talassemia. Essa è da ricercare nei difetti dell’immunità innata, frequentemente descritti in
questa malattia. Si ritiene che un difetto della funzione fagocitaria (neutrofili, monociti/macrofagi),
in parte dovuto a dismetabolismo del ferro, sia implicato nella ridotta resistenza a batteri patogeni24.
Questo è stato dimostrato soprattutto per i neutrofili ma coinvolge allo stesso modo l’attività fagocitaria e la generazione di componenti battericide dei monociti.
Anticorpi nucleari antineutrofili
Gli autoanticorpi definiti pANNA (anti-neutrophil nuclear antibody = anticorpi nucleari antineutrofili), sono diretti contro componenti non ancora note dei polimorfonucleati. Essi hanno caratteristiche particolari in vitro: è stato dimostrato
che se i linfociti T di soggetti con vasculite autoimmune proliferano in risposta a PR3 e MPO25,
i sieri di soggetti con RU, pANCA positivi non attivano il burst ossidativo dei neutrofili e non inducono espressione di molecole di adesione o di attivazione26.
Nonostante il target indefinito, essi sono marker di forme specifiche come la colangite sclerosante in cui vengono rilevati nel 100% dei casi e la
rettocolite ulcerosa.
Nella nostra casistica la positività pANNA rappresenta una parte consistente, pari al 34% del totale. In quindici casi la diagnosi è definita secondo
parametri clinici, strumentali e istologici; in particolare 8 pz sono affetti da colangite sclerosante e
7 pz da rettocolite ulcerosa. In due pazienti anziane si ha, invece, aspetto pANNA in fluorescenza
senza alcun corrispettivo sintomatologico, se si
esclude febbricola persistente ed incremento degli
indici di flogosi. Ambedue le pazienti sono portatrici di tratto talassemico.
La colangite sclerosante primitiva è probabilmente, secondo Chapman, una malattia immunomediata, piuttosto che immunologica. In effetti, essa ha aspetti infiammatori granulomatosi cronici
e potrebbe riconoscere come fattore scatenante l’ingresso di batteri o di altri metaboliti tossici nella
circolazione portale in seguito ad alterazioni della
parete intestinale. In letteratura è spesso descritta come concomitante a malattie infiammatorie intestinali27, facendo presupporre un momento patogenetico simile. Secondo alcuni autori, questa associazione, che non sembra dovuta ad un comune
rischio genetico28, è tanto stretta da rasentare l’80100%29,30. Una recente ipotesi30,31 ritiene che queste forme siano il risultato di un danneggiamento
dell’immunità innata riguardante le cellule della
barriera mucosa ed elementi cellulari, comprendenti neutrofili e macrofagi, che interagiscono in
modo patologico con la flora enterica.
C. Defendenti et al.: Frequenza e associazioni cliniche degli anticorpi anti citoplasma dei neutrofili
Si ipotizza che la presenza di antigeni in eccesso sia in grado di indurre uno stimolo policlonale32
con produzione di autoanticorpi a bassa affinità,
diretti verso più componenti dei polimorfonucleati.
Nelle colangiti sclerosanti si rileva, rispetto all’interessamento intestinale, una netta tendenza a
sviluppare overlap con altre specificità autoanticorpali che fanno sconfinare la malattia verso forme di maggiore coinvolgimento d’organo o, in due
casi, verso l’associazione con connettiviti. Infatti,
nella nostra casistica di 8 pazienti con colangite
sclerosante, solo un caso pediatrico non presentava alcun tipo di overlap.
Conclusioni
I risultati del presente osservatorio evidenziano
che gli organi più frequentemente implicati nel caso di positività ANCA sono l’intestino e l’apparato
respiratorio. Essi sono caratterizzati dalla più ampia superficie di esposizione all’ambiente esterno.
■ In 17 casi (34% del totale) è presente una malattia cronica granulomatosa intestinale, definita
come rettocolite ulcerosa. Tra essi si riconoscono
sette positività pANNA e dieci positività per target
antigenico specifico di cui 4 PR3 positivi, 1 positività per anti-elastasi, 3 per anti-BPI, 1 per anti-lattoferrina e 1 per anti-catepsina G. La metà di questi pazienti con target antigenico specifico ed interessamento intestinale ha livelli anticorpali molto
bassi, è in trattamento immunosoppressore e non
presenta manifestazioni di tipo sistemico. Un ulteriore 46% ha livelli intermedi di autoanticorpi che
sono rilevati in corso di riacutizzazioni o di infezioni in atto; spesso si associano a manifestazioni cutanee o artralgie. Nel caso di rettocolite ulcerosa, i
livelli autoanticorpali più alti sono stati raggiunti
per la lattoferrina e la catepsina G, con sintomatologia di particolare severità che però rimane circoscritta all’intestino. Da questi dati sembra che l’intestino fornisca una barriera efficiente all’innesco
di una vera e propria sindrome autoimmune e che
le recidive infettive si associno con la comparsa di
livelli intermedi di ANCA atipici specifici.
■ L’apparato respiratorio è interessato nel 34%
dei casi; il diretto coinvolgimento dell’apparato respiratorio comporta il raggiungimento dei più alti
livelli autoanticorpali. Su 17 pazienti, 11 hanno
specificità per antigeni maggiori: anti-PR3 (tre pazienti) e anti-MPO (otto pazienti). Essi sono affetti da sindromi ANCA correlate. Negli altri cinque
casi si ha positività per ANCA “atipici”, di cui quattro (due anti-BPI positivi e due anti-lattoferrina
positivi) hanno livelli elevati, contemporanea positività ANA ad alto titolo e manifestazioni sistemiche importanti. Le caratteristiche anatomiche dell’apparato respiratorio probabilmente si prestano
ad una più facile estensione dei meccanismi autoimmuni. Nella quasi totalità delle localizzazioni
polmonari è in corso un grave fatto infettivo. In un
caso è stata riscontrata transitoria positività antielastasi e anti-MPO in una paziente con polmonite da Chlamydia caratterizzata da importante
componente flogistica.
■ L’interessamento epatico, 8 casi (16% del totale)
pANNA positivi, è di tipo flogistico-granulomatoso
e riconosce un’origine ascendente. La struttura
complessa del fegato sicuramente influisce sulla
maggiore tendenza allo sviluppo di overlap immunologici che riguardano la quasi totalità dei pazienti. Nella nostra casistica l’apparato gastrointestinale è coinvolto nel 50% dei casi.
■ L’interessamento renale si ha in 4 casi di sindrome rene-polmone con alti livelli di MPO, in un
caso di granulomatosi di Wegener in trattamento
da vent’anni e in un caso di overlap anti-catepsina
G/anticorpo antinucleare ad elevato titolo.
Tutti i pazienti hanno in comune un focolaio infiammatorio e un andamento cronico recidivante
in cui le riacutizzazioni coincidono con manifestazioni di natura infettiva. In alcuni casi si può fare
correlazione tra l’autoantigene coinvolto ed uno
specifico agente microbiologico, avvalorando l’ipotesi di mimetismo molecolare che può condizionale la specificità autoanticorpale.
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Dott. Caterina Defendenti
Ospedale Fatebenefratelli
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Corso di Porta Nuova, 23
20133 Milano
E-mail: [email protected]
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