FARMACOLOGIA DEL SISTEMA NERVOSO
Sistema nervoso centrale (SNC)!
! midollo spinale e cervello!
!
Sistema nervoso periferico (SNP)!
! insieme dei nervi degli organi e dei muscoli striati!
Qualche esempio di neurotrasmettitori e recettori!
!
acetilcolina
!rec. nicotinici (ionotropici)
!SNC e SNP!
!
!rec. muscarinici (metabotropici) !SNC e SNP!
!
noradrenalina !rec. adrenergici (metabotropici) !SNC e SNP!
!
dopamina
!rec. dopaminergici (metabotropici) SNC e SNP
!
GABA !
!rec. GABA-A (ionotropici)
!SNC!
!
oppiodi !
!rec. agli oppioidi (metabotropici) !SNC (SNP)!
!!
1
ORGANIZZAZIONE DEL SISTEMA NERVOSO PERIFERICO
Somatico
Ac
SNC
Muscolo
scheletrico
Autonomo
Organi periferici
Gangli
periferici
Nordrenalina
NA
Ac
Ac
Simpatico
Adrenalina
ghiandola
surrenale
Ac
Ac
Para
simpatico
2
1
Nordrenalina
Acetilcolina
3
parasimpatico
Distribuzione delle due parti del sistema autonomo
D1
4 nervi cranici:
III, VII, IX, X
simpatico
L2
tratto digestivo distale
organi pelvici
5
2
EFFETTI PRINCIPALI DEL SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (I)
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------S. Parasimpatico
S. Simpatico
CUORE
Sinus
Oreillette
Noeud AV
Ventricolo
â Frequenza (M2)
â Forza di contrazione (M2)
â Velocità di conduzione (M2)
---
á Frequenza (β1)
á Forza di contrazione (β1)
á Automatismo (β1)
á Forza di contrazione (β1)
VASI SANGUIGNI
Coronarie
Arterie diverse
Vene
--Dilatazione (NO)
---
Costrizione (α)
Costrizione (α) ou Dilatazione (β2)
Costrizione (α) ou Dilatazione (β2)
GASTRO-INTEST.
Muscolatura liscia
Sfinteri
Ghiandole
Contrazione (á motilità) (M3)
Dilatazione (M3)
áSecrezione (M3, M1)
Rilasciamento (â motilità)
Costrizione
---
BRONCHI
Muscolatura liscia
Ghiandole
Contrazione (M3)
á Secrezione (M3)
Rilasciamento (β2)
---
RENI
---
á Secrezione renina (β)
UTERO
---
Contrazione (donna incinta)
5
Rilasciamento (donna non incinta)
EFFETTI PRINCIPALI DEL SISTEMA NERVOSO AUTONOMO(II)
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------S. Parasimpatico
S. Simpatico
URO-GENITALE
M. vescica
Contrazione (minzione)
Rilasciamento
Sfinteri vescica
Rilasciamento
Contrazione
Organi sessuali
Erezione
Eiaculazione
PELLE
Glandes sudoripares
M. pilomotore
-----
á Secrezione *(Ac)
Piloerezione
GHIANDOLE
Salivari
Lacrimali
á Secrezione (M3)
á Secrezione (M3)
á Secrezione
---
OCCHIO
M. costrittore pupilla
M. ciliare
Pressione i.o.
Contrazione (miosis) (M3)
Contrazione (accomodazione)
Diminuzione
Rilasciamento (midriasi) (α)
--Aumento (β)
FEGATO
----
á Gluconeogenesi
á Glycogenolisi (α1, β2)
T. ADIPOSO
----
á Lipolisi (β2, β1)
á Termogenesi (β3)
PANCREAS
MUSCOLI STRIATI
á Secrezione insulina
----
â Secrezione insulina(α2)
á Glicogenolisi (β2)
6
3
ATTIVAZIONE DEL SISTEMA NERVOSO AUTONOMO
Effetti parasimpatici
- bradicardia, ipotensione
- aumento delle contrazioni GI (diarrea, coliche)
- broncocostrizione
- aumento delle secrezioni (bronchi, GI, salivari)
- miosi
Effetti simpatici
- tachicardia, ipertensione
- dilatazione dei bronchi
- effetti metabolici (liberazione di glucosio)
- midriasi
- sudorazione
7
1) Uptake del precursore!
2) Sintesi del NT!
!
3) Stock del NT!
!
4) Degradazione dell’eccedente!
!
5) Depolarizazzione!
!
6) Entrata del calcio!
!
7) Liberazione del NT!
!
8) Diffusione del NT !
!
9) Legame al recettore post-sinaptico!
!
10) Degradazion del NT!
!
11) Re-uptake del NT!
!
12) Legame al recettore pre.sinaptico!
!
!
Struttura di una sinapsi!
