16-26 Oss - Recenti Progressi in Medicina
annuncio pubblicitario
16 Osservatorio Recenti Prog Med 2010; 101: 16-26 Frequenza e associazioni cliniche degli anticorpi anti citoplasma dei neutrofili. Un’esperienza locale Caterina Defendenti1, Maria Francesca Spina2, Silvia Grosso1, Margherita Longo1, Simona Bollani3, Aldo Cereda4, Simone Saibeni3, Giacinto Guercilena5, Fabiola Atzeni6 , Piercarlo Sarzi-Puttini6 Riassunto. Si sono valutati gli aspetti sierologici e clinici di un gruppo di 50 pazienti risultati positivi in immunofluorescenza per autoanticorpi anti citoplasma dei neutrofili. 17 casi sono classificabili come pANNA (anticorpi nucleari antineutrofili), con quadro antigenico non identificabile ma associato a forme patologiche specifiche come rettocolite ulcerosa (7 pz) e colangite sclerosante (8 pz); due casi hanno diagnosi indeterminata. Ambedue i pazienti sono portatori di tratto talassemico. Altri 18 pazienti sono positivi per antigeni maggiori, anti PR3 (9 pz) e anti MPO (mieloperossidasi, 9 pz); solo il 40% di essi, con livelli autoanticorpali elevati, è inquadrabile come vasculite ANCA-associata. Il 60%, con bassi livelli di autoanticorpi, presenta sintomi clinici variabili con diagnosi non specificata. I pazienti positivi per anticorpi anticitoplasma dei neutrofili (ANCA) atipici conosciuti sono 14 e, nonostante la varietà dei quadri patologici, presentano interessamento granulomatoso o, in due casi, neoplastico dei due organi a più ampio contatto con la flora microbica ambientale, i polmoni e l’intestino. Tutti i casi analizzati hanno un andamento cronico recidivante in cui le riacutizzazioni coincidono con manifestazioni di natura infettiva. Summary. Frequency and clinical associations of antineutrophil cytoplasmic antibodies. A regional experience. Parole chiave. Anticorpi anti citoplasma dei neutrofili, anticorpi nucleari antineutrofili, autoanticorpi BPI (Bacterial Permability Increasing protein), autoanticorpi PR3, granulomatosi di Wegener, malattia infiammatoria dell’intestino, poliarterite nodosa, vasculite sistemica. Key words. Antineutrophil cytoplasmic antibodies, antineutrophil nuclear antibodies, BPI autoantibodies, inflammatory bowel disease, PR3 autoantibodies, polyarteritis nodosa, systemic vasculitis, Wegener’s granulomatosis. Introduzione cali o segmentarie. Lesioni focali portano a formazioni aneurismatiche con conseguenti possibili rotture. Lesioni segmentarie che interessano tutta la circonferenza del vaso sono molto comuni e portano a stenosi o ad occlusione. L’emorragia di organi interni vitali è la più seria complicazione delle vasculiti. Prima dell’introduzione della ciclofosfamide, la mortalità della granulomatosi di Wegener era dell’82% ad un anno (Fauci et al. 1983). Gli anticorpi anti citoplasma dei neutrofili (ANCA) sono il marker sierologico di un significativo gruppo di pazienti con queste patologie2. Le vasculiti rappresentano un gruppo eterogeneo di malattie non frequenti caratterizzate da infiltrazione di cellule infiammatorie e necrosi dei vasi ematici1. Le conseguenze della infiammazione vascolare dipendono dalle dimensioni, dalla sede e dal numero dei vasi ematici interessati. Lo spettro di coinvolgimento va da malattie relativamente lievi, confinate ad un solo organo o vaso, fino a forme rapidamente evolutive e multisistemiche. La parete muscolare delle arterie può sviluppare lesioni fo- Serologic and clinical aspects of 50 positives patients for antineutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA) have been evaluated (age range 7-94 years, mean age 43 years). 40 (80%) were females. Antineutrophil nuclear antibodies (pANNA), in which the antigenic specificity is unknown, were detected in seventeen patients (34%). About half of these cases (8 patients) had primary sclerosing cholangitis and other 7 patients had severe ulcerative colitis. Two pANNA patients, with increased susceptibility to infections, had undefined diagnosis. Both had thalassemic trait. Anti MPO were detected in 9 patients in which segmental lesions prevail and anti-PR3 were detected in 9 patients with granulomatous component. The patients with higher levels of these autoantibodies (40%) had the typical syndromes described in literature (vasculitis ANCA-related) although patients with lower autoantibodies levels (60%) mostly present variable clinical symptoms with unspecified diagnosis. Fourteen patients were positive for atypical ANCA detectable with commercial kits. They present variable clinical symptoms with unspecified diagnosis but show granulomatous or neoplastic lungs and bowel involvement. Both have mostly contact with environmental microorganisms. All cases are characterized by chronic inflammatory lesions in which the relapses correle with infectious disorder. 1Laboratorio di Analisi, 2Unità Operativa di Medicina Interna a indirizzo pneumologico, 3Unità di Medicina Interna, Ospedale Fatebenefratelli, Milano; 4Unità di Medicina, Ospedale Macedonio Melloni, Milano; 5BSN Italia; 6Unità di Reumatologia, Ospedale Universitario L. Sacco, Milano. Pervenuto il 23 settembre 2009. C. Defendenti et al.: Frequenza e associazioni cliniche degli anticorpi anti citoplasma dei neutrofili esteso, in quanto si va da pazienti in età pediatrica (8aa), In particolare, sono stati individuati anticorpi fino a pazienti di 94aa con una media di 43aa . Il sesso contro gli antigeni maggiori PR3 e MPO rispettifemminile rappresenta l’80% dei casi. vamente cANCA (fluorescenza citoplasmatica) e Gli ANCA più frequentemente riscontrati sono quelli pANCA (fluorescenza perinucleare). Essi sono ricodefinibili come pANNA, 17 casi (34% del totale), di cui 8 nosciuti come causa delle più gravi vasculiti sisteassociati clinicamente a colangiti sclerosanti, 7 a rettomiche come la granulomatosi di Wegener (PR3 pocoliti ulcerose e 2 casi senza una diagnosi definita, casitiva) o la sindrome di Churg-Strauss (MPO posiratterizzati da febbricola e incremento degli indici di flogosi. Ambedue sono portatori di tratto talassemico. Overtiva). I neutrofili umani, però, contengono altri tre lap immunologico con altre specificità autoanticorpali si tipi di granuli con diversi costituenti proteici: i graha solo nell’interessamento epatico. Su otto pazienti con nuli azzurrofili che, oltre a PR3 e MPO, contengocolangite sclerosante, cinque presentano positività rino BPI (bactericidal permeability increasing prospettivamente per anti-gp210, AMA tipo M2, SLA/LP e tein), elastasi, catepsina G e azurocidina, i granuli positività ANA di tipo omogeneo, configurando aspetti clisecondari con lactoferrina e lisozima e i granuli ternici, istologici e sierologici di overlap con AIH di tipo I o ziari contenenti gelatinasi. Ciascuno di essi è un cirrosi biliare primitiva (PBC). Altri due casi sono assobersaglio potenziale per una reazione autoimmune. ciati rispettivamente con anti-Sm [diagnosi di lupus eritematoso sistemico (LES)] e anti-SSA/Ro 52-60 (diagnoNon