Omeostasi del calcio
e farmaci calcio-antagonisti
Principali funzioni biologiche dello ione Ca2+
Eccitabilità
Contrattilità muscolare
Motilità cellulare
Secrezione ormoni e neurotrasmettitori
Maturazione e proliferazione cellulare
Trasporto assonale
Immagazzinamento della memoria
……..
Neurotossicità e morte neuronale
Distribuzione del Ca2+ libero ionizzato
Ca2+
[Ca2+]i
0.1 μM
[Ca2+]e 1 mM
[Ca2+]i
1 μM
Ca2+
[Ca2+]e 1 mM
Esistono però “microterritori” intracellulari in zone strategiche, ove la
[Ca2+]i cresce anche a valori di 10 o 100 μM.
Lo studio è stato condotto su animali, i quali, dopo
150 minuti di stato epilettico, sono stati trattati con
somministrazioni intraperitoneali di dosi crescenti di
CPP , MK-801 ( Dizocilpina ), Ifenprodil o soluzione
salina.
Tutti i farmaci sono stati somministrati dopo 150
minuti dall'insorgenza dello stato epilettico , mentre i
controlli sono stati trattati con una soluzione salina.
In un successivo esperimento, gli antagonisti del
recettore NMDA sono stati confrontati sulla base
della loro capacità di interrompere lo stato epilettico
prolungato entro 60 minuti dalla loro
somministrazione al dosaggio più efficace.
Dai risultati di questi esperimenti è emerso che
l'antagonista non-competitivo del recettore NMDA ,
MK-801 , ha presentato un'efficacia superiore
rispetto all'antagonista competitivo CPP e all'
antagonista non-competitivo di NMDA NR2Bselettivo , Ifenprodil, nel terminare lo stato epilettico
prolungato , sperimentale
Yen W et al, Epilepsy Res 2004; 59: 43-50
L’aumento del [Ca] intracellulare non è dovuto solo
all’aumentata permeabilità al Ca da parte della
membrana citoplasmatica!!!!!
Il 99.99% del calcio cellulare è segregato all’interno di organuli oppure
legato a molecole presenti nel citosol e negli organuli stessi.
Depositi di Ca2+ intracellulare
Reticolo endoplasmatico
Reticolo sarcoplasmatico
Mitocondri
Apparato di Golgi
granuli secretori, vescicole sinaptiche
nucleo
Dantrolone per
il trattamento degli
spasmi muscolari
Canali di membrana del Ca2+
intracellulari
2. RYANODINE Receptors (RYR)
–bloccati dall’alcaloide ryanodinaScoperti nelle cellule muscolari, sono anche
presenti nei neuroni e in molti altri tipi cellulari. È
attivato dal ADP-ribosio ciclico.
RYANODINA
ADP-ribosio ciclico
Caratteristiche dei depositi di Ca2+ a rapido scambio
Organuli costituiti da porzioni specializzate di reticolo
endoplasmatico o sarcoplasmatico con elevata [Ca2+] luminale
libero (0.1 - 1 mM), anche chiamati “calciosomi”. Sono dotati di:
Pompe al Ca2+ della famiglia SERCA
(sarcoplasmic - endoplasmic reticulum Ca2+- ATPase) estrudono il
Ca2+ nel citosol La pompa è bloccata dalla TAPSIGARGINA: deriva da una pianta mediterranea
Thapsia garganica
Proteine luminali leganti il Ca2+ (calsequestrine, legano grosse
quantità di Ca2+ a bassa affinità).
Canali ionici attivati dall’IP3 (3 sottotipi)
Canali ionici sensibili alla rianodina (3 sottotipi)
Il 99.99% del calcio cellulare è segregato all’interno di organuli oppure
legato a molecole presenti nel citosol e negli organuli stessi.
Depositi di Ca2+ intracellulare
Reticolo endoplasmatico
Reticolo sarcoplasmatico
Mitocondri
Apparato di Golgi
granuli secretori, vescicole sinaptiche
nucleo
Nel citosol…….
