Meccanismi `sentinella` per la stabilità del DNA

MECCANISMI ‘SENTINELLA’ PER LA STABILITÀ DEL DNA: NUOVI AGENTI
CONTRO IL CANCRO E LE MALATTIE TELOMERICHE
Progetto di ricerca condotto dal dottor Fabrizio d’Adda di Fagagna
IFOM (Istituto FIRC di Oncologia Molecolare) - Milano
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Il gruppo di ricerca dell’IFOM (Istituto FIRC di Oncologia Molecolare) di Milano, guidato da
Fabrizio d’Adda di Fagagna, si occupa di studiare i meccanismi di segnalazione del danno al
DNA e come questi portano alla senescenza cellulare. Le informazioni genetiche contenute nel
DNA delle nostre cellule sono costantemente sotto attacco da parte di agenti interni ed esterni
quali, ad esempio, i raggi UV. Si calcola che ogni giorno una singola cellula umana abbia bisogno
di rilevare e riparare decine di danni al DNA. Quando i danni sono gravi la cellula smette di
proliferare e va in pausa, prendendosi il tempo per ripararli. Il meccanismo che segnala la
presenza di un danno e la necessità di ripararlo è di fondamentale importanza, in quanto in sua
assenza la cellula accumula mutazioni che possono portare alla trasformazione tumorale.
La principale sentinella cellulare del danno al DNA è una serie di proteine che si coordina per
attivare un messaggio di allarme chiamato DDR (dall’inglese DNA Damage Response). Il DDR
raggruppa un insieme di eventi cellulari che vengono attivati in seguito alla generazione di danni al
DNA: la segnalazione del danno stesso, la messa in pausa del ciclo cellullare e l’avvio delle attività
di riparazione.
Se il DNA non viene riparato correttamente, il DDR ordina alla cellula di andare ‘in pensione’
ovvero di attivare un meccanismo di senescenza cellulare. “In pratica si attiva un segnale d'allarme
che dice 'Attenzione, il DNA è rotto e non posso più ripararlo! Interrompere istantaneamente la
replicazione!' Così, per evitare di propagare il danno genetico alle generazioni successive di
cellule, il ciclo si ferma e la cellula entra nella fase di senescenza.” spiega Fabrizio d'Adda di
Fagagna.
Gli studi del team di Fabrizio d’Adda di Fagagna cercano di chiarire come questo meccanismo
sentinella venga attivato nei singoli punti dove il DNA è danneggiato. Di recente tali studi hanno
portato alla scoperta che il danno al DNA determina la sua trascrizione, ovvero la sintesi di RNA
corti copiati dal DNA danneggiato. Questi piccoli RNA non codificano proteine (in inglese vengono
chiamati small non-coding RNA) ma si occupano di attivare e reclutare nel punto del DNA
danneggiato le proteine che attivano il meccanismo di segnalazione del danno, segnalando alla
cellula di mettersi in pausa replicativa per riparare il danno. Essendo coinvolti nel danno al DNA (in
inglese DNA damage) questi RNA, per distinguerli dagli altri RNA che svolgono le più diverse
funzioni nella cellula, vengono chiamati DDRNA.
I DDRNA sono quindi l’elemento iniziale e fondamentale della risposta cellulare alla presenza di
danni al DNA, rappresentando quindi un componente importante per la prevenzione di mutazioni
dannose che possono portare alla proliferazione tumorale.
L’accumulo di danni al DNA e la persistente attivazione del DDR sono associati anche alla
senescenza cellulare e all’invecchiamento degli organismi, processi nei quali i DDRNA potrebbero
svolgere un ruolo chiave. Senescenza e trasformazione tumorale costituiscono per molti aspetti
facce opposte della stessa medaglia. Da anni Fabrizio d’Adda di Fagagna e il suo team si
dedicano allo studio di questi due processi cellulari strettamente collegati fra loro e associati al
mantenimento dell’integrità del genoma. La scoperta, pubblicata su Nature nel 2012, ha svelato un
primo tassello del mosaico che emerge dalle ricerche condotte dagli scienziati del team: “Questa
nuova classe di RNA apre una prospettiva completamente nuova per interpretare i processi di
invecchiamento e i meccanismi della trasformazione e della progressione tumorale legati alla
generazione di danni al DNA” commenta d’Adda di Fagagna.
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Il progredire degli studi ha poi permesso di chiarire che bloccando il funzionamento dei DDRNA è
possibile inibire la risposta al danno in un punto specifico del genoma di una cellula.
Questa nuova scoperta ha aperto interessanti orizzonti.
Il malfunzionamento del meccanismo di riparo al danno è infatti coinvolto in diverse patologie, quali
ad esempio quelle che implicano il controllo dei telomeri, le estremità cuscinetto dei cromosomi
che proteggono le informazioni genetiche. Quando una cellula invecchia i suoi telomeri si
accorciano. Tale accorciamento, interpretato come un danno al DNA, manda la cellula stessa in
senescenza. Se troppe cellule dello stesso organo entrano in senescenza, l’organo inevitabilmente
smette di funzionare correttamente, generando ad esempio fibrosi e infiammazione.
Studi preliminari mostrano che bloccando i DDRNA generati su sequenze telomeriche potrebbe
essere possibile rallentare l’insorgenza di alcune patologie croniche legate all’accumulo di danno
ai telomeri, quali ad esempio la cirrosi epatica o la fibrosi polmonare.
Inoltre, in specifiche tipologie di tumori, come alcuni tipi di tumori cerebrali, il segnale di riparo
viene erroneamente attivato e utilizzato dal tumore stesso per favorire una crescita incontrollata.
Bloccando questo processo potrebbe essere possibile inibire lo sviluppo di queste cellule tumorali
e dati preliminari sembrano puntare in questa direzione.
Le applicazioni terapeutiche di queste scoperte rappresentano il fulcro della collaborazione tra
BiovelocITA e il gruppo di ricerca guidato da Fabrizio d’Adda di Fagagna.
In questo frame collaborativo, sono state prima identificate le applicazioni terapeutiche più
interessanti, e in accordo con gli scienziati, sono stati stabiliti una serie di esperimenti posti a
ottenere una chiara prova che le molecole identificate come potenziali futuri farmaci abbiano una
reale attività su modelli sperimentali appropriati.
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