esiste in letteratura una chiara associazione si di dermatopolimiosite). Un tra anticorpi diretti contro caso di colangite sclerosante questi antigeni ‘minori’ e diagnosticato in età pediatrivasculiti sistemiche ed il ca (8 aa) non presenta overSono stati analizzati 50 pazienti risultati poloro significato fisiopatololap immunologico. Esiste una sitivi per ANCA in immunofluorescenza. Essi gico è tutt’ora in corso di stretta correlazione tra masono afferiti in modo casuale presso il nostro definizione. La positività lattie infiammatorie intestilaboratorio in seguito a ricovero o visita amdenominata pANNA (antinali e colangite sclerosante bulatoriale. Nonostante la disomogeneità per le quali si ipotizza una coneutrophil nuclear antibodei quadri clinici riscontrata, nella maggior mune origine infiammatoria dies) non ha un quadro parte è presente una fase caratterizzata da granulomatosa dovuta ad alantigenico conosciuto, ma infiammazione granulomatosa persistente terata capacità di risposta inè marker di infiammazioconfinata ad un organo specifico, dovuta ad dividuale a stimoli ambientaun’alterata capacità di risposta della immune in una malattia specifili. Nel caso di coinvolgimento nità innata ad agenti patogeni. ca come la colangite scleepatico, rispetto a quello inrosante (100% dei casi). testinale sembra esserci una Materiali e metodi Cinquanta pazienti positivi per autoanticorpi ANCA sono stato analizzati retrospettivamente. I campioni di siero sono stati ottenuti da pazienti afferiti al nostro laboratorio con richieste specifiche. Tutti i campioni selezionati erano positivi per ANCA in immunofluorescenza (Granulocytes Mosaic, Euroimmun) alla diluizione 1: 10. I vetrini sono stati valutati microscopicamente da due diversi analisti. I sieri positivi in IFI (immunofluorescenza indiretta) sono stati successivamente analizzati con metodo ELISA per verificare la specifità degli antigeni coinvolti [anti-PR3, MPO, BPI, Elastasi, Catepsina G, Lisozima e Lattoferrina (ANCA COMBI, Chematil)]. I risultati positivi per anticorpi anti-PR3 ed anti-MPO sono stati confermati con metodo ELIA (Phadia, Svezia). Gli overlap immunologici con ENA sono stati valutati con metodo blot (Euroline ANA profile 3, Euroimmun, Lubecca). Per la diagnosi delle malattie epatiche autoimmuni è stato utilizzato il metodo liver immunoblot con antigeni purificati [AMA-M2, 3E(BPO), Sp100, PML, gp210, LKM1, SLA/LP, Ro-52 (Euroimmun, Lubecca)]. I dati clinici ed istologici necessari per precisare la diagnosi sono stati ottenuti retrospettivamente. Risultati I sieri di 50 pazienti positivi per ANCA alla immunofluorescenza sono stati analizzati con metodo ELISA per l’identificazione dei rispettivi autoantigeni e si è valutata la corrispondenza clinica in base a notizie ottenute da ricoveri o dagli ambulatori di gastroenterologia e di immunologia (tabella 1). L’intervallo di età è molto elevata tendenza ad un overlap autoimmune. Seguono, in ordine di frequenza, pazienti con positività specifica per gli antigeni maggiori, anti MPO (9 pazienti) in cui prevalgono lesioni di tipo segmentario e PR3 (9 pazienti), in genere con notevole componente granulomatosa. Per ambedue gli autoantigeni, c’è diretta proporzionalità tra gravità della sintomatologia ed entità dei livelli plasmatici di autoanticorpi. I pazienti con livelli più alti presentano sintomi classici descritti in letteratura che permettono di configurare sindromi specifiche (40%). Nel restante 60% si hanno quadri variabili sia per intensità dei sintomi sia per tipo di organo interessato, considerando che le attuali strategie terapeutiche hanno di molto modificato l’andamento clinico. Cinque pazienti sono positivi per autoanticorpi anti BPI (10% del totale), di cui tre con diagnosi di rettocolite ulcerosa e due con interessamento dell’apparato respiratorio. Dei tre casi positivi per autoanticorpi anti elastasi, il più grave ha diagnosi di poliartrite nodosa ed elevato titolo autoanticorpale, mentre il livello medio è associato ad epatite autoimmune. Bassi livelli si hanno in un paziente pediatrico con rettocolite ulcerosa. I 3 pazienti positivi per anticorpi anti lattoferrina hanno tutti alti livelli e sono ospedalizzati. Un paziente manifesta rettocolite ulcerosa in fase di riacutizzazione, mentre altri due hanno gravi infezioni polmonari in atto. Tutti sono ANA positivi. Anticorpi anti catepsina G sono presenti con livelli elevati in un caso di rettocolite ulcerosa in fase di riacutizzazione, mentre rimangono di incerto significato clinico i bassi livelli riscontrati in un caso pediatrico con faringiti recidivanti associato a poliartralgia e in un caso ANA positivo che manifesta sindrome nefrosica. Due di questi pazienti sono portatori di tratto talassemico. 17 18 Recenti Progressi in Medicina, 101 (1), gennaio 2010 Tabella 1. Schema riassuntivo delle associazioni tra specificità autoanticorpale e manifestazioni cliniche. Specificità pANNA N. 17 Intestino 7 colite ulcerosa Apparato respiratorio Rene Occhi 8 PCS Indetermin. 2 talassemia Associazioni microbiologiche commensali 5 AIH I o cirrosi biliare primitiva 2 ENA Overlap PR3 Fegato 9 Livello basso 2 colite ulcerosa Livello medio 2 colite ulcerosa Staphilococcus aureus 1 opacità polm. Livello Alto 1 Wegener 1 uveite 1 astenia 1 Wegener Overlap MPO pANNA/cANCA 9 Livello basso 1 flogosi Livello medio 3 fibrosi Livello alto 1 Churg- Strauss Streptococcus pneumoniae Chlamydia 4 sindrome rene polmone Overlap Elastasi 1 SCL/70 1 AMAM2 1 CempB 3 Livello basso 1 colite ulcerosa Livello medio 1 AIH I Livello alto 1 poliarterite nodosa Overlap BPI pANNA/cANCA Anticorpo antinucleare 1: 160 omogeneo Staphilococcus (Coagulasi negativo) ANA>1: 640 nucleolare 5 Livello basso 3 colite ulcerosa Livello alto 1 carcinoma rino-faringeo 1 enfisema Pseudomonas Overlap Lattoferrina 3 Livello alto 1 colite ulcerosa 1 ca polmonare 1 polmonite/ pericardite Overlap Catepsina G ND ANA>1: 640 speckled 3 Livello basso 1 faringite recidivante 1 s. nefrosica talassemia ND Livello alto 1 colite ulcerosa/ talassemia Overlap ANA>640 omogeneo MPO/Elastasi 1 Totale 50 ANA 1: 320 Nuclear matrix ANA>640 speckled 1 infezione da Chlamydia 17 9 12 4 sindrome rene polmone 1 Wegener Chlamydia 1 1 5 C. Defendenti et al.: Frequenza e associazioni cliniche degli anticorpi anti citoplasma dei neutrofili In una polmonite da Chlamydia pneumoniae con notevole espressione flogistica si è assistito ad un incremento transitorio medio-alto di autoanticorpi anti MPO ed anti-elastasi. A focolaio risolto, dopo terapia antibiotica specifica, persistevano in circolo solo IgA e IgG anti-Chlamydia. Anticorpi anti-lisozima sono stati osservati a basso titolo solo in associazione con altri ANCA atipici. Discussione AUTOANTICORPI ANTI-PR3 Gli anticorpi anti PR3 sono considerati criteri diagnostici in patologie come granulomatosi di Wegener (GW) e poliangioite microscopica (MPA). Infatti, secondo la definizione CHC (Chapel Hill