BMF_Farm4_2014-15 copie
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FARMACOLOGIA DEL SISTEMA NERVOSO Sistema nervoso centrale (SNC)! ! midollo spinale e cervello! ! Sistema nervoso periferico (SNP)! ! insieme dei nervi degli organi e dei muscoli striati! Qualche esempio di neurotrasmettitori e recettori! ! acetilcolina !rec. nicotinici (ionotropici) !SNC e SNP! ! !rec. muscarinici (metabotropici) !SNC e SNP! ! noradrenalina !rec. adrenergici (metabotropici) !SNC e SNP! ! dopamina !rec. dopaminergici (metabotropici) SNC e SNP ! GABA ! !rec. GABA-A (ionotropici) !SNC! ! oppiodi ! !rec. agli oppioidi (metabotropici) !SNC (SNP)! !! 1 ORGANIZZAZIONE DEL SISTEMA NERVOSO PERIFERICO Somatico Ac SNC Muscolo scheletrico Autonomo Organi periferici Gangli periferici Nordrenalina NA Ac Ac Simpatico Adrenalina ghiandola surrenale Ac Ac Para simpatico 2 1 Nordrenalina Acetilcolina 3 parasimpatico Distribuzione delle due parti del sistema autonomo D1 4 nervi cranici: III, VII, IX, X simpatico L2 tratto digestivo distale organi pelvici 5 2 EFFETTI PRINCIPALI DEL SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (I) --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------S. Parasimpatico S. Simpatico CUORE Sinus Oreillette Noeud AV Ventricolo â Frequenza (M2) â Forza di contrazione (M2) â Velocità di conduzione (M2) --- á Frequenza (β1) á Forza di contrazione (β1) á Automatismo (β1) á Forza di contrazione (β1) VASI SANGUIGNI Coronarie Arterie diverse Vene --Dilatazione (NO) --- Costrizione (α) Costrizione (α) ou Dilatazione (β2) Costrizione (α) ou Dilatazione (β2) GASTRO-INTEST. Muscolatura liscia Sfinteri Ghiandole Contrazione (á motilità) (M3) Dilatazione (M3) áSecrezione (M3, M1) Rilasciamento (â motilità) Costrizione --- BRONCHI Muscolatura liscia Ghiandole Contrazione (M3) á Secrezione (M3) Rilasciamento (β2) --- RENI --- á Secrezione renina (β) UTERO --- Contrazione (donna incinta) 5 Rilasciamento (donna non incinta) EFFETTI PRINCIPALI DEL SISTEMA NERVOSO AUTONOMO(II) ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------S. Parasimpatico S. Simpatico URO-GENITALE M. vescica Contrazione (minzione) Rilasciamento Sfinteri vescica Rilasciamento Contrazione Organi sessuali Erezione Eiaculazione PELLE Glandes sudoripares M. pilomotore ----- á Secrezione *(Ac) Piloerezione GHIANDOLE Salivari Lacrimali á Secrezione (M3) á Secrezione (M3) á Secrezione --- OCCHIO M. costrittore pupilla M. ciliare Pressione i.o. Contrazione (miosis) (M3) Contrazione (accomodazione) Diminuzione Rilasciamento (midriasi) (α) --Aumento (β) FEGATO ---- á Gluconeogenesi á Glycogenolisi (α1, β2) T. ADIPOSO ---- á Lipolisi (β2, β1) á Termogenesi (β3) PANCREAS MUSCOLI STRIATI á Secrezione insulina ---- â Secrezione insulina(α2) á Glicogenolisi (β2) 6 3 ATTIVAZIONE DEL SISTEMA NERVOSO AUTONOMO Effetti parasimpatici - bradicardia, ipotensione - aumento delle contrazioni GI (diarrea, coliche) - broncocostrizione - aumento delle secrezioni (bronchi, GI, salivari) - miosi Effetti simpatici - tachicardia, ipertensione - dilatazione dei bronchi - effetti metabolici (liberazione di glucosio) - midriasi - sudorazione 7 1) Uptake del precursore! 2) Sintesi del NT! ! 3) Stock del NT! ! 4) Degradazione dell’eccedente! ! 5) Depolarizazzione! ! 6) Entrata del calcio! ! 7) Liberazione del NT! ! 8) Diffusione del NT ! ! 9) Legame al recettore post-sinaptico! ! 10) Degradazion del NT! ! 11) Re-uptake del NT! ! 12) Legame al recettore pre.sinaptico! ! ! Struttura di una sinapsi! 