Esempi di proteine che legano il Ca2+
contengono motivi “EF-hand” che legano calcio ad alta affinità
•
•
•
•
•
Troponina
(contrazione muscolare)
Calmodulina (lega 4 ioni Ca2+ e regola vari enzimi)
Calbindina (tampona eccessive concentrazioni di Ca2+)
Calpaina
(proteasi attivata dal Ca2+)
… e molte altre (centinaia)
Propagazione spazio-temporale
Nature 395:645-648 (1998)
Struttura molecolare dei canali al Ca2+ voltaggio-dipendenti
TINS 24: 176-181 (2001)
TIPS 22: 526-532 (2001)
Ca2+ antagonisti di utilizzo terapeutico. I
Azione su canali voltaggio-dipendenti tipo L (subunità α1)
Fenilalchilamine
verapamil, gallopamil
Benzotiazepine
diltiazem
Diidropiridine
nifedipina, nicardipina, nitrendipina, isradipina,
nimodipina*
amlodipina, felodipina, nisoldipina, lacidipina
2a generazione
*Utilizzata in ambito neurologico
Ca2+ antagonisti di utilizzo terapeutico. II
Azione aspecifica su canali voltaggio-dipendenti tipo L
Diarilaminopropilamina
bepridil
Azione preferenziale su altri canali voltaggio-dipendenti (tipo T)
Derivato tetralina
mibefradil#
Difenilpiperazine
flunarizina*
Succinimidi
etosuccimide*
*Utilizzati in ambito neurologico
#Ritirato dal commercio per interazioni farmacologiche negative
Siti di legame alla subunità α1
TIPS 22: 526-532 (2001)
Selettivita’ dei classici Ca2+-antagonisti
• Agiscono esclusivamente sui canali voltaggio-dipendenti di tipo L
• Hanno azione fortemente preferenziale per i canali del sistema
cardiovascolare (a dosi terapeutiche). Tuttavia, essendo i canali voltaggiodipendenti ubiquitari, sono in studio molecole attive su altri distretti
• Sono molto più efficaci sulla muscolatura liscia arteriosa che su quella
venosa
Diidropiridine
Sono più attive a livello vascolare che a livello cardiaco
Fenilalchilamine e benzotiazepine
Sono più attive a livello cardiaco che a livello vascolare
Ca2+- antagonisti
Ca2+
-
[Ca2+] i
Automatismo del pacemaker
e conducibilità A-V
Contrazione muscolatura
liscia vascolare
Contrazione miociti
di atri e ventricoli
resistenze periferiche
effetto inotropo
effetto cronotropo e
dromotropo
Effetti emodinamici provocati dai farmaci Ca2+-antagonisti
↓ Resistenze vascolari periferiche e ↓ PA
↓ Resistenze vascolari coronariche
↑ Flusso coronarico
Non provocano vasodilatazione venosa, non causano ipotensione ortostatica
Effetti simpatici riflessi:
tachicardia
inotropismo positivo
Sono secondari alla vasodilatazione arteriosa (la riduzione di PA attiva i barocettori)
e si osservano prevalentemente con le diidropiridine della 1a generazione.
Effetti diretti:
inotropo negativo
cronotropo negativo
dromotropo negativo
↓ forza contrattile
↓ frequenza cardiaca
↓ conducibilità AV
Questi ultimi sono più spiccati per molecole a maggiore selettività cardiaca
(Verapamile e Diltiazen)
Riassunto degli effetti emodinamici provocati
delle diverse classi di calcio-antagonisti
Fenilalchilamine Benzotiazepine
Diidropiridine
Resistenze periferiche
Ð
Ð
ÐÐÐ
Resistenze coronariche
Ð
ÐÐ
ÐÐÐ
Frequenza cardiaca
ÐÐ
Ð
(Ð) ÏÏ*
Conduzione A-V
ÐÐ
Ð
(Ð)
Contrattilità
ÐÐ
Ð
(Ð) Ï
* la tachicardia non si osserva con i farmaci long-acting
Utilizzo terapeutico dei diversi farmaci Ca2+-antagonisti. I
nifedipina
e altre diidropiridine
• ipertensione arteriosa
• angina
verapamile
e diltiazem
• angina
• tachiaritmie atriali
• ipertensione arteriosa, specie se associata
alle precedenti condizioni
bepridil*
• angina refrattaria ad altre terapie
*non commercializzato in Italia
Utilità dei calcio-antagonisti nella malattia ischemica
Aumento dell’apporto di ossigeno al miocardio
• Questo meccanismo è operato da tutti i calcio-antagonisti,
tramite la vasodilatazione coronarica e la prevenzione del
vasospasmo coronarico
Riduzione del consumo di ossigeno da parte del miocardio
• Tutte le molecole riducono il post-carico tramite la
vasodilatazione periferica
• Verapamile e diltiazem, inoltre, operano tramite la
riduzione della contrattilità miocardica e della frequenza
cardiaca
Utilizzo terapeutico dei diversi farmaci Ca2+-antagonisti. II
nimodipina
• vasospasmo in occasione di emorragia
subaracnoidea
flunarizina
• profilassi di emicrania resistente ad altri
farmaci
• vertigini di origine vestibolare
etosuccimide
• assenze epilettiche
Effetti collaterali dei diversi farmaci Ca2+-antagonisti
Cefalea
Vertigini
Rash cutaneo
Stipsi
Ipotensione
Edemi malleolari
Cardiopalmo
Aggravamento dell’angina *
(soprattutto diidropiridine)
(diidropiridine)
(diidropiridine short-acting)
(diidropiridine)
Blocco AV, bradicardia
Insufficienza cardiaca
(verapamile e diltiazem)
(verapamile)
Prolungamento QT e induzione TdP
(bepridil)
* può raramente osservarsi, a causa di eccessiva ipotensione o tachicardia o
furto coronarico
Controindicazioni all’uso dei farmaci Ca2+-antagonisti
Verapamile e diltiazem:
non vanno associati a β-bloccanti per il possibile sviluppo di eccessiva
bradicardia o blocco A-V o insufficienza cardiaca
non vanno utilizzati in pazienti con patologie del nodo S-A o del nodo
A-V, né in pazienti con insufficienza cardiaca
Ca antagonisti vs β bloccanti
• Non si verifica tolleranza associata a
ritenzione renale di fluidi
• Non alterano il metabolismo glucidico e
lipidico
• Non danno ipertensione posturale
• No rebound dopo sospensione della terapia
JACC 33: 2092-2197 (1999)
Diidropiridine di nuova generazione
• Benidipina e efonidipina: migliorano
l’insufficienza renale cronica (J. Parmacol. Science
2005)