Consensus Conference), la GW è una granulomatosi ANCA-associata con primario interessamento vascolare sistemico e in particolare con interessamento dei piccoli vasi (arteriole, capillari e venule). Questa definizione implica la presenza di due diverse caratteristiche della malattia: rilievo nel siero di autoanticorpi cANCA con specificità per la proteinasi 3, ed assenza o scarsità di depositi di immunocomplessi nell’area della vasculite3. L’infiammazione granulomatosa coinvolge il tratto respiratorio ed è frequentemente associata a glomerulonefrite necrotizzante. Livello elevato di IgG(100-230 UI/ml): quattro casi Pazienti con livelli molto elevati di IgG soffrono di sintomi d’esordio acuti e gravi non sempre immediatamente riconducibili a vasculite. ■ Solo in due casi si ha diagnosi di granulomatosi di Wegener rispondente ai criteri dell’European Vasculitis Study Group. Uno di essi si manifesta acutamente in una donna di 30 anni con artralgie, compromissione funzionale degli arti inferiori e rilievo anamnestico di infezione da stafilococco aureo; l’evoluzione, in seguito a trattamento immunosoppressore, è molto favorevole e non si evidenzia compromissione renale o polmonare a distanza di cinque anni. La seconda è rappresentativa di esiti di una malattia datata 20 anni, in trattamento immunosoppressore. I polmoni si presentano agli esami strumentali con grossolani esiti fibrodistrofici biapicali che si accompagnano a ispessimento intestiziale perilesionale, a tralci disventilatori ed a focale ispessimento dei foglietti pleurici contigui. Sono presenti bronchiectasie da trazione. Una componente macronodulare bilaterale, in parte scavata, è riconoscibile solo a livello degli apici. L’esame radiologico del cranio e dei seni paranasali accerta ipertrofia della mucosa di rivestimento dei seni mascellari e dei turbinati medi e inferiori delle cavità nasali con iperostosi frontale interna e decalcificazione parziale dei profili ossei della sella turcica. La situazione renale si è stabilizzata con un quadro di insufficienza renale cronica caratterizzata da livelli di creatinina pari a 1,73 mg/dl, azotemia 73 mg/dl e VFG nella norma. ■ Rimane, invece, non definita la diagnosi per una donna di trent’anni che si presenta all’osservazione con intensa astenia. Il rilievo di positività anti PR3 è casuale, in base ad un quadro caratteristico in IFI su pozzetti di tessuto epatico (ANA negativo). La valutazione dei parametri biochimici di funzionalità renale ed epatica sono nella norma, mentre si ha granulocitosi neutrofila e incremento della VES. Il livello di autoanticorpi specifici è superiore a 200 UI/ml. Non si conosce l’evoluzione clinica, ma la presenza di livelli così elevati di autoanticorpi permette di individuare anche fasi molto precoci di una patologia gravata in passato da prognosi negativa. Tabella 2. Classificazione clinica della granulomatosi di Wegener (GW) e della poliangioite microscopica (MPA) in accordo con le definizioni dell’European Vasculitis Study Group. Forma Localizzata Malattia GW Organo coinvolto Sintomi generali* ANCA Alte e basse vie respiratorie No +/- Sistemica iniziale GW, MPA Iniziale interessamento renale o di altri organi Sì + Generalizzata GW, MPA Interessamento più importante Creatinina< 500 micromoli/L Sì + Renale grave GW, MPA Grave compromissione renale Creatinina >500 micromoli/L Sì + Refrattaria GW, MPA Progressione a dispetto della terapia immunosoppressiva Sì +/- *Per sintomi generali si intendono: febbre, sudorazioni notturne, perdita di peso, malessere, affaticamento 19 20 Recenti Progressi in Medicina, 101 (1), gennaio 2010 ■ Un quarto caso, riguardante un uomo di trent’anni, è esordito acutamente in una situazione di completo benessere, con congiuntivite pseudomembranosa, emovitreo dell’occhio destro e uveite dell’occhio sinistro rapidamente ingravescenti. I dati ematochimici evidenziano granulocitosi neutrofila, consumo delle componenti C3 e C4 del complemento. Non si ha interessamento polmonare e renale. L’esame radiologico del cranio e dei seni paranasali evidenzia ipertrofia della mucosa di rivestimento dei turbinati medi e inferiori, soprattutto a destra. È stata impostata una terapia corticosteroidea. Il coinvolgimento oculare è una eventualità molto rara e le segnalazioni in letteratura sono scarse. Secondo Power, che ha studiato una serie di otto pazienti4 con sclerite (sola o combinata con cheratite), il livello di cANCA si è normalizzato nella metà dei pazienti dopo immunosoppressione, anche se tutti hanno presentato remissione clinica con conseguente interruzione del trattamento. Successivamente, cinque pazienti hanno subìto una ricaduta e per quattro non c’è stata una riconversione del livello plasmatico di ANCA. Secondo questo autore, nel caso di patologia oftalmica, il livello sierico di autoanticorpi non correla con la severità sintomatologica e l’assetto clinico rimane il parametro più importante per le decisioni terapeutiche. Le complicanze oftalmiche si verificano approssimativamente dal 28 al 45% dei pazienti anti PR3 positivi e si hanno manifestazioni cliniche nel 16%5. Alcune di esse, pseudotumori orbitali (il coinvolgimento orbitale di solito è secondario a contigua malattia sinusale) scleriti e interessamento corneale, sono osservate più frequentemente. Altre manifestazioni includono congiuntiviti, uveiti, vasculite retinica e neuropatia ottica. Molti casi appaiono come diffusi o nodulari, ma alcuni possono manifestarsi come malattie necrotizzanti indicando un severo coinvolgimento sistemico e la necessità di una terapia più aggressiva. Livello intermedio IgG (40-80UI/ml): tre casi ■ Due dei tre casi (F 22 aa e M 19 aa) con livello intermedio, hanno diagnosi di malattia infiammatoria intestinale e non sono in trattamento steroideo al momento del rilievo della positività ANCA. Essi presentano aspetti molto simili dal punto di vista sierologico con overlap in IFI pANCA/cANCA, e dal punto di vista istologico con lesioni ulcerative circoscritte a livello rettale e flogosi discreta a livello del tenue e del colon. In un caso è stato isolato stafilococco aureo nelle feci e viene segnalata una iniziale compromissione sistemica con eritema nodoso e artralgia che ha reso necessario l’uso di immunosoppressori. ■ Un terzo caso riguarda una donna di 45 anni che viene ricoverata per accertamenti in seguito ad uveite e al rilievo radiologico di opacità polmonare di incerta origine. All’anamesi viene riferita fin dall’infanzia rinocongiuntivite recidivante. La ricerca di anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili in immunofluorescenza è nettamente positiva per cANCA su vetrini fissati sia in etanolo che in formalina, mentre la ricerca di anticorpi anti PR3 in ELISA è positiva solo con uno dei due metodi utilizzati in comparazione. L’ipotesi più immediata per giustificare questa differenza analitica riguarda la presenza di diversi determinanti antigenici nelle due preparazioni