8
4
SINAPSI COLINERGICA
Siti d’azione del farmaco:
enzima di degradazione dell'Ach
recettori
Nicotinico
Muscarinico
9
Il recettore dell’acetilcolina di tipo nicotinico!
(muscolo scheletrico, gangli del SN autonomo, SNC)
10
5
SOSTANZE ATTIVE SUL SISTEMA NERVOSO COLINERGICO
EFFETTO DIRETTO SUL RECETTORE
• RECETTORE NICOTINICO
• (giunzione neuro-musculare, gangliare, neuronale)
– AGONISTI
acetilcolina, nicotina
– INIBITORI
tubocurarina e derivati
11
I RECETTORI NICOTINICI:!
!
Un sistema attivante di tutto il SNP e del SNC!
Rec. SNP: giunzione neuro-musculare dei muscoli striati!
gangli SN autonomo!
Rec. SNC: neuronali!
!Effetti!
!
!!
!SNP: !contrazione musculare!
!
!effetti vegetativi para-simpatici e simpatici!
!
!SNC:
! psicostimolante!
!!
!Meccanismo!
!entrata di sodio depolarizzazione e liberazione di Ca++ intracell. !
!
!Farmacologia!
!+ attivata dall’acetilcolina e dalla nicotina!
!- inibita dai derivati del curaro !!
!
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6
ORGANIZZAZIONE DEL SISTEMA NERVOSO PERIFERICO
Somatico
Ach
SNC
Muscoli
scheletrici
Autonomo
Organi periferici
Ganglio
periferio
Nordrenalina
NA
Ac
Ac
Simpatico
Adrenalina
ghiandola
surrenale
Ac
Ach
Para
simpatico
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14
7
NICOTINA
0.2-5% del contenuto de tabacco
Tabacco = foglie secche e fermentate di Nicotina tabacum
•
Farmacocinetica:
- 1 sigaretta = 0.8 gr di tabacco = 9-17 mg di nicotina
- 10% assorbita
- livelli plasmatici: 20-30 ng/ml in 10 min
- i livelli scendono dopo 1-2 ore
Nel caso delle sigarette: assorbimento dai polmoni
Nel caso della pipa:
nicotina meno ionizzata migliore assorbimento dalle mucose
Metabolismo epatico
15
NICOTINA
•
Effetti:
- Simpatici al livello cardiovascolare
(a causa della liberazione di adrenalina dalle ghiandole surrenali)
ipertensione e tachicardia
- Parasimpatici a livello GI
aumento delle secrezioni (divieto di fumare nel caso di ulcera!)
aumento della motilità GI (effetto lassativo)
- Crampi e rigidità muscolare (recettore giunzione NM)
- Stimulazione del SNC (psicostimolante)
- altri effetti….
Intossicazione cronica (fumo della sigaretta):
malattie cardiovascolari, bronchite cronica, cancro dei polmoni
16
8
17
INIBITORI DEI RECETTORI NICOTINICI
NON DEPOLARIZZANTI (ANTAGONISTI COMPETITIVI)
- tubocurarina
(nel curaro, veleno vegetale sulle frecce degli indios d’America latina)
Uso clinico:
Rilasciamento muscolare durante l’anestesia
per paralisi muscolare (blocco rec. della giunzione NM)
Effetti antagonizzati dagli inibitori dell’acetilcolinesterasi!!
18
9
INIBITORI DEI RECETTORI NICOTINICI
•
DEPOLARIZZANTI
•
succinilcolina
Uso clinico:
Paralisi muscolare rapida in casi di interventi chirurgici brevi
(blocco funzionale del rec. della giunzione NM)
Effetti aggravati dagli inibitori dell’acetilcolinesterasi!!
Non ci sono sostanze per antagonizzare effetti
Deficit genetici di pseudocolinesterasi plasmatiche oppure polimorfismi a
bassa attività sono responsabili della tossicità a queste sostanze
(apnee prolungate)
19
20
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PROPRIETA LEGATE AL RECETTORE NICOTINICO JNM
i) ATTIVATIONE PROLUNGATA à PERDITA DELL’ECCITABILITA
« BLOCCO PER DEPOLARIZZAZIONE"
meccanismo: inattivazione dei canali al Na voltaggio-dipendenti?
desensibilizzazione dei recettori?
ii) RIPOLARIZZAZIONE, RISENSIBILIZZAZIONE RISTABILIMENTO DELL’
ECCITABILITA
àQuesto implica che degli alti livelli di Ac o degli agonisti ai recettori che sono
metabolizzati lentamente possono indurre un blocco della trasmissione, al
posto di attivarla!!
Esempi: ORGANOFOSFORICI
21
22
11
RECETTORI ACCOPPIATI ALLE PROTEINE G!
neurotrasmettitori, ormoni
G
GDP
E
Esempi:!
!
Colinergici muscarinici!
Adrenergici!
Glucagone!
GLP-1!
Somatostatina!
etc etc!
