steroidogenesi ovarica
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L’asse riproduttivo e la funzione riproduttiva nella donna La regolazione della funzione gonadica femminile nelle diverse epoche della vita Stefano Venturoli Clinica Ginecologica e Fisiopatologia della Riproduzione Umana Università di Bologna Alma Mater Studiorum L’asse riproduttivo e la funzione riproduttiva nella donna FUNZIONE RIPRODUTTIVA Asse Riproduttivo: Anatomia e Fisiologia 1) Sistema Nervoso Centrale a) Ipotalamo mediobasale e area preottica b) Corteccia cerebrale (stimoli mondo esterno) c) Sistema limbico (olfatto) d) Tronco cerebrale (fasci noradrenergici e serotononergici) e) Epifisi (stimoli luce/buio) 2) Ipofisi 3) Ovaia 4) Utero e Salpingi 5) Vagina L’ipotalamo è sito alla base del cervello, dietro il chiama ottico e costituisce la base del III° Ventricolo. E’ composto di tessuto nervoso dentro cui sono distinguibili numerosi nuclei, costituiti da grosse cellule che producono i Releasing Factors. Stimoli nervosi, sangue e il fluido cerebrospinale inviano stimoli chimici all’ipotalamo GnRH: pGLU-HIS-TRP-SER-TYR-GLY-LEU-ARG-PRO-GLY-NH2 NUCLEO ARCUATO : produzione e rilascio del GnRH , NUCLEO SOPRACHIASMATICO: controllo del rilascio pulsatile Gli studi di Knobil (1970-80) sui primati portano alla individuazione nel SNC del GnRH pulse generator e alla definizione delle sue modalità di azione Effetti della somministrazione “pulsatile” o “continua” di GnRH sulle gonadotropine FSH e LH Ritmo Pulsatile Ultradiano: rilascio di gonadotropine con picchi che si caratterizzano, secondo ll’età ’età biologica, per una: Frequenza Ampiezza Ritmo Pulsatile Ultradiano Frequenza Ampiezza Andamento nelle 24 ore Pulsazioni di: LH, Estradiolo Estrone Riflesso ed Importanza della secrezione pulsatile ipotalamo/ipofisaria sulla steroidogenesi ovarica Noradrenalina (NA) Dopamina (DA) Serotonina (5HT) Melatonina (MT) β Endorfine (β EP) Leptina (LPT) Acido gammaaminobutirrico (GABA) Ipotalamo : rappresenta il cardine su cui convergono gli stimoli esterni ed interni. Corteccia cerebrale (stimoli mondo esterno) Sistema limbico (olfatto) Tronco cerebrale (fasci noradrenergici e serotononergici) Epifisi (stimoli luce/buio) NEO- CORTECCIA CEREBRALE gioca un ruolo centrale in meccanismi mentali complicati Memoria Concentrazione Pensiero Linguaggio Coscienza ADENOIPOFISI La parte più voluminosa della ghiandola (75%), rappresenta il lobo anteriore. Presenta cellule epiteliali disposte in gruppi o cordoni, rinforzati da tessuto connettivo lasso e circondati da ricca rete di vasi capillari sinusoidali. L’ adenoipofisi presenta due diversi tipi di cellule: 1. Cellule cromofile: acidofile e basofile 2. Cellule cromofobe (di scarsa importanza funzionale) GH PRL TSH Ossitocina Vasopressina FSH - LH ACTH MSH GONADOTROPINE E PROLATTINA • FSH- LH • Glico-proteine composte da due sub unità α e β • Sub-unità α, aspecifica e comune; sub-unità β specifica, costituita per FSH da 117 aminoacidi e per LH da 121 aminoacidi • PRL • Singola catena peptidica di 198 aminoacidi RUOLI DELLE GONADOTROPINE FSH e LH inducono specifici effetti selettivi e maturativi sui follicoli, sull’ ovocita e sul corpo luteo e stimolano la steroidogenesi ovarica OVAIO organo deputato a svolgere due funzioni primarie 1. FUNZIONE GAMETOGENETICA 2. FUNZIONE STEROIDOGENETICA ARCHITETTURA E CLASSIFICAZIONE DEI FOLLICOLI OVARICI CICLO VITALE