commerciali. L’andamento clinico è attenuato ed è più fibrosante che granulomatoso. Già in altri lavori che prendono in considerazione la positività ANCA nella sclerosi sistemica6 è stata rilevata discrepanza tra il risultato in fluorescenza e quello in ELISA. Gli autori configurano la possibilità che siano coinvolti diversi epitopi e sottolineano l’importanza di combinare il test in immunofluorescanza e il test immunoenzimatico per la determinazione degli ANCA. Livello basso IgG(<40UI/ml): due casi ■ Bassi livelli sono stati identificati in due pazienti (M 30 aa e F 30 aa) affetti da rettocolite ulcerosa in trattamento cronico con corticosteroidi e azatioprina. La terapia influisce sicuramente sia sui livelli di autoanticorpi riscontrati, sia sulle manifestazioni cliniche. In particolare, non ci sono sintomi che possano indirizzare verso patologie autoimmuni sistemiche. Il quadro in immunofluorescenza è overlap pANCA/cANCA con netta positività sui vetrini fissati in formalina. I due pazienti sono seguiti da anni nell’ambulatorio di gastroenterologia e allo stato attuale non si hanno segni di compromissione epatica o renale né una tendenza all’aumento dei livelli di anti-PR3 nel siero. Autoanticorpi anti-MPO In letteratura gli autoanticorpi anti MPO sono stati descritti nel 45% dei casi di poliangioite microscopica e nel 65% dei casi di s. di Churg-Strauss. Nella nostra casistica i pazienti positivi per anticorpi anti-MPO sono 9, il 18% dei pazienti esaminati. Cinque di essi, con livelli di autoanticorpi compresi tra 50 e 100 UI/ml, presentano patologie ben inquadrabili come la sindrome rene-polmone (4 pz.) e la sindrome di Churg-Strauss (1 pz.). I casi con livelli medi di autoanticorpali sono tre e manifestano un esclusivo impegno polmonare ad andamento cronico fibrosante. Infine una paziente con livelli molto bassi di autoanticorpi anti MPO non assume terapia immunosoppressiva ma è seguita ambulatoriamente per il persistere di elevati indici di flogosi. In 2 casi si ha overlap rispettivamente con anticorpi anti SCL/70 (anticorpi anti topoisomerasi I) e anti-centromero (anti-CEMPB) e con anticorpi anti mitocondrio associati ad anti gp210 in assenza di un supporto clinico o istologico che permetta di formulare diagnosi di cirrosi biliare primitiva (PBC) o sclerodermia. C. Defendenti et al.: Frequenza e associazioni cliniche degli anticorpi anti citoplasma dei neutrofili Sia la sclerodermia che la PBC sono caratterizzate istologicamente da un basso grado di infiammazione e fibrosi cronica dei rispettivi organi bersaglio. Livello alto IgG: cinque casi Livelli elevati di autoanticorpi anti MPO sono stati riscontrati in quattro pazienti con sindrome rene-polmoni e in una paziente con sindrome di Churg-Strauss. La sindrome rene-polmoni è un disordine potenzialmente letale caratterizzato da diffusa emorragia alveolare dovuta a capillarite polmonare associata a glomerulonefrite rapidamente progressiva7. Le vasculiti ANCA positive rappresentano approssimativamente il 60% dei casi mentre la sindrome di Goodpasture il 20%; altri casi si hanno nel contesto del LES8. Sono state descritte forme idiopatiche e forme correlate con infezioni. L’interessamento polmonare può essere fulminante oppure avere un decorso più subdolo ed essere rilevato solo al lavaggio bronco-alveolare. La biopsia renale evidenzia glomerulonefrite proliferante extracapillare e l’immunoistochimica facilita il rilievo e la definizione della malattia sistemica. La diagnosi differenziale8 si basa su indicazioni cliniche, radiologiche, anatomo-patologiche e di laboratorio. In particolare i test sierologici indicano un orientamento terapeutico: l’associazione con ANCA richiede trattamento con corticosteroidi e agenti immunosoppressori come ciclofosfamide o azatioprina. In questi casi la rapidità di intervento condiziona la prognosi in quanto limita la progressione del danno renale. Nei quattro casi riportati l’interessamento dei reni e dei polmoni era di vario grado. ■ L’esordio più drammatico si è manifestato con emorragia alveolare in una paziente sudamericana di 22 anni9. Al momento del ricovero era già presente una forte compromissione renale con creatinina pari a 17 mg/dl, indice di un danno prolungatosi nel tempo e probabilmente diagnosticato solo in seguito ad un evento drammatico come l’emorragia alveolare. Tre mesi prima era stata segnalata ematuria non indagata. L’evoluzione della malattia è stata quindi verso esiti renali permanenti nonostante il completo ripristino della funzionalità polmonare. La plasmaferesi non ha migliorato il quadro clinico e si è reso necessario un trattamento dialitico cronico. La paziente era positiva anche per autoanticorpi antiSCL/70: secondo alcuni autori esiste un subset di SSc associato esclusivamente a insufficienza renale normotensiva e riconoscibile dalla presenza di pANCA. In questo gruppo è altamente probabile lo sviluppo di emorragia polmonare. Dal punto di vista microbiologico era presente un’infezione da Chlamydia con positività sierologica IgM e IgG a basso titolo. In letteratura si hanno poche segnalazioni riguardanti il rapporto tra Chlamydia e positività ANCA-MPO10. È possibile una correlazione, sia per le modalità di crescita intracellulare obbligatoria del microrganismo che ne favorisce la sopravvivenza nei polimorfonucleati, sia per la produzione di chlamydial Heat Shock Protein (cHSP) in grado di indurre severe lesioni endoteliali. ■ Un esordio meno drammatico si è verificato in un’altra paziente di 33 aa, anch’essa di nazionalità sudamericana. Anche in questo caso si segnalava positività ANA con titolo >1: 640, riferibile alla presenza di autoanticorpi anti ciclina ed anti istoni. A livello bronchiale era stato isolato Streptococco pneumoniae. L’esame radiologico dei polmoni segnalava numerosi focolai addensativi a vetro smerigliato e limitato versamento pleurico. Era presente emoftoe. Le lesioni più gravi riguardavano il rene con quadro morfologico espressivo di glomerulonefrite proliferativa extracapillare. La terapia con corticosteroidi e ciclofosfamide ha indotto un rapido miglioramento e un arresto della progressione della insufficienza renale. La plasmaferesi non ha modificato la prognosi. Dopo un periodo di trattamento dialitico cronico, la paziente è stata sottoposta a trapianto renale. ■ Livelli elevati di autoanticorpi sono stati riscontrati in altre due pazienti, rispettivamente di 94 e di 76aa. La prima è deceduta per emorragia alveolare e progressiva anuria. A livello polmonare erano presenti esiti fibrotici apicali e l’ecografia addominale riferiva nefrosclerosi bilaterale. Era in corso una infezione urinaria da Streptococcus fecalis. La seconda paziente presenta tutt’ora una storia clinica con fasi alterne di remissione e riacutizzazione che hanno lasciato esiti a livello renale e polmonare. La TAC polmonare descrive alterazioni fibrosiche peribronchiectasiche, bronchiectasie e diffuso ispessimento delle