8 4 SINAPSI COLINERGICA Siti d’azione del farmaco: enzima di degradazione dell'Ach recettori Nicotinico Muscarinico 9 Il recettore dell’acetilcolina di tipo nicotinico! (muscolo scheletrico, gangli del SN autonomo, SNC) 10 5 SOSTANZE ATTIVE SUL SISTEMA NERVOSO COLINERGICO EFFETTO DIRETTO SUL RECETTORE • RECETTORE NICOTINICO • (giunzione neuro-musculare, gangliare, neuronale) – AGONISTI acetilcolina, nicotina – INIBITORI tubocurarina e derivati 11 I RECETTORI NICOTINICI:! ! Un sistema attivante di tutto il SNP e del SNC! Rec. SNP: giunzione neuro-musculare dei muscoli striati! gangli SN autonomo! Rec. SNC: neuronali! !Effetti! ! !! !SNP: !contrazione musculare! ! !effetti vegetativi para-simpatici e simpatici! ! !SNC: ! psicostimolante! !! !Meccanismo! !entrata di sodio depolarizzazione e liberazione di Ca++ intracell. ! ! !Farmacologia! !+ attivata dall’acetilcolina e dalla nicotina! !- inibita dai derivati del curaro !! ! 12 6 ORGANIZZAZIONE DEL SISTEMA NERVOSO PERIFERICO Somatico Ach SNC Muscoli scheletrici Autonomo Organi periferici Ganglio periferio Nordrenalina NA Ac Ac Simpatico Adrenalina ghiandola surrenale Ac Ach Para simpatico 13 14 7 NICOTINA 0.2-5% del contenuto de tabacco Tabacco = foglie secche e fermentate di Nicotina tabacum • Farmacocinetica: - 1 sigaretta = 0.8 gr di tabacco = 9-17 mg di nicotina - 10% assorbita - livelli plasmatici: 20-30 ng/ml in 10 min - i livelli scendono dopo 1-2 ore Nel caso delle sigarette: assorbimento dai polmoni Nel caso della pipa: nicotina meno ionizzata migliore assorbimento dalle mucose Metabolismo epatico 15 NICOTINA • Effetti: - Simpatici al livello cardiovascolare (a causa della liberazione di adrenalina dalle ghiandole surrenali) ipertensione e tachicardia - Parasimpatici a livello GI aumento delle secrezioni (divieto di fumare nel caso di ulcera!) aumento della motilità GI (effetto lassativo) - Crampi e rigidità muscolare (recettore giunzione NM) - Stimulazione del SNC (psicostimolante) - altri effetti…. Intossicazione cronica (fumo della sigaretta): malattie cardiovascolari, bronchite cronica, cancro dei polmoni 16 8 17 INIBITORI DEI RECETTORI NICOTINICI NON DEPOLARIZZANTI (ANTAGONISTI COMPETITIVI) - tubocurarina (nel curaro, veleno vegetale sulle frecce degli indios d’America latina) Uso clinico: Rilasciamento muscolare durante l’anestesia per paralisi muscolare (blocco rec. della giunzione NM) Effetti antagonizzati dagli inibitori dell’acetilcolinesterasi!! 18 9 INIBITORI DEI RECETTORI NICOTINICI • DEPOLARIZZANTI • succinilcolina Uso clinico: Paralisi muscolare rapida in casi di interventi chirurgici brevi (blocco funzionale del rec. della giunzione NM) Effetti aggravati dagli inibitori dell’acetilcolinesterasi!! Non ci sono sostanze per antagonizzare effetti Deficit genetici di pseudocolinesterasi plasmatiche oppure polimorfismi a bassa attività sono responsabili della tossicità a queste sostanze (apnee prolungate) 19 20 10 PROPRIETA LEGATE AL RECETTORE NICOTINICO JNM i) ATTIVATIONE PROLUNGATA à PERDITA DELL’ECCITABILITA « BLOCCO PER DEPOLARIZZAZIONE" meccanismo: inattivazione dei canali al Na voltaggio-dipendenti? desensibilizzazione dei recettori? ii) RIPOLARIZZAZIONE, RISENSIBILIZZAZIONE RISTABILIMENTO DELL’ ECCITABILITA àQuesto implica che degli alti livelli di Ac o degli agonisti ai recettori che sono metabolizzati lentamente possono indurre un blocco della trasmissione, al posto di attivarla!! Esempi: ORGANOFOSFORICI 21 22 11 RECETTORI ACCOPPIATI ALLE PROTEINE G! neurotrasmettitori, ormoni G GDP E Esempi:! ! Colinergici muscarinici! Adrenergici! Glucagone! GLP-1! Somatostatina! etc etc! GTP messaggeri secondari IP3 -Ca++, cAMP, cGMP risposta cellulare 23 RECETTORI MUSCARINICI (M1, M2, M3, M4 