DELLE STRUTTURE FOLLICOLARI COLESTEROLO STEROIDOGENESI E VIE STEROIDOGENETICHE nelle ghiandole endocrine e nell’ovaio STEROIDOGENESI OVARICA STEROIDOGENESI OVARICA STRUTTURE FOLLICOLARI NELLA STEROIDOGENESI OVARICA Il flusso mestruale si verifica come conseguenza di una interazione tra l’ipotalamo, l’ipofisi e le ovaia, in grado di produrre -l’ovulazione e - alterazioni cicliche negli organi bersaglio (endometrio, cervice, e vagina) La regolazione della funzione gonadica femminile nelle diverse epoche della vita OVOCITA/FOLLICOLO: Principale elemento funzionale dell’ovaio Il patrimonio Oocitario/Follicolare è una risorsa riproduttiva che segue un processo di esaurimento continuo dalla vita endouterina alla menopausa Contestualmente al processo di esaurimento l’unità funzionale oocita/follicolo si sviluppa, matura, si modula ed opera in modo differente nelle differenti fasi della vita per le differenti finalità riproduttive Le regole che guidano i meccanismi funzionali dell’oocita/follicolo variano da momento a momento con modalità e priorità differenti secondo le varie epoche biologiche Ovocita/Follicolo Evoluzione durante la vita della donna VITA ENDOUTERINA VITA POSTNATALE 1° Anno di vita Infanzia Pubertà-adolescenza Età fertile Climaterio-menopausa Processo di Mitosi e Atresia delle cellule germinali 20 settimane 6 milioni di cellule germinali 2/3 1/3 Oociti primari Oogoni I^ interfase meiotica I ^ interfase meiotica: La meiosi è un processo di divisione mediante il quale una cellula eucariotica con corredo cromosomico diploide dà origine a quattro cellule con corredo cromosomico aploide DALLA 20° SETTIMANA DI VITA INTRAUTERINA IL DEPAUPERAMENTO OOCITARIO E’ INCESSANTE ED IRREVERSIBILE (Johnson et al. 2004 ) 20° settimana di sviluppo: 6-7 milioni di oociti ATRESIA Nascita: 1-2 milioni di oociti Dal V° mese postnatale cessa la neoformazione di follicoli primordiali Menarca: Menopausa: 400-500 mila oociti 1-3 mila oociti DECREMENTO DEL PATRIMONIO OOCITARIO Dalla 20^ settimana, alla nascita e fino alla menopausa Te Velde Maturitas, 1998 Summit Nazionale in Medicina della Riproduzione La sterilità di coppia ed il fattore età Siena 22-24 Aprile 2010 THE PERCENTAGE OF OVARIAN RESERVE REMAINING AT AGES FROM BIRTH TO 55 YEARS -Grande variabilità della disponibilità follicolare alla nascita (2 Milioni/35 mila) 2.000.000 – 35.000 12 % 3% 30 - Indipendenza dei livelli di fertilità dalla regolarità mestruale 40 Wallace WH, PLoS One. 2010 Jan 27;5(1):e8772 DECREMENTO DEL PATRIMONIO OOCITARIO ETA’-CORRELATO PUNTO CRITICO A 37,5 ANNI: 25.000 FOLLICOLI REGRESSIONE “BROKEN-STICK” ACCELERATO DECLINO DELLA FERTILITA’ MENOPAUSA (∼ 51 ANNI): 1.000 FOLLICOLI NB: Verosimilmente i follicoli di migliore qualità sono reclutati e selezionati in età più giovane…con il passare degli anni aumenta la percentuale di oociti di qualità “peggiore” (Nikolaou and Templeton, 2003) OVARIAN FOLLICLE NUMBERS: “BROKEN-STICK” REGRESSION A) numero ridotto 37,5 ANNI B) qualit à peggiore qualità Sviluppo e Maturazione del follicolo Dal V° mese (e fino alla menopausa) la maturazione follicolare è continua e praticamente tutti gli stadi di sviluppo possono essere osservati (ad eccezione, nel feto) del follicolo ovulatorio) Sviluppo delle cellule germinali della gonade femminile durante la vita intrauterina HISTOLOGICAL ANALYSIS Follicolo primordiale FRESH TISSUE FROZEN/THAWED TISSUE Hum. Reprod. Med. Unit