ramificazioni segmentarie e sub-segmentarie bronchiali lobari inferiori. Viene riportata una lunga storia di ricoveri conseguenti ad infezioni polmonari e pleuriti con versamento, risolti con terapia antibiotica ad ampio spettro. Il contemporaneo interessamento renale ha indotto glomerulopatia cronica proteinurica e quindi uremia terminale attualmente in trattamento dialitico. La paziente soffriva di sindrome nefritica già dall’età di 29 anni e la positività antiMPO era rilevabile nell’anamnesi remota in assenza di provvedimenti immunosoppressivi. Attualmente la terapia cortisonica ha consentito un graduale, parziale, recupero della funzione renale residua. ■ Un solo caso di sindrome di Churg-Strauss riguarda una paziente di 66 aa. L’evoluzione è controllata dalla terapia steroidea e la diagnosi risale a 10 anni fa, sulla base di biopsia muscolare che evidenziava vasculite leucocitoclastica con interessamento dei piccoli vasi e infiltrato flogistico costituito da linfociti, istiociti, neutrofili e con presenza di eosinofili in sede intravascolare. 21 22 Recenti Progressi in Medicina, 101 (1), gennaio 2010 Attualmente, nonostante la terapia, il livello di anticorpi anti MPO è >50 UI/ml e vengono segnalati incremento di beta 2 microglobulina, indici di flogosi elevati e spiccata eosinofilia (36%). Il quadro patologico polmonare è rilevabile strumentalmente, mentre l’obbiettività clinica è negativa. La TAC toracica descrive presenza bilaterale di micronodulazioni del parenchima con diffuso ed esteso, anche se modesto, ispessimento delle pareti di tutte le segmentazioni bronchiali senza segni di infarcimento mucoide. Viene segnalata una transitoria atelettasia al campo polmonare medio inferiore destro. Dal punto di vista clinico si ha iperpiressia, dolori muscolari, lesioni cutanee definite come psoriasiche e manifestazioni neuritiche con ipoestesia elettivamente localizzata al dorso del piede sinistro. Livello intermedio IgG: tre casi ■ I tre pazienti con livello intermedio di autoanticorpi anti MPO (circa 50 UI/ml) hanno aspetti clinici molto simili tra loro, caratterizzati da episodi infettivi intercorrenti, leucocitosi neutrofila e persistenza di elevati indici di flogosi. Tutti presentano esclusivo interessamento polmonare con fibrosi di vario grado e, per motivi non noti, diversa prognosi. Si va da manifestazioni molto lievi con esiti fibrotici biapicali in assenza di alterazioni funzionali in un uomo di 76aa, ad un quadro di media gravità con fibrosi polmonare e sindrome disventilatoria mista ostruttivo-restrittiva in una donna di 67aa, fino a fibrosi polmonare diffusa, end-stage in un uomo di 56aa. I due casi più gravi sono in trattamento corticosteroideo. Livello basso: un caso ■ Ancora più attenuate sono le manifestazioni cliniche in una paziente di 86 aa con bassi livelli di anticorpi anti-MPO (<30 UI/ml). Essa presenta persistenti indici di flogosi in assenza di fenomeni infettivi intercorrenti o di sintomi compatibili con connettivite o vasculite in atto. La paziente è seguita ambulatorialmente già da alcuni anni. Il livello di creatinina si è mantenuto su valori stabili pari a 1,37 e non è presente compromissione polmonare. Non è stata impostata terapia immunosoppressiva. Autoanticorpi anti-elastasi La positività anti-elastasi è stata definita solo in tre pazienti (6% del totale). In due casi viene isolato stafilococco coagulasi negativo, rispettivamente in ulcere cutanee (St. spp.) e nell’emocultura (St. capitis). In IFI, gli autoanticorpi anti-elastasi si rivelano con marcata fluorescenza a distribuzione grossolana citoplasmatica sui vetrini fissati in formalina. Sui vetrini fissati in etanolo, invece, la distribuzione è perinucleare con addensamento tanto blando intorno al nucleo da sembrare una distribuzione citoplasmatica, rimarcando la somiglianza strutturale di questo autoantigene con la proteinasi 3. Questa positività è molto rara e difficilmente inquadrata nell’ambito delle casistiche disponibili. Weisner et al.11 sostengono che gli autoanticorpi anti-elastasi sono frequenti nelle lesioni del setto indotte da cocaina e che la presenza di anticorpi anti elastasi può discriminare questa entità clinica dalla granulomatosi di Wegener. In un lavoro di Talor2 che prende in considerazione un ampio gruppo di soggetti, sono stati riscontrati pochissimi casi di positività anti-elastasi, nessuno dei quali associato all’abuso di cocaina. Solo ad un paziente era stata diagnosticata granulomatosi di Wegener. Tutti gli altri erano definiti come «other diagnosis». Il caso più interessante riguarda un soggetto di sesso maschile di 44 anni, con disturbi neurologici come ipoacusia bilaterale all’anamnesi, paziente che si presenta all’osservazione per la comparsa, nei 2 mesi precedenti, di febbre e di ulcere torpide agli arti inferiori, già trattate con terapia antibiotica imprecisata, senza beneficio. L’esame microbiologico permette di isolare stafilococco coagulasi negativo. Il quadro istologico è coerente con la diagnosi di vasculite e suggestiva di una forma di panarterite nodosa. Il paziente ha risposto molto bene al trattamento con cortisonici e ciclofosfamide12. Nel caso in questione si configura un aspetto particolare, già segnalato da Nassberger13 nel 1989: dal punto di vista sierologico coesistono positività ANA molto intensa, nDNA negativa ed anticorpi anti-elastasi. Queste caratteristiche erano state rilevate su 6 di 104 pazienti con diagnosi di LES. L’articolo di Nassberger riporta che i pazienti con più alta concentrazione di anticorpi anti-elastasi sono deceduti dopo un rapidissimo coinvolgimento del cervello e del rene e quindi propone che Ab anti-elastasi possano essere un marker di coinvolgimento neurologico in alcuni pazienti con LES, in assenza di anamnesi per malattia indotta da droghe. Meno definibili sono altri due casi con livello più basso di autoanticorpi. In particolare un soggetto di sesso femminile, 84 anni, già da tempo in trattamento con corticosteroidi per una forma di epatite criptogenetica di probabile natura autoimmune, viene ricoverata in stato febbrile e con intensa anemizzazione per sanguinamento di varici esofagee. In tutte le emoculture viene isolato staphiloccus capitis. Si ha identità di genere, ma non identità di specie, tra gli stafilococchi rilevati nei due casi anti-elastasi positivi e quelli isolati nei casi PR3 positivi. I due autoantigeni sono a loro volta molto simili: in effetti l’elastasi ha una stretta omologia con PR3 e qualche volta simula un aspetto cANCA in immunofluorescenza. In combinazione con PR3, inoltre, stimola il fattore tessutale endoteliale e può indurre infiammazione vascolare14. Infine, una positività anti-elastasi a livello molto basso (index 1,4) è stata rilevata in una paziente pediatrica con diagnosi di rettocolite ulcerosa. C. Defendenti et al.: Frequenza e associazioni cliniche degli anticorpi anti citoplasma dei neutrofili L’indagine in IFI evidenzia aspetto