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Omeostasi del calcio e farmaci calcio-antagonisti Principali funzioni biologiche dello ione Ca2+ Eccitabilità Contrattilità muscolare Motilità cellulare Secrezione ormoni e neurotrasmettitori Maturazione e proliferazione cellulare Trasporto assonale Immagazzinamento della memoria …….. Neurotossicità e morte neuronale Distribuzione del Ca2+ libero ionizzato Ca2+ [Ca2+]i 0.1 μM [Ca2+]e 1 mM [Ca2+]i 1 μM Ca2+ [Ca2+]e 1 mM Esistono però “microterritori” intracellulari in zone strategiche, ove la [Ca2+]i cresce anche a valori di 10 o 100 μM. Lo studio è stato condotto su animali, i quali, dopo 150 minuti di stato epilettico, sono stati trattati con somministrazioni intraperitoneali di dosi crescenti di CPP , MK-801 ( Dizocilpina ), Ifenprodil o soluzione salina. Tutti i farmaci sono stati somministrati dopo 150 minuti dall'insorgenza dello stato epilettico , mentre i controlli sono stati trattati con una soluzione salina. In un successivo esperimento, gli antagonisti del recettore NMDA sono stati confrontati sulla base della loro capacità di interrompere lo stato epilettico prolungato entro 60 minuti dalla loro somministrazione al dosaggio più efficace. Dai risultati di questi esperimenti è emerso che l'antagonista non-competitivo del recettore NMDA , MK-801 , ha presentato un'efficacia superiore rispetto all'antagonista competitivo CPP e all' antagonista non-competitivo di NMDA NR2Bselettivo , Ifenprodil, nel terminare lo stato epilettico prolungato , sperimentale Yen W et al, Epilepsy Res 2004; 59: 43-50 L’aumento del [Ca] intracellulare non è dovuto solo all’aumentata permeabilità al Ca da parte della membrana citoplasmatica!!!!! Il 99.99% del calcio cellulare è segregato all’interno di organuli oppure legato a molecole presenti nel citosol e negli organuli stessi. Depositi di Ca2+ intracellulare Reticolo endoplasmatico Reticolo sarcoplasmatico Mitocondri Apparato di Golgi granuli secretori, vescicole sinaptiche nucleo Dantrolone per il trattamento degli spasmi muscolari Canali di membrana del Ca2+ intracellulari 2. RYANODINE Receptors (RYR) –bloccati dall’alcaloide ryanodinaScoperti nelle cellule muscolari, sono anche presenti nei neuroni e in molti altri tipi cellulari. È attivato dal ADP-ribosio ciclico. RYANODINA ADP-ribosio ciclico Caratteristiche dei depositi di Ca2+ a rapido scambio Organuli costituiti da porzioni specializzate di reticolo endoplasmatico o sarcoplasmatico con elevata [Ca2+] luminale libero (0.1 - 1 mM), anche chiamati “calciosomi”. Sono dotati di: Pompe al Ca2+ della famiglia SERCA (sarcoplasmic - endoplasmic reticulum Ca2+- ATPase) estrudono il Ca2+ nel citosol La pompa è bloccata dalla TAPSIGARGINA: deriva da una pianta mediterranea Thapsia garganica Proteine luminali leganti il Ca2+ (calsequestrine, legano grosse quantità di Ca2+ a bassa affinità). Canali ionici attivati dall’IP3 (3 sottotipi) Canali ionici sensibili alla rianodina (3 sottotipi) Il 99.99% del calcio cellulare è segregato all’interno di organuli oppure legato a molecole presenti nel citosol e negli organuli stessi. Depositi di Ca2+ intracellulare Reticolo endoplasmatico Reticolo sarcoplasmatico Mitocondri Apparato di Golgi granuli secretori, vescicole sinaptiche nucleo Nel citosol……. Esempi di proteine che legano il Ca2+ contengono motivi “EF-hand” che legano calcio ad alta affinità • • • • • Troponina (contrazione muscolare) Calmodulina (lega 4 ioni Ca2+ e regola vari enzimi) Calbindina (tampona eccessive concentrazioni di Ca2+) Calpaina (proteasi attivata dal Ca2+) … e molte altre (centinaia) Propagazione spazio-temporale Nature 395:645-648 (1998) Struttura molecolare dei canali al Ca2+ voltaggio-dipendenti TINS 24: 176-181 (2001) TIPS 22: 526-532 (2001) Ca2+ antagonisti di utilizzo terapeutico. I Azione su canali voltaggio-dipendenti tipo L (subunità α1) Fenilalchilamine verapamil, gallopamil Benzotiazepine diltiazem Diidropiridine nifedipina, nicardipina, nitrendipina, isradipina, nimodipina* amlodipina, felodipina, nisoldipina, lacidipina 2a generazione *Utilizzata in ambito neurologico Ca2+ antagonisti di utilizzo terapeutico. II Azione aspecifica su canali voltaggio-dipendenti tipo L Diarilaminopropilamina bepridil Azione preferenziale su altri canali voltaggio-dipendenti (tipo T) Derivato tetralina