GTP
messaggeri secondari
IP3 -Ca++, cAMP, cGMP
risposta cellulare
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RECETTORI MUSCARINICI
(M1, M2, M3, M4 et M5)
M1
Localizzazione SNC
M2
cuore
cell. gastriche
Trasduzione
del segnale
IP3 – Ca++
Effetti
secrezione HCl bradicardia
ê
é
ê
cAMP
canali K+
canali Ca++
M3
musc. lisci
ghiandole esocrine
(GI, bronchi)
IP3-Ca++
contrazioni
secrezioni
24
12
25
Modulazione colinergica dell’eccitabilità cardiaca
Potenziale d’azione
ACh
Na+
K+
M2
---
- - - + βγ
Na+
ATP
K+
ADP
α
+++ ++++
AC
=
Ca2+
Na+
AMPc ATP
++++
Ca2+
-
attivazione dei canali K: iperpolarzzazione, rallentamento della depolarizzazione
nel momento del potenziale d’azione
à rallentamento del ritmo cardiaco (bradicardia)
à diminuzione della velocità di conduzione
inibizione dell’adenilato ciclasi: inibizione della fosforilazione dei canali Ca2+
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à Inibizione dei canali Ca2+ à diminuzione del Ca2+ intracellulare
à dim. della forza contrattile (atrio)
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27
RECETTORI MUSCARINICI
Intossicazione d'atropina: Atropa belladonna (belladonna)
Rara, più frequente nei bambini
- secchezza delle mucose
- midriasi, disturbi visivi
- tachicardia
- allucinazioni, confusione mentale
- ipertermia (inibizione della sudorazione)
Trattamento : fisostigmina (inibitore del’AChE)
Intossicazione alla muscarina : funghi Inocybi
- bradicardia
- aumento delle secrezioni
- bronocostrizione
- diarrea, coliche
- miosi
Trattamento :atropina
28
14
Controllo parasimpatico e simpatico sulla pressione intraoculare
AC --> stimolazione del muscolo costrittore della pupilla/ miosi/
migliore circolazione liquor/ diminuzione della pressione intraoculare
(recettori muscarinici)
NA --> stimolazione della produzione del liquor/ aumento della pressione intraoculare
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(recettori beta2-adrenergici)
Qualche esempio d’uso clinico
AGONISTI DEL RECETTORE MUSCARINICO
(acetilcolina, muscarina, betanecolo, pilocarpina)
Uso:
- per stimulare la motilità gastro-intestinale
- per delle malattie oculari (glaucoma)
ANTAGONISTI DEL RECETTORE MUSCARINICO
(atropina, scopolamina)
Uso:
- spasmolitico
- antiemetico (mal di mare, mal d’auto)
- oftalmologia (per indurre una midriase; di lunga durata !)
- per indurre bradicardia
- intossicazione da muscarina o organofosforici
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15
SOSTANZE ATTIVE SUL SISTEMA COLINERGICO
EFFETTI INDIRETTI SUL METABOLISMO
•
ACETILCOLINESTERASI
– INIBITORI REVERSIBILI:
neostigmina, fisostigmina, piridostigmina
– INIBITORI IRREVERSIBILI:
organofosforici (gas nervini)
31
32
16
INIBITORI DELL’ACETILCOLINESTERASI
REVERSIBILI
Neostigmina, fisostigmina, piridostigmina
Effetti
- Stimolazione della contrazione muscolare
(aumento dell'ACh ai recettori nicotinici della giunzione NM)
- Effetti parasimpatici
(ipotensione, bradicardia, aumento della motilità GI,
miosi, ecc.)
•
Uso clinico :
- malattie muscolari (myasthenia gravis)
- decurarizzazione
- intossicazione all’atropina
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INIBITORI DELL’ACETILCOLINESTERASI
IRREVERSIBILI
Organofosforici (gas nervini) : NESSUN USO CLINICO
insetticidi (malathion, parathion)
armi chimiche (dyflos, sarin, soman, tabun)
- Molto liposolubili SNC e assorbimento dalla pelle
- Liquidi molto volatili
•
Tossicità:
- Effetti parasimpatici
- SNC : confusione, convulsionsi
- Paralisi dei muscoli respiratori dovuto ad un blocco funzionale
morte !!!
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17
INIBITORI DELL’ACETILCOLINESTERASI
• IRREVERSIBILI
•
Trattamento dell'intossicazione:
- Lavaggio della pelle (candeggina diluita 1:10)
- Atropina
- Assistenza respiratoria
- Riattivazione dell'enzima (pralidossima) se l’enzima non é invecchiato
•
Prevenzione:
- Inibitori reversibili dell’ACchE (pyridostigmina che penetra nel SNC)
- Maschera a gas
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profarmaco penetra
nel SNC e viene ossidato
la pralidossima é capace di scindere il legame fosfato-serina
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18