pANCA in etanolo e cANCA in formalina. È possibile un overlap tra pANNA, marker di IBD, e anticorpi anti elastasi. L’andamento clinico e gli aspetti bioumorali ed istologici non si differenziano da quelli classici delle malattie infiammatorie intestinali. Autoanticorpi anti-BPI La Bactericidal/Permeability-Increasing protein (BPI) è una proteina pluripotente espressa nell’uomo principalmente dai neutrofili15. Essa è dotata di una forte attività antimicrobica contro i batteri gram negativi e di un’attività neutralizzante le endotossine. La BPI, mobilizzata con i neutrofili in risposta ad invasione da batteri gram negativi, può promuovere la morte batterica intracellulare ed extracellulare, la neutralizzazione ed eliminazione delle tossine e la consegna alle cellule dendritiche degli antigeni di membrana. La sua espressione tessutale nei fibroblasti del derma e degli epiteli può amplificare i livelli locali di BPI e l’interazione locale con batteri gram negativi ed endotossine, circoscrivendo localmente l’infezione e l’infiammazione e limitando l’interessamento sistemico. Sembra che gli autoanticorpi contro questa proteina possano inibirne l’attività e contribuire potenzialmente a una malattia infiammatoria cronica. Essi vengono rilevati in malattie di diversa etiologia, come la fibrosi cistica, il deficit di TAP o le malattie infiammatorie intestinali16. Le comuni caratteristiche di queste condizioni sono sia l’esposizione cronica e intensa dell’ospite a batteri gram negativi e alle loro endotossine, sia alterazioni genetiche di base, ben identificate nel caso della fibrosi cistica e nel deficit di TAP e sospettate nel caso di IBD. Secondo Schultz16, l’eccesso di antigene ed il mimetismo molecolare su un terreno predisposto sarebbero alla base della positività anti-BPI. In particolare, si ha stretta somiglianza con certi epitopi di BPI e specifiche proteine di Escherichia coli e di Pseudomonas aeruginosa. Il mimetismo molecolare può essere il meccanismo di sviluppo di autoanticorpi, quando l’esposizione a batteri gram negativi è cronica e accompagnata da un accumulo locale di neutrofili con prolungata presentazione di BPI legata a particelle di membrana dei gram negativi alle cellule dendritiche immature. Inoltre, l’abbondante e persistente accumulo di endotossine può sopraffare la capacità di detossificazione dei macrofagi locali e delle cellule dendritiche, permettendo una persistente attivazione di cellule dendritiche e di cellule B. Dai dati raccolti nella nostra esperienza i pazienti positivi per BPI sono 5. ■ Tre casi, con bassi livelli di autoanticorpi, hanno in comune la diagnosi di rettocolite ulcerosa in trattamento e in fase di remissione. ■ Altre due pazienti di sesso femminile, rispettivamente di 84 e 30 anni, hanno invece livelli più alti di autoanticorpi anti BPI e soffrono rispettivamente di morbo di Crohn associato ad enfisema polmonare nel primo caso e di carcinoma rinofaringeo indifferenziato, con secondarismi polmonari, nel secondo caso. Quest’ultimo manifesta dermatomiosite insorta dopo trattamento antineoplastico. Sembra che il coinvolgimento dell’apparato respiratorio comporti una risposta autoimmune più vigorosa che non nel caso del solo interessamento intestinale. Autoanticorpi anti-lattoferrina La lattoferrina è una proteina multifunzionale legante il ferro presente in molte secrezioni mucose e nei granuli secondari dei leucociti polimorfonucleati. Gli anticorpi anti-lattoferrina sono stati descritti in molte malattie immunologiche, incluso il LES, senza che sia stato definito il loro ruolo. Secondo alcuni autori17,18 la frequenza di questa associazione è elevata, specie se è presente overlap con altri autoanticorpi ed il livello sierico anticorpale correla con le manifestazioni cliniche. Al contrario, nelle malattie infiammatorie intestinali e nella colangite sclerosante la positività antilattoferrina, secondo alcuni autori, ha un significato clinico limitato19. I tre pazienti risultati positivi nella nostra casistica per anticorpi anti-lattoferrina hanno tutti elevati livelli, di cui una con interessamento intestinale e due con interessamento polmonare. ■ La paziente (46 aa) con diagnosi di rettocolite ulcerosa presenta, al momento della titolazione degli autoanticorpi, una severa riacutizzazione della malattia intestinale non responsiva alla terapia corticosteroidea a dosaggi medio-alti per via orale. ■ Altre due pazienti, rispettivamente di 58 aa e 40 aa, presentano una grave infezione polmonare in atto al momento del rilievo di autoanticorpi anti lattoferrina, risolta con trattamento antibiotico e corticosteroideo. In nessuno dei due casi viene riportato l’agente etiologico e ambedue sono ANA positive ad alto titolo. Di una sola paziente (58 aa) si hanno notizie cliniche dettagliate. Essa ha una storia di tabagismo inveterato ed una positività per HBSAg dall’età di 18 aa. Al momento dell’osservazione viene diagnosticato microcitoma polmonare. È presente poliartralgia e positività Scl/70 e SSARo60, ma non si ha una chiara diagnosi di connettivite. La complessità del quadro clinico fa supporre che alle alterazioni di tipo autoimmune abbiano probabilmente concorso molti fattori raccolti nell’anamnesi. In particolare, la presenza di uno stimolo meccanico cronico indotto dal tabagismo con abbondante accumulo di muco, già di per sé ricco di lattoferrina, è in grado di favorire la persistenza di agenti microbici con conseguenti meccanismi di mimetismo molecolare e di eccesso di antigene. 23 24 Recenti Progressi in Medicina, 101 (1), gennaio 2010 La persistenza in circolo di HBSAg rappresente un ulteriore stimolo cronico per il sistema immunitario in quanto il virus dell’epatite B non è strettamente epatotropico e recenti studi hanno trovato che può infettare direttamente cellule mononucleate del sangue periferico così come cellule del midollo osseo e cellule delle linea linfoblastoide. Autoanticorpi anti-catepsina G La catepsina G esplica attività antimicrobica, ma sembra anche svolgere un ruolo importante nella regolazione dell’infiammazione, in quanto favorisce la presentazione dell’antigene, incrementa i livelli di TFN solubile ed inibisce la fagocitosi dei neutrofili apoptotici da parte dei macrofagi. Essa sembra sottoregolare l’infiammazione mediante decremento della funzione complemento-mediata dei neutrofili20. Anticorpi diretti contro questa proteina sono stati riscontrati in diverse malattie autoimmuni senza che sia stato chiarito il loro ruolo effettivo. Essi sono stati rilevati nel 40% dei casi in un tipo refrattario di rettocolite ulcerosa21. La loro prevalenza è significativamente più alta nelle forme più severe all’endoscopia, rispetto a quelle lievi o moderate. La prevalenza e i titoli di questi autoanticorpi sono significativamente più alti durante le fasi attive della malattia22. Si ritiene che gli anticorpi anti catepsina G possano inattivare la proteina bersaglio e favorire il danneggiamento