mibefradil# Difenilpiperazine flunarizina* Succinimidi etosuccimide* *Utilizzati in ambito neurologico #Ritirato dal commercio per interazioni farmacologiche negative Siti di legame alla subunità α1 TIPS 22: 526-532 (2001) Selettivita’ dei classici Ca2+-antagonisti • Agiscono esclusivamente sui canali voltaggio-dipendenti di tipo L • Hanno azione fortemente preferenziale per i canali del sistema cardiovascolare (a dosi terapeutiche). Tuttavia, essendo i canali voltaggiodipendenti ubiquitari, sono in studio molecole attive su altri distretti • Sono molto più efficaci sulla muscolatura liscia arteriosa che su quella venosa Diidropiridine Sono più attive a livello vascolare che a livello cardiaco Fenilalchilamine e benzotiazepine Sono più attive a livello cardiaco che a livello vascolare Ca2+- antagonisti Ca2+ - [Ca2+] i Automatismo del pacemaker e conducibilità A-V Contrazione muscolatura liscia vascolare Contrazione miociti di atri e ventricoli resistenze periferiche effetto inotropo effetto cronotropo e dromotropo Effetti emodinamici provocati dai farmaci Ca2+-antagonisti ↓ Resistenze vascolari periferiche e ↓ PA ↓ Resistenze vascolari coronariche ↑ Flusso coronarico Non provocano vasodilatazione venosa, non causano ipotensione ortostatica Effetti simpatici riflessi: tachicardia inotropismo positivo Sono secondari alla vasodilatazione arteriosa (la riduzione di PA attiva i barocettori) e si osservano prevalentemente con le diidropiridine della 1a generazione. Effetti diretti: inotropo negativo cronotropo negativo dromotropo negativo ↓ forza contrattile ↓ frequenza cardiaca ↓ conducibilità AV Questi ultimi sono più spiccati per molecole a maggiore selettività cardiaca (Verapamile e Diltiazen) Riassunto degli effetti emodinamici provocati delle diverse classi di calcio-antagonisti Fenilalchilamine Benzotiazepine Diidropiridine Resistenze periferiche Ð Ð ÐÐÐ Resistenze coronariche Ð ÐÐ ÐÐÐ Frequenza cardiaca ÐÐ Ð (Ð) ÏÏ* Conduzione A-V ÐÐ Ð (Ð) Contrattilità ÐÐ Ð (Ð) Ï * la tachicardia non si osserva con i farmaci long-acting Utilizzo terapeutico dei diversi farmaci Ca2+-antagonisti. I nifedipina e altre diidropiridine • ipertensione arteriosa • angina verapamile e diltiazem • angina • tachiaritmie atriali • ipertensione arteriosa, specie se associata alle precedenti condizioni bepridil* • angina refrattaria ad altre terapie *non commercializzato in Italia Utilità dei calcio-antagonisti nella malattia ischemica Aumento dell’apporto di ossigeno al miocardio • Questo meccanismo è operato da tutti i calcio-antagonisti, tramite la vasodilatazione coronarica e la prevenzione del vasospasmo coronarico Riduzione del consumo di ossigeno da parte del miocardio • Tutte le molecole riducono il post-carico tramite la vasodilatazione periferica • Verapamile e diltiazem, inoltre, operano tramite la riduzione della contrattilità miocardica e della frequenza cardiaca Utilizzo terapeutico dei diversi farmaci Ca2+-antagonisti. II nimodipina • vasospasmo in occasione di emorragia subaracnoidea flunarizina • profilassi di emicrania resistente ad altri farmaci • vertigini di origine vestibolare etosuccimide • assenze epilettiche Effetti collaterali dei diversi farmaci Ca2+-antagonisti Cefalea Vertigini Rash cutaneo Stipsi Ipotensione Edemi malleolari Cardiopalmo Aggravamento dell’angina * (soprattutto diidropiridine) (diidropiridine) (diidropiridine short-acting) (diidropiridine) Blocco AV, bradicardia Insufficienza cardiaca (verapamile e diltiazem) (verapamile) Prolungamento QT e induzione TdP (bepridil) * può raramente osservarsi, a causa di eccessiva ipotensione o tachicardia o furto coronarico Controindicazioni all’uso dei farmaci Ca2+-antagonisti Verapamile e diltiazem: non vanno associati a β-bloccanti per il possibile sviluppo di eccessiva bradicardia o blocco A-V o insufficienza cardiaca non vanno utilizzati in pazienti con patologie del nodo S-A o del nodo A-V, né in pazienti con insufficienza cardiaca Ca antagonisti vs β bloccanti • Non si verifica tolleranza associata a ritenzione renale di fluidi • Non alterano il metabolismo glucidico e lipidico • Non danno ipertensione posturale • No rebound dopo sospensione della terapia JACC 33: 2092-2197 (1999) Diidropiridine di nuova generazione • Benidipina e efonidipina: migliorano l’insufficienza renale cronica (J. Parmacol. Science 2005)