et M5) M1 Localizzazione SNC M2 cuore cell. gastriche Trasduzione del segnale IP3 – Ca++ Effetti secrezione HCl bradicardia ê é ê cAMP canali K+ canali Ca++ M3 musc. lisci ghiandole esocrine (GI, bronchi) IP3-Ca++ contrazioni secrezioni 24 12 25 Modulazione colinergica dell’eccitabilità cardiaca Potenziale d’azione ACh Na+ K+ M2 --- - - - + βγ Na+ ATP K+ ADP α +++ ++++ AC = Ca2+ Na+ AMPc ATP ++++ Ca2+ - attivazione dei canali K: iperpolarzzazione, rallentamento della depolarizzazione nel momento del potenziale d’azione à rallentamento del ritmo cardiaco (bradicardia) à diminuzione della velocità di conduzione inibizione dell’adenilato ciclasi: inibizione della fosforilazione dei canali Ca2+ 26 à Inibizione dei canali Ca2+ à diminuzione del Ca2+ intracellulare à dim. della forza contrattile (atrio) 13 27 RECETTORI MUSCARINICI Intossicazione d'atropina: Atropa belladonna (belladonna) Rara, più frequente nei bambini - secchezza delle mucose - midriasi, disturbi visivi - tachicardia - allucinazioni, confusione mentale - ipertermia (inibizione della sudorazione) Trattamento : fisostigmina (inibitore del’AChE) Intossicazione alla muscarina : funghi Inocybi - bradicardia - aumento delle secrezioni - bronocostrizione - diarrea, coliche - miosi Trattamento :atropina 28 14 Controllo parasimpatico e simpatico sulla pressione intraoculare AC --> stimolazione del muscolo costrittore della pupilla/ miosi/ migliore circolazione liquor/ diminuzione della pressione intraoculare (recettori muscarinici) NA --> stimolazione della produzione del liquor/ aumento della pressione intraoculare 29 (recettori beta2-adrenergici) Qualche esempio d’uso clinico AGONISTI DEL RECETTORE MUSCARINICO (acetilcolina, muscarina, betanecolo, pilocarpina) Uso: - per stimulare la motilità gastro-intestinale - per delle malattie oculari (glaucoma) ANTAGONISTI DEL RECETTORE MUSCARINICO (atropina, scopolamina) Uso: - spasmolitico - antiemetico (mal di mare, mal d’auto) - oftalmologia (per indurre una midriase; di lunga durata !) - per indurre bradicardia - intossicazione da muscarina o organofosforici 30 15 SOSTANZE ATTIVE SUL SISTEMA COLINERGICO EFFETTI INDIRETTI SUL METABOLISMO • ACETILCOLINESTERASI – INIBITORI REVERSIBILI: neostigmina, fisostigmina, piridostigmina – INIBITORI IRREVERSIBILI: organofosforici (gas nervini) 31 32 16 INIBITORI DELL’ACETILCOLINESTERASI REVERSIBILI Neostigmina, fisostigmina, piridostigmina Effetti - Stimolazione della contrazione muscolare (aumento dell'ACh ai recettori nicotinici della giunzione NM) - Effetti parasimpatici (ipotensione, bradicardia, aumento della motilità GI, miosi, ecc.) • Uso clinico : - malattie muscolari (myasthenia gravis) - decurarizzazione - intossicazione all’atropina 33 INIBITORI DELL’ACETILCOLINESTERASI IRREVERSIBILI Organofosforici (gas nervini) : NESSUN USO CLINICO insetticidi (malathion, parathion) armi chimiche (dyflos, sarin, soman, tabun) - Molto liposolubili SNC e assorbimento dalla pelle - Liquidi molto volatili • Tossicità: - Effetti parasimpatici - SNC : confusione, convulsionsi - Paralisi dei muscoli respiratori dovuto ad un blocco funzionale morte !!! 34 17 INIBITORI DELL’ACETILCOLINESTERASI • IRREVERSIBILI • Trattamento dell'intossicazione: - Lavaggio della pelle (candeggina diluita 1:10) - Atropina - Assistenza respiratoria - Riattivazione dell'enzima (pralidossima) se l’enzima non é invecchiato • Prevenzione: - Inibitori reversibili dell’ACchE (pyridostigmina che penetra nel SNC) - Maschera a gas 35 profarmaco penetra nel SNC e viene ossidato la pralidossima é capace di scindere il legame fosfato-serina 36 18