Bologna Italy (Fabbri, 2003) HISTOLOGICAL ANALYSIS Follicolo primario HISTOLOGICAL ANALYSIS Follicolo secondario FRESH TISSUE FROZEN/THAWED TISSUE Hum. Reprod. Med. Unit Bologna Italy (Fabbri, 2003) HISTOLOGICAL ANALYSIS Follicolo secondario avanzato L’unità funzionale oocita/follicolo procede nei suoi percorsi maturativi, rispondendo a) in parte a fattori genetici e paracrini b) in parte a fattori endocrini, differenziati sulla base dell’età e della fase di sviluppo della unità funzionale stessa Oogonio Oocita Oocita primario Follicolo primordiale Fase Avvio Fase Fine 16 sett. 6 mesi postnatali Follicolo primario Follicolo secondario Follicolo terziario precoce Follicolo terziario di Graaf 5°mese menopausa Crescita tonica Crescita esponenziale Reclutamento Selezione-Dominanza GONADOTROPINO INDIPENDENTE NON GONADOTROPINO INDIPENDENTE GONADOTROPINO DIPENDENTE SELEZIONE E MATURAZIONE DEL FOLLICOLO DOMINANTE (gonadotropino dipendente) La crescita e maturazione dei follicoli richiede alcuni mesi per passare da follicolo primordiale a maturo SISTEMA DI REGOLAZIONE IPOTALAMO-IPOFISARIO Vita endouterina Età neonatale Infanzia Pubertà-Adolescenza Età Fertile Climaterio-Menopausa L’ipotalamo è sito alla base del cervello, dietro il chiama ottico e costituisce la base del III° Ventricolo. E’ composto di tessuto nervoso dentro cui sono distinguibili numerosi nuclei, costituiti da grosse cellule che producono i Releasing Factors. Stimoli nervosi, sangue e il fluido cerebrospinale inviano stimoli chimici all’ipotalamo L’ipotalamo, l’ipofisi e le ovaia interagiscono e si condizionano reciprocamente durante tutta la vita: da quella endouterina fino alla menopausa. FSH E LH NEL SISTEMA IPOTALAMO/IPOFISARIO FETALE Secreti in modo pulsatile dalla 20^ settimana, calano alla 30^ FSH 30^ sett. Sensibilità al retrocontrollo steroideo PRINCIPIO del FEED BACK LH SISTEMA DI REGOLAZIONE IPOTALAMO-IPOFISARIO Età neonatale LIVELLI PLASMATICI DI FSH, LH, ESTRADIOLO NELLE PRIME SETTIMANE DI VITA FSH LH ESTRADIOLO 12/24 MESI “PULSATILITÀ DELLE GONADOTROPINE” NEI PRIMI GIORNI DI VITA POSTNATALE ↑ ↑ ↑ FSH ↑ ↑ ↑ LH verosimilmente a causa del drastico calo di estrogeni placentari MORFOLOGIA OVARICA A TRE MESI DI VITA SISTEMA DI REGOLAZIONE IPOTALAMO-IPOFISARIO Infanzia 2-11 ANNI: PAUSA SECRETORIA DELLE GONADOTROPINE ↓ FSH-LH ↓ TASSO ESTROGENICO indipendente dal feedback degli steroidi ovarici INIBIZIONE CENTRALE (esatta natura sconosciuta) -RIDOTTO RITMO DI MATURAZIONE FOLLICOLARE - BASSA CAPACITA’ STEROIDOGENETICA SISTEMA DI REGOLAZIONE IPOTALAMO-IPOFISARIO Pubertà Teoria dell’orologio biologico: A metronome is any device that produces a regulated aural, visual or tactile pulse to establish a steady tempo in the performance music. Metronomes may be used by musicians when practing in order to maintain a constant tempo. AVVIO DELLA MATURAZIONE DELLA FUNZIONE RIPRODUTTIVA E’ il risultato finale di una sequela di complessi cambiamenti organici e funzionali articolati su due processi fondamentali 1) la scomparsa della inibizione centrale della funzione riproduttiva, tipica del’infanzia 2) la progressiva acquisizione da parte delle strutture riproduttive (ipotalamo-ipofisi-ovaio) della capacità di lavorare insieme in modo sincrono e ciclico Progressiva maturazione ed attivazione del: feed back positivo degli estrogeni Maturazione puberale avanzata con presenza di picchi di LH ancora