della mucosa. La presenza degli autoanticorpi anti catepsina G in connettiviti e nell’artite reumatoide non ha per ora un ruolo definito, per quanto riguarda sia la patogenesi, sia le manifestazioni cliniche23. Le tre pazienti positive rilevate nella nostra casistica presentano quadri clinici variabili e correlabili fra loro solo per la presenza di flogosi acuta. ■ Il caso con livelli più alti, contrariamente a quanto si è verificato per le altre specificità antigeniche ANCA, coinvolge l’intestino e riguarda una paziente di 25 anni affetta da rettocolite ulcerosa. Il rilievo della positività anti catepsina viene fatto in una fase di riacutizzazione della malattia nota da dieci anni. La paziente presenta anemia multifattoriale in quanto portatrice di beta-talassemia e incremento degli indici di flogosi. Il trattamento con steroidi non comporta beneficio e si rende necessaria una terapia con farmaci biologici. Dal punto di vista sierologico si ha positività anticorpo antinucleare (ANA) ad alto titolo con quadro omogeneo. ■ Le altre due pazienti, con bassi livelli di anticorpi anti catepsina G, hanno positività ANA e manifestazioni sistemiche. Una di esse (16 aa) ha una lunga storia di faringiti recidivanti ed esegue controlli per la comparsa di poliartralgie nel corso di riacutizzazione flogistica a livello delle vie aeree superiori, mentre la seconda (28 aa), affetta da beta-talassemia, manifesta acutamente sindrome nefrosica, nefromegalia sinistra, iperpiressia e incre- mento del D Dimero. Si ha una elevata positività ANA-speckled associata a pattern antigenico non definito, rilevabile con Westernblot. È interessante la correlazione tra positività ANCA e talassemia. Essa è da ricercare nei difetti dell’immunità innata, frequentemente descritti in questa malattia. Si ritiene che un difetto della funzione fagocitaria (neutrofili, monociti/macrofagi), in parte dovuto a dismetabolismo del ferro, sia implicato nella ridotta resistenza a batteri patogeni24. Questo è stato dimostrato soprattutto per i neutrofili ma coinvolge allo stesso modo l’attività fagocitaria e la generazione di componenti battericide dei monociti. Anticorpi nucleari antineutrofili Gli autoanticorpi definiti pANNA (anti-neutrophil nuclear antibody = anticorpi nucleari antineutrofili), sono diretti contro componenti non ancora note dei polimorfonucleati. Essi hanno caratteristiche particolari in vitro: è stato dimostrato che se i linfociti T di soggetti con vasculite autoimmune proliferano in risposta a PR3 e MPO25, i sieri di soggetti con RU, pANCA positivi non attivano il burst ossidativo dei neutrofili e non inducono espressione di molecole di adesione o di attivazione26. Nonostante il target indefinito, essi sono marker di forme specifiche come la colangite sclerosante in cui vengono rilevati nel 100% dei casi e la rettocolite ulcerosa. Nella nostra casistica la positività pANNA rappresenta una parte consistente, pari al 34% del totale. In quindici casi la diagnosi è definita secondo parametri clinici, strumentali e istologici; in particolare 8 pz sono affetti da colangite sclerosante e 7 pz da rettocolite ulcerosa. In due pazienti anziane si ha, invece, aspetto pANNA in fluorescenza senza alcun corrispettivo sintomatologico, se si esclude febbricola persistente ed incremento degli indici di flogosi. Ambedue le pazienti sono portatrici di tratto talassemico. La colangite sclerosante primitiva è probabilmente, secondo Chapman, una malattia immunomediata, piuttosto che immunologica. In effetti, essa ha aspetti infiammatori granulomatosi cronici e potrebbe riconoscere come fattore scatenante l’ingresso di batteri o di altri metaboliti tossici nella circolazione portale in seguito ad alterazioni della parete intestinale. In letteratura è spesso descritta come concomitante a malattie infiammatorie intestinali27, facendo presupporre un momento patogenetico simile. Secondo alcuni autori, questa associazione, che non sembra dovuta ad un comune rischio genetico28, è tanto stretta da rasentare l’80100%29,30. Una recente ipotesi30,31 ritiene che queste forme siano il risultato di un danneggiamento dell’immunità innata riguardante le cellule della barriera mucosa ed elementi cellulari, comprendenti neutrofili e macrofagi, che interagiscono in modo patologico con la flora enterica. C. Defendenti et al.: Frequenza e associazioni cliniche degli anticorpi anti citoplasma dei neutrofili Si ipotizza che la presenza di antigeni in eccesso sia in grado di indurre uno stimolo policlonale32 con produzione di autoanticorpi a bassa affinità, diretti verso più componenti dei polimorfonucleati. Nelle colangiti sclerosanti si rileva, rispetto all’interessamento intestinale, una netta tendenza a sviluppare overlap con altre specificità autoanticorpali che fanno sconfinare la malattia verso forme di maggiore coinvolgimento d’organo o, in due casi, verso l’associazione con connettiviti. Infatti, nella nostra casistica di 8 pazienti con colangite sclerosante, solo un caso pediatrico non presentava alcun tipo di overlap. Conclusioni I risultati del presente osservatorio evidenziano che gli organi più frequentemente implicati nel caso di positività ANCA sono l’intestino e l’apparato respiratorio. Essi sono caratterizzati dalla più ampia superficie di esposizione all’ambiente esterno. ■ In 17 casi (34% del totale) è presente una malattia cronica granulomatosa intestinale, definita come rettocolite ulcerosa. Tra essi si riconoscono sette positività pANNA e dieci positività per target antigenico specifico di cui 4 PR3 positivi, 1 positività per anti-elastasi, 3 per anti-BPI, 1 per anti-lattoferrina e 1 per anti-catepsina G. La metà di questi pazienti con target antigenico specifico ed interessamento intestinale ha livelli anticorpali molto bassi, è in trattamento immunosoppressore e non presenta manifestazioni di tipo sistemico. Un ulteriore 46% ha livelli intermedi di autoanticorpi che sono rilevati in corso di riacutizzazioni o di infezioni in atto; spesso si associano a manifestazioni cutanee o artralgie. Nel caso di rettocolite ulcerosa, i livelli autoanticorpali più alti sono stati raggiunti per la lattoferrina e la catepsina G, con sintomatologia di particolare severità che però rimane circoscritta all’intestino. Da questi dati sembra che l’intestino fornisca una barriera efficiente all’innesco di una vera e propria sindrome autoimmune e che le recidive infettive si associno con la comparsa di livelli intermedi di ANCA atipici specifici. ■ L’apparato respiratorio è interessato nel 34% dei casi; il diretto coinvolgimento dell’apparato respiratorio comporta il raggiungimento dei più alti livelli autoanticorpali. Su 17 pazienti, 11 hanno specificità per antigeni maggiori: anti-PR3 (tre pazienti) e anti-MPO (otto pazienti). Essi sono affetti da sindromi ANCA correlate. Negli altri cinque casi si ha positività per ANCA “atipici”, di cui quattro (due anti-BPI positivi e due anti-lattoferrina