inadeguati per indurre ll’ovulazione ’ovulazione e in assenza di ciclo mestruale • L’acquisizione del “picco ovulatorio e della capacita` ovulatoria” e` il coronamento finale del processo maturativo stesso, in virtu` della acquisita capacita` di tutte le strutture coinvolte di lavorare in modo sincrono SINTESI DEL PROCESSO MATURATIVO RIATTIVAZIONE MESSAGGIO PULSATILE IPOTALAMICO ↑FREQUENZA PULSATILE DEL GnRH ↑AMPIEZZA PULSAZIONI NOTTURNE DI LH ↑ PRODUZIONE STEROIDEA PICCO LH-OVULAZIONE (Feedback positivo) coronamento finale del processo maturativo (necessari anche 5 anni) SISTEMA DI REGOLAZIONE IPOTALAMO-IPOFISARIO Pubertà-Adolescenza CICLO MESTRUALE E OVULAZIONE PERFEZIONE E CONTINUITÀ DELL’EVENTO OVULATORIO • E’ ben noto che la perfezione e la continuità dell’evento ovulatorio spesso si raggiunge in un periodo variabile dal menarca, così come i cicli possono mostrare a lungo un ritmo irregolare • Con la perfezione dell’evento ovulatorio inizia l’Età Fertile Matura e Adulta ANOVULATORIETA’ CRONICA DELLA ADOLESCENZA • Condizione clinica del periodo adolescenziale caratterizzata da anovulatorietà persistente, ovulatorieta’ saltuaria, e/o da ricorrente inadeguatezza della fase luteale Condizione spesso parafisiologica !!!!????? SISTEMA DI REGOLAZIONE IPOTALAMO-IPOFISARIO Età fertile COMPLETA MATURAZIONE DELL’ASSE IPOTALAMO-IPOFISI-GONADI SINCRONISMO FUNZIONALE DELL’ASSE OVULAZIONE COSTANTE E PERIODICA VARIAZIONI DELL’AMPIEZZA E DELLA FREQUENZA DELLE PULSAZIONI DI LH NELLE DIFFERENTI FASI DEL CICLO SISTEMA DI REGOLAZIONE IPOTALAMO-IPOFISARIO Età fertile/premenopausa Transizione dall’Età Fertile alla Subfertile fino alla Menopausa INVECCHIAMENTO RIPRODUTTIVO deplezione ovarica di follicoli primordiali disorganizzazione del fuso meiotico oocitario SISTEMA DI REGOLAZIONE IPOTALAMO-IPOFISARIO Perimenopausa Stages of Reproductive Aging 7 STAGES: - five that precede and - two that follow the final menstrual period EZIOPATOGENESI DELLE MODIFICAZIONI PERIMENOPAUSALI L’esatta natura e la sequenza clinica dei cambiamenti non sono ben conosciuti La produzione ovarica di Inibina B (agente ↓ con l’aumentare della inibitore dell’ FSH)↓ età e di pari passo con la riduzione del numero di follicoli La ridotta produzione di Inibina B e di Estradiolo rimuovono il feedback inibitorio sul sistema ipotalamo/ipofisi determinando un ↑ compensatorio delle gonadotropine PERIMENOPAUSA 1^ fase Aumentano i livelli di FSH nella fase follicolare iniziale I livelli di Estradiolo possono essere normali o elevati La ciclicità mestruale è normale e l’ovulazione è presente anche se diminuisce il progesterone 2^ fase Aumentano anche i livelli di LH e continua l’incremento del FSH I livelli di Estradiolo tendono ad abbassarsi I cicli mestruali sono più brevi o compare qualche irregolarità 3^ fase I livelli di LH e l’FSH continuano ad aumentare I livelli di Estradiolo sono bassi La ciclicità mestruale è assente Pulsatilità delle gonadotropine in menopausa In assenza del retrocontrollo steroideo sull ’ipotalamo e sulla sull’ipotalamo ipofisi il sistema iperfunziona in modo compensatorio aumentando le pulsazioni di FSH e LH ma non la produzione di Estradiolo ERROR: undefined OFFENDING COMMAND: Asse STACK: (Microsoft PowerPoint - 1) /Title () /Subject (D:20130418084947) /ModDate () /Keywords (PDFCreator Version 0.8.0) /Creator (D:20130418084947) /CreationDate (stefano.venturoli) /Author -mark-