positivi) hanno livelli elevati, contemporanea positività ANA ad alto titolo e manifestazioni sistemiche importanti. Le caratteristiche anatomiche dell’apparato respiratorio probabilmente si prestano ad una più facile estensione dei meccanismi autoimmuni. Nella quasi totalità delle localizzazioni polmonari è in corso un grave fatto infettivo. In un caso è stata riscontrata transitoria positività antielastasi e anti-MPO in una paziente con polmonite da Chlamydia caratterizzata da importante componente flogistica. ■ L’interessamento epatico, 8 casi (16% del totale) pANNA positivi, è di tipo flogistico-granulomatoso e riconosce un’origine ascendente. La struttura complessa del fegato sicuramente influisce sulla maggiore tendenza allo sviluppo di overlap immunologici che riguardano la quasi totalità dei pazienti. Nella nostra casistica l’apparato gastrointestinale è coinvolto nel 50% dei casi. ■ L’interessamento renale si ha in 4 casi di sindrome rene-polmone con alti livelli di MPO, in un caso di granulomatosi di Wegener in trattamento da vent’anni e in un caso di overlap anti-catepsina G/anticorpo antinucleare ad elevato titolo. Tutti i pazienti hanno in comune un focolaio infiammatorio e un andamento cronico recidivante in cui le riacutizzazioni coincidono con manifestazioni di natura infettiva. In alcuni casi si può fare correlazione tra l’autoantigene coinvolto ed uno specifico agente microbiologico, avvalorando l’ipotesi di mimetismo molecolare che può condizionale la specificità autoanticorpale. Bibliografia 1. Watts R.A, Scott D. Classification and epidemiology of the vasculitides. Baillière’s Clinical Rheumathology, vol. 11, n. 2, May 1997. 2. Talor MV, Stone JH, Stebbing J, et al. Antibodies to selected minor target antigens in patients with antineutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA). Clinical and Experimental Immunology 2007; 150: 42-8. 3. Lamprecht P, Gross WL. Wegener’s granulomatosis. Herz 2004; 29: 47-56. 4. Power WJ,Rodriguez A, Neves RA, et al. Disease relapse in patients with ocular manifestation of Wegener granulomatosis. Ophthalmology 1995; 102: 154-60. 5. Pavesio CE, Meier FM, et al. Systemic disorders associated with episcleritis and scleritis. Current Opinion in Ophthalmology 2001; 12: 471-78. 6. Ruffatti A, Sinico RA. Autoantibodies to proteinase 3 and myeloperoxidase in systemic sclerosis. J Rheumatology 2002: 29: 5; 918-23 7. De Groot K, Schnabel A. Pulmonary-renal syndrome. Internist (Berl) 2005; 46: 769-81; quiz 782. 8. Endo H, Hosono T, Kondo H. Anti-neutrophil cytoplasmic autoantibodies in 6 patients with renal failure and systemic sclerosis. J Rheumatol 1994; 21: 864-70. 9. Defendenti C, Spina MF. Un caso di emorragia alveolare in sindrome rene-polmone anti-mieloperossidasi e anti SCL/70 positiva. Recenti Prog Med 2009; 100: 361-64. 10. Iyoda M, Kuroki A, Sugisaki T, et al. Chlamydia pneumoniae infection and MPO-ANCA- associated glomerulonephritis. Nephrol Dial Transplant 2007; 22: 965-6. Epub 2006 Oct 17. 11. Weisner O, Russell KA, et al. Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies reacting with human neutrophil elastase as a diagnostic marker for cocaine-induced midline destructive lesions but not autoimmune vasculitis. Arthritis Rheum 2004; 50: 2954-65. 25 26 Recenti Progressi in Medicina, 101 (1), gennaio 2010 12. Defendenti C, Cereda A, Saudelli M, et al. Un caso di poliarterite nodosa anti-elastasi e ANA positiva. Microbiologia Medica 2008; 23: 183-5. 13. Nässberger I, Jonsson H, Sjöholm AG, et al. Circulating anti-elastase in systemic lupus erythematosus. Lancet 1989; 1: 509. 14. Haubitz M, Gerlach M, Kruse HJ, Brunkhorst R, et al. Endothelial tissue factor stimulation by proteinase 3 and elastase. Clin Exp Immunol 2001; 126: 584-8. 15. Schultz H, Weiss JP. The bactericidal/permeabilityincreasing protein (BPI) in infection and inflammatory disease. Clin Chim Acta 2007; 384: 12-23. Epub 2007 Jul 13. 16. Schultz H. From infection to autoimmunity: a new model for induction of ANCA against the bactericidal/permeability increasing protein (BPI). Autoimmun Rev 2007; 6: 223-7. Epub 2006 Sep 5. 17. Caccavo D, Rigon A, Picardi A, et al. Anti-lactoferrin antibodies in systemic lupus erythematosus: isotypes and clinical correlates. Clin Rheumatol 2005; 24: 381-7.Epub 2004 Dec 9. 18. Chikazawa H, Nishiya K, Matsumori A, et al. Immunoglobulin isotypes of anti-myeloperoxidase and anti-lactoferrin antibodies in patients with collagen diseases. J Clin Immunol 2000; 20: 279-86. 19. Roozendaal C, Horst G, Pogánj K, et al. Prevalence and clinical significance of anti-lactoferrin autoantibodies in inflammatory bowel diseases and primary sclerosing cholangitis. Adv Exp Med Biol 1998; 443: 313-9. 20. Tralau T, Meyer-Hoffert U, Schröder JM, et al. Human leukocyte elastase and cathepsin G are specific inhibitors of C5a-dependent neutrophil enzyme release and chemotaxis. Exp dermatol 2004; 13: 31625. 21. Sobajima J., Ozaki S, Okazaki T. Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA) in ulcerative colitis: an- Indirizzo per la corrispondenza: Dott. Caterina Defendenti Ospedale Fatebenefratelli Laboratorio di Analisi Corso di Porta Nuova, 23 20133 Milano E-mail: [email protected] 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. ti-cathepsin G and a novel antibody correlate with a refractory type. Clin Exp Immunol 1996; 105: 120-24. Kumana T, Sato Y, Saka M, et al. Anti-cathepsin G antibodies in the sera of patients with ulcerative colitis. J Gastroenterol 2000; 35: 628-9. Locht h, Skogh T, Wiik A. Characterisation of autoantibodies to neutrophil granule constituents among patients with reactive arthritis, rheumatoid arthritis, and ulcerative colitis. Ann Rheum Dis 2000; 59: 898-903. Wiener E. Impaired phagocyte antibacterial effector functions in beta-thalassemia: a likely factor in the increased susceptibility to bacterial infections. Hematology 2003; 8: 35-40. Clayton AR, Savage CO. Evidence for the role of T cells in the pathogenesis of systemic vasculitis. Arthritis Res 2000; 2: 260-2. Radice A, Sinico RA. Antineutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA). Autoimmunity 2005; 38: 93-103. Premoli A, Morello E, Bo S, Durazzo M. Diagnostic and therapeutic questions in overlap syndromes of autoimmune hepatitis. Minerva Gastroenterol Dietol 2007; 53: 79-82. Karlsen TH, Hampe J, Wiencke K, et al. Genetic polymorfisms associated with inflammatory bowel disease do not confer risk from primary sclerosing cholangitis. Am J Gastroenterolog 2007; 102: 115-21. Qin X. Primary sclerosing cholangitis and inflammatory bowel disease: where is the link? Am J Gastroenterol 2007; 102: 115-21. Korzenik JR. Is Crohn’s disease due to defective immunity? Gut 2007; 56: 2-5. Levine AD, Fiocchi C. Immunology of inflammatory bowel disease. Curr Opin Gastroenterol 2000; 16: 306-9. Gross WL, Trabandt A, Csernok E. Pathogenesis of Wegener’s granulomatosis. Ann Med Interne (Paris) 1998; 149: 280-6.
